Pharmacocinétique

Absorption
L'aprémilast est bien absorbé, avec une biodisponibilité orale absolue d'environ 73%; la concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte en un temps (tmax) médian d'environ 2,5 heures. La pharmacocinétique de l'aprémilast est linéaire, avec une augmentation doseproportionnelle de l'exposition systémique dans l'éventail de doses de 10 mg à 100 mg par jour. L'accumulation est minimale lorsque l'aprémilast est administré une fois par jour; elle est d'environ 53% chez les volontaires sains et de 68% chez les patients atteints de psoriasis en cas d'administration deux fois par jour. L'administration avec des aliments ne modifie pas sa biodisponibilité. L'aprémilast peut donc être pris au cours ou en dehors des repas.
Distribution
La liaison de l'aprémilast aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 68%. Le volume de distribution apparent (Vd) moyen est de 87 litres, ce qui indique une distribution extravasculaire.
Métabolisme
L'aprémilast est fortement métabolisé à la fois par les voies du CYP et d'autres voies non-CYP, entre autres l'oxydation, l'hydrolyse et la conjugaison, ce qui permet de penser qu'il est peu probable que l'inhibition d'une seule voie d'élimination provoque une interaction médicamenteuse notable. Le métabolisme oxydatif de l'aprémilast est induit principalement par le CYP3A4, avec des contributions mineures du CYP1A2 et du CYP2A6. Après administration orale, l'aprémilast est le principal composant dans la circulation sanguine. L'aprémilast est fortement métabolisé, 3% et 4% seulement de la molécule mère administrée étant éliminés sous forme inchangée dans les urines et les fèces respectivement. Le principal métabolite en circulation est le glucuroconjugué de l'aprémilast O-déméthylé (M12, inactif).
L'aprémilast n'est ni un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450 in vitro. Par conséquent, il est peu probable que l'aprémilast administré de façon concomitante avec des substrats des isoenzymes CYP modifie la clairance ou l'exposition aux substances actives métabolisées par ces isoenzymes du CYP.
L'aprémilast est un substrat et un faible inhibiteur de la glycoprotéine P (CI >50 μM) in vitro.
In vitro, l'aprémilast n'a pas ou que peu d'effet inhibiteur (IC50 >10 µM) sur les transporteurs d'anions organiques (OAT) OAT 1 et OAT 3, sur le transporteur de cations organiques (OCT) OCT 2, sur les protéines de transport des anions organiques (OATP) OATP 1B1 et OATP 1B3 ou sur la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP - Breast Cancer Resistance Protein) et n'est pas un substrat de ces transporteurs. Des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes sont donc improbables en cas d'administration concomitante de l'aprémilast et de médicaments qui sont des substrats ou des inhibiteurs de ces transporteurs.
Élimination
La clairance plasmatique de l'aprémilast est d'environ 10 l/h en moyenne chez les volontaires sains, avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 9 heures. Après administration orale d'aprémilast radiomarqué, environ respectivement 58% et 39% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et les fèces, environ respectivement 3% et 4% de la dose radioactive étant récupérés sous forme d'aprémilast inchangé dans les urines et les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Pharmacocinétique chez les patients âgés
L'aprémilast a été étudié chez des volontaires sains jeunes et âgés. Chez les sujets âgés (65 à 85 ans), l'ASC de l'aprémilast est plus élevée d'environ 13% et la Cmax d'environ 6% que chez les sujets jeunes (18 à 55 ans). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le patient âgé. Il n'existe que peu de données pharmacocinétiques chez les patients âgés de plus de 75 ans.
Pharmacocinétique en cas d'insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'aprémilast n'est pas significativement différente entre les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et les volontaires sains appariés (n=8 dans chaque groupe).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, l'ASC de l'aprémilast a diminué de ~14%, tandis que la Cmax a augmenté de ~6%; chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, l'ASC de l'aprémilast a augmenté de ~23%, tandis que la Cmax a diminué de ~13%.
Chez les 8 sujets avec une insuffisance rénale sévère, ayant reçu une dose unique de 30 mg d'aprémilast, l'ASC et la Cmax de l'aprémilast ont augmenté respectivement d'environ 89% et 42%. La dose d'aprémilast doit être diminuée à 30 mg une fois par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2 ou ClCr <30 ml/min). Aucune étude n'a été réalisée chez les patients dialysés.
Pharmacocinétique en cas d'insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'aprémilast et de son principal métabolite M12 n'est pas modifiée en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.