Interactions

Interactions pharmacodynamiques avec d'autres médicaments in vivo et in vitro
Inhibiteurs de la MAO et péthidine
Xadago ne doit pas être administré avec d'autres inhibiteurs de la MAO (p.ex. moclobémide, linézolide) en raison d'un risque d'inhibition non sélective de la MAO pouvant entraîner une crise hypertensive (voir «Contre-indications»).
Des effets indésirables graves ont été rapportées lors de l'utilisation concomitante de péthidine et d'inhibiteurs de la MAO. Comme il peut s'agir d'un effet de classe, l'administration concomitante de Xadago et de péthidine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Des interactions médicamenteuses ont été rapportées lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la MAO et de médicaments sympathomimétiques. En raison de l'activité inhibitrice de la MAO du safinamide, la prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de Xadago et de sympathomimétiques, tels que ceux présents dans les décongestionnants nasaux et oraux ou les médicaments contre le rhume contenant de l'éphédrine ou de la pseudoéphédrine (voir «Mises en garde et précautions»).
Dextrométhorphane
Des interactions médicamenteuses ont été rapportées lors de l'utilisation concomitante de dextrométhorphane et d'inhibiteurs non sélectifs de la MAO. En raison de l'activité inhibitrice de la MAO du safinamide, l'utilisation concomitante de Xadago et de dextrométhorphane n'est pas recommandée. Si un traitement concomitant s'avère nécessaire, il doit être utilisé avec prudence(voir «Mises en garde et précautions»).
Antidépresseurs
L'utilisation concomitante de Xadago et de fluoxétine ou de fluvoxamine doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). Cette précaution s'appuie sur la survenue, bien que rare, d'effets indésirables graves (p.ex. syndrome sérotoninergique) qui se sont produits lors de l'administration concomitante d'ISRS et de dextrométhorphane avec des inhibiteurs de la MAO. Le cas échéant, la dose efficace la plus faible doit être utilisée lors de l'administration concomitante de ces médicaments. Une période de sevrage correspondant à cinq demi-vies de l'ISRS utilisé précédemment doit être envisagée avant l'instauration du traitement par Xadago.
Des effets indésirables graves ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), d'inhibiteurs de la recapture de sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), d'antidépresseurs tricycliques/tétracycliques et d'inhibiteurs de la MAO (voir «Mises en garde et précautions»). En raison de l'activité inhibitrice sélective et réversible de la MAO-B du safinamide, les antidépresseurs peuvent certes être administrés, mais ne doivent l'être qu'aux doses les plus faibles nécessaires.
Interaction entre la tyramine et le safinamide
Les résultats d'une étude d'interactions n'ont pas montré d'augmentation cliniquement significative de la pression artérielle. Xadago peut donc être utilisé de façon sûre sans restriction alimentaire de tyramine.
Interactions pharmacocinétiques avec d'autres médicaments in vivo et in vitro
Une étude d'interactions médicamenteuses in vivo avec le kétoconazole n'a révélé aucun effet cliniquement pertinent sur l'exposition au safinamide. Ceci concorde avec les résultats des études in vitro montrant que les enzymes CYP jouent un rôle mineur dans la biotransformation du safinamide (voir «Pharmacocinétique»).
In vitro, le safinamide a inhibé le CYP1A2 et a entraîné une augmentation de l'activité concentration-dépendante du CYP3A4, mais n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du midazolam (substrat du CYP3A4) ou de la caféine (substrat du CYP1A2) dans les études cliniques d'interactions. Les données in vitro ne permettent cependant pas d'exclure une perte d'efficacité des contraceptifs oraux faiblement dosés.
Des études in vitro préliminaires ont montré que le safinamide n'est pas un substrat des transporteurs suivants: P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 ou OAT2P1. Le métabolite NW-1153 n'est pas un substrat d'OCT2 ou d'OAT1, mais est un substrat d'OAT3. Cette interaction est susceptible de réduire la clairance du NW-1153 et d'augmenter l'exposition à celui-ci; mais l'exposition systémique au NW-1153 est faible (1/10 du safinamide initial) et n'est très vraisemblablement pas cliniquement pertinente, car il est transformé en métabolites secondaires et tertiaires.
In vitro, le safinamide inhibe la BCRP à des concentrations cliniquement significatives. Dans des études d'interaction médicamenteuse réalisées chez l'homme, une interaction faible a été observée avec la rosuvastatine (augmentation de la Cmax de 1,29 fois, augmentation de l'ASC de 1,21 fois), mais aucune interaction significative n'a été constatée avec le diclofénac.
Il est recommandé de surveiller les patients lorsque du safinamide est administré avec des médicaments qui sont des substrats du BCRP (p.ex. rosuvastatine, pitavastatine, pravastatine, ciprofloxacine, méthotrexate, topotécan, diclofénac ou glyburide) et de consulter leur information sur le médicament pour déterminer si un ajustement posologique est nécessaire.
À des concentrations de 50 µM, le safinamide a inhibé l'OATP1A2 et l'OATP2P1. Les concentrations plasmatiques significatives de safinamide étant beaucoup plus faibles, une interaction cliniquement pertinente avec des substrats de ces transporteurs co-administrés est peu probable. Le NW-1153 à des concentrations allant jusqu'à 5 µM n'est pas un inhibiteur d'OCT2, de MATE1 ou de MATE2-K.
À des concentrations cliniquement pertinentes dans la veine porte, le safinamide inhibe in vitro l'OCT1. Par conséquent, la prudence est de mise lorsque du safinamide est administré de façon concomitante avec des médicaments qui sont des substrats de l'OCT1 et dont le Tmax est comparable à celui du safinamide (2 heures) (p.ex. la metformine, l'aciclovir, le ganciclovir), étant donné que l'association pourrait entraîner une exposition accrue à ces substrats.
L'administration de safinamide à des sujets sains n'a pas modifié le profil pharmacocinétique de la L-dopa co-administrée.
Le safinamide est pratiquement exclusivement éliminé par métabolisation et ce, principalement par des amidases à capacité élevée qui n'ont pas encore été caractérisées jusqu'à maintenant de façon précise.
Enfants et adolescents
Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.