Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale unique ou répétée, l'absorption du safinamide est rapide, le Tmax étant compris entre 1,8 et 2,8 heures après administration à jeun. La biodisponibilité absolue est élevée (95 %), ce qui montre que le safinamide est pratiquement complètement absorbé après administration orale et que le métabolisme de premier passage est négligeable. En raison de son absorption élevée, le safinamide est classé parmi les substances à haute perméabilité.
Distribution
Le volume de distribution (Vss) est d'env. 174 litres, ce qui correspond à 2,5 fois le volume corporel, ce qui indique une forte distribution extravasculaire du safinamide.
La liaison du safinamide aux protéines plasmatiques est de 88-90 % et est indépendante de la concentration.
Métabolisme
Chez l'homme, le safinamide est éliminé pratiquement exclusivement par métabolisation (excrétion urinaire du safinamide inchangé <10 %) et ce, principalement par des amidases à haute capacité qui n'ont pas encore été spécifiquement caractérisées. Les essais in vitro indiquent qu'une inhibition des amidases dans les hépatocytes humains a entraîné une suppression complète de la formation de NW-1153. Les amidases présentes dans le sang, le plasma, le sérum, le fluide gastrique simulé et le fluide intestinal simulé, ainsi que les carboxylestérases humaines hCE-1 et hCE-2 ne sont pas responsables de la biotransformation du safinamide en NW-1153. L'amidase FAAH n'a pu catalyser la formation du NW-1153 qu'à de faibles taux. Par conséquent, il est probable que d'autres amidases sont impliquées dans la conversion en NW-1153. Le métabolisme du safinamide n'est pas dépendant des enzymes du cytochrome P450 (CYP).
L'analyse de la structure des métabolites a permis d'identifier trois voies de métabolisation du safinamide. La principale voie de métabolisation est l'oxydation hydrolytique du fragment amide qui aboutit au principal métabolite, l'«acide safinamique» (NW-1153). Une autre voie de métabolisation inclut le clivage oxydatif de la liaison éther qui conduit à la formation du «safinamide O-débenzylé» (NW-1199). Enfin, l'«acide N-désalkylé» (NW-1689) est formé par clivage oxydatif de la liaison amine du safinamide (fraction mineure) ou de l'acide safinamique, le principal métabolite (NW-1153) (fraction majeure). L'«acide N-désalkylé» (NW-1689) se conjugue avec l'acide glucuronique pour former l'acylglucuronide. Aucun de ces métabolites n'est actif sur le plan pharmacologique.
Le rapport moyen en pourcentage de l'AUC des métabolites sur l'AUC de la substance mère (corrigé en fonction du poids moléculaire) après administration d'une dose unique ou de doses répétées de 100 mg de safinamide a été de 1,6 (160 % de la substance mère) pour le NW-1689, de 0,16 (16 % de la substance mère) pour l'acylglucuronide de NW-1689 et de 0,1 (10 % de la substance mère) pour le NW-1153.
Élimination
Le safinamide subit une transformation métabolique presque complète (<10 % de la dose administrée a été retrouvée dans l'urine sous forme de substance mère inchangée). La radioactivité liée au principe actif a été excrétée en majorité par l'urine (76 %) et seulement dans une faible mesure dans les selles (1,5 %) en l'espace de 192 heures. La clairance totale a été de 4,6 l/heure; le safinamide est ainsi un principe actif ayant une faible clairance. La demi-vie d'élimination terminale du safinamide est de 20-26 heures.
Linéarité/non linéarité
La pharmacocinétique du safinamide est linéaire après administration d'une dose unique ou de doses répétées. Aucune dépendance temporelle n'a été observée. L'état d'équilibre est atteint en une semaine.
Troubles de la fonction hépatique
L'exposition au safinamide a été faiblement augmentée (30 % pour l'AUC) chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, alors qu'elle a été augmentée d'environ 80 % chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
L'insuffisance rénale modérée ou sévère n'a pas eu d'effets sur l'exposition au safinamide comparativement aux sujets sains (voir «Posologie/Mode d'emploi»).