Propriétés/Effets

Code ATC: A16AB12
Mécanisme d'action
Les mucopolysaccharidoses comprennent un ensemble de troubles du stockage lysosomal causés par un déficit en enzymes lysosomales spécifiques nécessaires au catabolisme des glycosaminoglycanes (GAG). La MPS IV A se caractérise par l'absence ou une réduction significative de l'activité N-acétylgalactosamine-6-sulfatase. Le manque d'activité sulfatase se traduit par l'accumulation des substrats de GAG, KS et chondroïtine 6 sulfate (C6S), dans le compartiment lysosomal des cellules de tout le corps. L'accumulation provoque des troubles cellulaires, tissulaires et organiques généralisés.
Pharmacodynamique
L'élosulfase alpha dans sa forme recombinante, destinée à fournir l'enzyme exogène, la N-acétylgalactosamine-6-sulfatase, sera après substitution intraveineuse reprise de la circulation par les récepteurs cation indépendant du mannose-6-phosphate pour être captée par les cellules et arrivée en partie dans les lysosomes. L'elosulfase augmentera le catabolisme extracellulaire et possiblement intracellulaire du KS et de la C6S.
Efficacité clinique
Les essais cliniques réalisés avec Vimizim ont porté sur l'évaluation de l'influence du traitement sur les manifestations systémiques de la MPS IV A en ce qui concerne les différentes fonctions physiques et le développement physique, tels que l'endurance, la fonction respiratoire, la mobilité, la rapidité de la croissance. Comme biomarqueur, le KS urinaire a été analysé.
Un total de 235 patients atteints de MPS IV A a été recruté et exposé à Vimizim dans 6 essais cliniques.
La sécurité et l'efficacité de Vimizim ont été évaluées dans un essai clinique de phase 3, randomisé, en double aveugle et contrôlé contre placebo, effectué chez 176 patients atteints de MPS IV A, âgés de 5 à 57 ans. La majorité des patients étaient de petite taille, présentaient des troubles de l'endurance et des symptômes musculo-squelettiques. Les patients qui pouvaient parcourir initialement plus de 30 mètres (m), mais moins de 325 m, lors d'une épreuve de marche de 6 minutes ont été recrutés dans l'essai.
Les patients ont reçu 2 mg/kg d'élosulfase alpha toutes les semaines (n = 58) ou 2 mg/kg toutes les deux semaines (n = 59) ou un placebo (n = 59) pendant un total de 24 semaines. Tous les patients ont été traités par des antihistaminiques ou partiellement avec des antipyrétiques avant chaque perfusion. Le critère d'évaluation primaire était la variation, par rapport à la valeur de référence, de la distance parcourue à l'épreuve de marche de 6 minutes (6MWT) comparé au placebo à la semaine 24. Les critères d'évaluation secondaires étaient la variation par rapport à la valeur de référence du nombre de marches gravies en 3 minutes à l'épreuve (3MSCT) et le taux d'excrétion urinaire de KS à la semaine 24. Un total de 173 patients ont été ensuite recrutés dans un essai d'extension, au cours duquel les patients ont reçu 2 mg/kg d'élosulfase alpha toutes les semaines ou 2 mg/kg toutes les deux semaines. Ensuite, tous sont passés à 2 mg/kg toutes les semaines lorsque les résultats de la semaine 24 ont été disponibles.
Les critères d'évaluation primaires et secondaires ont été évalués à la semaine 24 (voir le tableau 2).
L'effet du traitement modélisé sur la distance parcourue en 6 minutes comparé au placebo était de 22,5 m (IC95: 4,0 à 40,9; p = 0,0174) pour le schéma posologique de 2 mg/kg par semaine. L'effet du traitement modélisé sur le nombre de marches gravies par minute, comparé au placebo, était de 1,1 marche/min (IC95: -2,1 à 4,4; p = 0,4935) pour le schéma posologique de 2 mg/kg par semaine. L'effet du traitement modélisé sur la variation du taux d'excrétion urinaire de KS en pourcentage, comparé au placebo, était de -40,7% (IC95: -49,0 à -32,4; p <0,0001) pour le schéma posologique de 2 mg/kg par semaine. Les résultats du schéma posologique de 2 mg/kg toutes les 2 semaines sur 6MWT et sur 3MSCT étaient comparables au placebo.
Tableau 2: Résultats d'une étude clinique contrôlée contre placebo d'un schéma posologique de 2 mg/kg par semaines

* Un patient du groupe sous Vimizim a abandonné après 1 perfusion.
‡ Moyenne basée sur un modèle de Vimizim contre placebo, ajusté en fonction de la valeur initiale.
Dans d'autres essais d'extension, chez les patients recevant 2 mg/kg d'élosulfase alpha toutes les semaines, l'effet initial sur l'amélioration de l'endurance et la diminution durable du taux d'excrétion urinaire de KS s'est maintenu jusqu'à 156 semaines.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
La majorité des patients qui ont reçu Vimizim au cours des études cliniques étaient dans la tranche d'âge des enfants et des adolescents (5 à 17 ans). Dans le cadre d'une étude en ouvert, 15 enfants de moins de 5 ans (9 mois à <5 ans) atteints de MPS IV A ont reçu 2 mg/kg de Vimizim une fois par semaine pendant 52 semaines.
Les résultats concernant la pharmacodynamie (réduction du kératane sulfate urinaire) chez ces patients correspondent avec les résultats obtenus chez des patients de 5 à 57.