CompositionPrincipes actifs
Mercaptopurine monohydratée
Excipients
Gomme xanthane, aspartame (E 951) (3,00 mg par ml de suspension), jus de framboise concentré [contient au maximum 32,00 mg de saccharose par ml de suspension et au maximum 0,24 mg d’anhydride sulfureux (E 220) par ml de suspension], 4-hydroxybenzoate de méthyle sodique (E 219) (1,15 mg par ml de suspension), 4-hydroxybenzoate d’éthyle sodique (E 215) (0,57 mg par ml de suspension), sorbate de potassium, hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), eau purifiée. La teneur totale maximum en sodium est de 0,68 mg par ml de suspension.
Indications/possibilités d’emploiXaluprine est indiqué dans le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez les adultes, les adolescents et les enfants.
Posologie/mode d’emploiLe traitement par Xaluprine doit être supervisé par un médecin ou un autre professionnel de santé expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de LAL.
Posologie usuelle chez les enfants/adolescents et adultes
Xaluprine est en général administré à raison de 2,5 mg/kg de poids corporel ou de 50 à 75 mg/m² de surface corporelle par jour, habituellement en une seule prise.
Chez les enfants d’un poids supérieur au percentile de 75 %, la dose calculée en fonction de la surface corporelle en m² est éventuellement trop élevée. Le traitement doit alors faire l’objet d’une surveillance étroite (voir «Pharmacocinétique»).
Durée du traitement
La posologie et la durée du traitement dépendront du schéma de polythérapie choisi dans le cas individuel; consulter la littérature pour des informations détaillées.
Passage des comprimés à la suspension orale et vice versa
La mercaptopurine est également disponible sous forme de comprimés. La suspension orale et les comprimés de mercaptopurine ne sont pas bioéquivalents en ce qui concerne la concentration plasmatique maximale. Une surveillance hématologique intensifiée du patient est donc recommandée lors du passage d’une forme galénique à l’autre.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique, l’élimination de la mercaptopurine peut être réduite. La pharmacocinétique de la mercaptopurine n’ayant pas fait l’objet d’une étude en cas de trouble de la fonction hépatique, aucune instruction posologique particulière ne peut être donnée. Il est recommandé de commencer le traitement par une dose réduite, puis d’augmenter la dose avec précaution (voir «Pharmacocinétique»).
Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche d’effets secondaires (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L’insuffisance rénale peut entraîner un ralentissement de l’élimination de la mercaptopurine et de ses métabolites et avoir, par conséquent, un effet cumulatif plus important. La pharmacocinétique de la mercaptopurine n’ayant pas fait l’objet d’une étude en cas de trouble de la fonction rénale, aucune instruction posologique particulière ne peut être donnée.
Il est recommandé de commencer le traitement par une dose réduite, puis d’augmenter la dose avec précaution (voir «Pharmacocinétique»).
Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche d’effets secondaires (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés
Il est conseillé de surveiller les fonctions rénale et hépatique chez ces patients et, en cas d’insuffisance, de réduire la dose de Xaluprine (voir «Mises en garde et précautions»).
Instructions d’utilisation et de posologie en raison de la possibilité d’interactions médicamenteuses
Lors de l’administration concomitante de mercaptopurine et de l’inhibiteur de la xanthine oxydase allopurinol, l’oxypurinol ou le thiopurinol, il est important de réduire la dose de mercaptopurine à un quart de la dose usuelle, étant donné que ces substances diminuent le catabolisme de la mercaptopurine. L’administration concomitante d’autres inhibiteurs de la xanthine oxydase, tels que le fébuxostat, doit être évitée (voir «Interactions»).
Les dérivés de l’acide aminosalicylique (p. ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) peuvent inhiber l’enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT). Par conséquent, des doses plus faibles de mercaptopurine doivent être envisagées lorsque des dérivés aminosalicylés sont administrés concomitamment (voir «Interactions»).
L’association au méthotrexate a entraîné une augmentation de l’exposition à la mercaptopurine et, par conséquent, du risque de myélotoxicité. Lorsqu’elle est administrée avec du méthotrexate > 20 mg/m², la dose de mercaptopurine doit être réduite. En outre, la dose de mercaptopurine doit éventuellement être réduite lorsqu’elle est administrée avec d’autres médicaments myélosuppresseurs (voir «Interactions»).
En principe, les patients présentant un risque accru de toxicité en raison d’interactions doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche d’effets secondaires (voir «Mises en garde et précautions»).
Génotype / polymorphismes génétiques
Patients présentant un déficit en thiopurine méthyltransférase (TPMT): chez les patients présentant un déficit homozygote en TPMT, le traitement par la mercaptopurine comporte un risque élevé d’effets indésirables sévères. Le traitement exige par conséquent une approche prudente, éventuellement avec une dose réduite (la dose initiale optimale n’a pas été déterminée), en surveillant attentivement ces patients quant à la survenue d’éventuels effets indésirables (cf. «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»).
Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15 : les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par la mercaptopurine. Ces patients requièrent généralement une réduction posologique; en particulier les porteurs homozygotes pour les variants de NUDT15. Un génotypage des variants de NUDT15 peut être envisagé avant la mise en œuvre d’un traitement par la mercaptopurine. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire (voir « Mises en garde et précautions »).
Syndrome de Lesch-Nyhan: des données limitées suggèrent que ni la mercaptopurine ni sa prodrogue, l’azathioprine, ne sont efficaces chez les patients atteints d’un déficit en hypoxanthine-guaninephosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan), une maladie héréditaire rare. L’utilisation de mercaptopurine ou d’azathioprine est déconseillée chez ces patients.
Schéma d’administration
La mercaptopurine peut être prise aussi bien avec des aliments qu’à jeun; les patients doivent cependant toujours conserver le même mode d’administration. La dose ne doit pas être prise avec du lait ou des produits laitiers (voir «Interactions»). La mercaptopurine doit être prise au moins 1 heure avant ou 2 heures après l’ingestion de lait ou de produits laitiers (voir «Pharmacocinétique»).
Mode d’administration
Xaluprine est destiné à une prise orale; la suspension doit être redispersée (en secouant énergiquement le flacon au moins 30 secondes) avant le prélèvement de la dose.
Deux seringues de dosage (une 1 ml et une 5 ml) sont fournies avec le médicament pour une mesure précise de la dose prescrite de suspension orale. Il est recommandé au professionnel de santé de conseiller le patient ou la personne soignante au sujet de la seringue à utiliser pour assurer la prise du volume correct.
Pour favoriser l’administration précise et constante de la dose dans l’estomac, le patient doit boire de l’eau après chaque dose de Xaluprine.
Contre-indications·Hypersensibilité à la mercaptopurine, à l’azathioprine (prodrogue de la mercaptopurine) ou à l’un des excipients selon la composition.
·Coadministration d’un vaccin contre la fièvre jaune (cf. «Mises en garde et précautions»).
Mises en garde et précautionsDépression médullaire
Le traitement par la mercaptopurine provoque une dépression médullaire entraînant une leucopénie et une thrombopénie, ainsi que, moins fréquemment, une anémie. Pendant l’induction de la rémission, il s’agit donc d’effectuer quotidiennement la numération formule sanguine complète et de surveiller étroitement les patients durant le traitement. Un contrôle régulier de la numération formule sanguine, y compris du nombre des thrombocytes, doit être effectué durant la phase d’entretien. À une posologie plus élevée ou en cas de troubles sévères de la fonction rénale et/ou de la fonction hépatique, il convient d’effectuer ces examens plus fréquemment.
Étant donné que les taux de leucocytes et de thrombocytes peuvent encore baisser après l’arrêt du traitement, l’administration du médicament doit être interrompue dès les premiers signes d’une baisse anormale. La dépression médullaire est réversible si l’administration de Xaluprine est arrêtée à temps.
Il est conseillé d’intensifier la surveillance hématologique du patient lors d’un changement de la forme pharmaceutique de la mercaptopurine.
Une prudence particulière est de rigueur lorsque la mercaptopurine est associée à d’autres médicaments dont la toxicité primaire ou secondaire se traduit par une dépression médullaire. Par conséquent, la dose de mercaptopurine doit être réduite, en particulier en association au méthotrexate. En outre, la dose de mercaptopurine doit éventuellement être réduite lorsqu’elle est associée à d’autres médicaments myélosuppresseurs (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).
Déficit en TPMT
Environ 0,3 % (1:300) des patients présente une activité enzymatique de la thiopurine méthyltransférase (TPMT) peu ou pas détectable et environ 10 % des patients présentent une activité de la TPMT faible ou modérée. Les patients présentant un déficit héréditaire en TPMT réagissent de manière particulièrement sensible à l’activité myélosuppressive de la mercaptopurine. Ces patients tendent à développer une myélosuppression d’évolution rapide après le début du traitement par Xaluprine (voir «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Posologie/Mode d’emploi»). Cet effet peut être aggravé par la coadministration de médicaments inhibiteurs de la TPMT (p. ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) (voir «Interactions»). Un lien possible entre une diminution de l’activité de la TPMT et la survenue d’une leucémie secondaire et d’une myélodysplasie a également été rapporté chez les personnes ayant reçu de la mercaptopurine en association avec d’autres médicaments cytotoxiques (voir «Effets indésirables»).
Certains tests de laboratoire sont disponibles pour déterminer l’activité TPMT, mais il n’est pas établi à ce jour que ces tests puissent identifier tous les patients présentant un risque de manifestations toxiques sévères. Une surveillance étroite des paramètres sanguins est donc toujours nécessaire.
Immunosuppression
L’immunisation par un vaccin vivant peut provoquer une infection chez des patients immunosupprimés. L’administration concomitante du vaccin contre la fièvre jaune est contre-indiquée en raison du risque d’affections mortelles chez les patients immunodéprimés (voir «Contre-indications»). L’immunisation par d’autres vaccins vivants n’est pas recommandée pendant le traitement par la mercaptopurine. Dans tous les cas, les patients en rémission ne doivent pas recevoir de vaccins vivants pendant trois mois au moins après la fin de la chimiothérapie.
InteractionsInhibiteurs de la xanthine oxydase
Les patients traités par des inhibiteurs de la xanthine oxydase tels que l’allopurinol, l’oxypurinol ou le thiopurinol en association avec la mercaptopurine ne doivent recevoir que le quart de la dose usuelle de mercaptopurine, étant donné que ces substances ralentissent le catabolisme de la mercaptopurine (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).
L’administration concomitante de ribavirine et de mercaptopurine est déconseillée. La ribavirine peut réduire l’efficacité de la mercaptopurine et augmenter la toxicité de cette dernière (voir «Interactions»).
Trouble de la fonction hépatique et hépatotoxicité
La mercaptopurine est hépatotoxique chez l’homme et chez l’animal. Par conséquent, la prudence est de rigueur, en particulier lors de l’administration de mercaptopurine chez des patients atteints de troubles de la fonction hépatique. Chez ces patients, une réduction de la dose doit être envisagée et il convient de les surveiller étroitement, y compris de mettre en place une surveillance attentive de la numération formule sanguine (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»). Les constats histologiques chez l’homme révèlent une nécrose hépatique et une cholestase. Cette hépatotoxicité est de fréquence très variable et peut se manifester sous toutes les doses, mais elle est particulièrement fréquente chez les patients prenant une dose quotidienne supérieure à la dose recommandée de 2,5 mg/kg de poids corporel ou de 75 mg/m² de surface corporelle. Les taux plasmatiques de gamma-glutamyl transférase (GGT) peuvent éventuellement permettre de prédire quand il sera nécessaire d’arrêter le médicament en raison d’une hépatotoxicité. Un dépistage précoce de l’hépatotoxicité peut être réalisé grâce à une surveillance des paramètres hépatiques. L’hépatotoxicité est généralement réversible si le traitement par la mercaptopurine est arrêté à temps, mais il y a déjà eu des cas de lésions hépatiques mortelles. Une surveillance hebdomadaire des paramètres hépatiques doit donc être assurée au cours du traitement. Un contrôle plus fréquent peut être indiqué en cas d’atteinte hépatique préexistante ou d’association avec d’autres médicaments potentiellement hépatotoxiques. Il faut instruire le patient qu’il doit immédiatement interrompre le traitement et consulter le médecin s’il développe un ictère.
Trouble de la fonction rénale et néphrotoxicité
L’insuffisance rénale peut entraîner un ralentissement de l’élimination de la mercaptopurine et de ses métabolites. Par conséquent, la prudence est de rigueur lors de l’administration de mercaptopurine chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. Chez ces patients, une réduction de la dose doit être envisagée et il convient de les surveiller étroitement, y compris de mettre en place une surveillance attentive de la numération formule sanguine (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»).
Syndrome de lyse tumorale
Lors de l’induction avec destruction cellulaire rapide, les taux sanguins et urinaires d’acide urique doivent être surveillés en raison du risque de néphropathie par excès d’acide urique (voir «Allopurinol» et «Interactions/Allopurinol» ci-dessus).
Hypersensibilité
Il n’est pas recommandé aux patients suspectés d’avoir déjà présenté une réaction d’hypersensibilité à la mercaptopurine d’utiliser sa prodrogue, l’azathioprine, à moins que des tests allergologiques confirment que le patient présente une hypersensibilité à la mercaptopurine et non à l’azathioprine. Étant donné que l’azathioprine est une prodrogue de la mercaptopurine, les patients présentant des antécédents d’hypersensibilité à l’azathioprine doivent être évalués en vue de détecter une possible hypersensibilité à la mercaptopurine avant l’instauration du traitement.
Résistance croisée
Il existe généralement une résistance croisée entre la mercaptopurine et la 6thioguanine.
Carcinogénicité (voir également «Effets indésirables»)
Chez les patients traités par des agents immunosuppresseurs, y compris la mercaptopurine, il existe un risque accru d’apparition d’affections lymphoprolifératives et d’autres affections malignes, en particulier des cancers de la peau (mélanomes et autres), des sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) ainsi que des carcinomes in situ du col de l’utérus. Le risque accru semble être en relation avec le degré et la durée de l’immunosuppression. Il a été rapporté qu’un arrêt de l’immunosuppression peut parfois conduire à une régression partielle de l’affection lymphoproliférative.
Les régimes de traitement avec plusieurs agents immunosuppresseurs (y compris les thiopurines) doivent donc être utilisés avec prudence car ils peuvent induire des affections lymphoprolifératives dont certaines à issue fatale (cas rapportés). L’association de plusieurs agents immunosuppresseurs utilisés concomitamment augmente le risque d’affections lymphoprolifératives dues au virus d’Epstein-Barr (VEB).
Deux cas d’apparition de leucémie aiguë non lymphoïde ont été signalés chez des patients traités pour des affections non néoplasiques par la mercaptopurine en association avec d’autres médicaments. Dans un seul cas, un patient traité par mercaptopurine pour une pyodermite gangréneuse a développé ultérieurement une leucémie aiguë non lymphoïde. Il n’a toutefois pas été établi si cette leucémie résultait de l’évolution naturelle de la maladie du patient ou si la mercaptopurine avait joué un rôle dans l’apparition de cette maladie.
Un patient atteint de la maladie de Hodgkin a développé une leucémie myéloïde aiguë après avoir été traité par mercaptopurine et par de nombreux autres médicaments cytotoxiques. Douze ans et demi après avoir été traitée par la mercaptopurine pour une myasthénie grave, une patiente a développé une leucémie myéloïde chronique (voir «Données précliniques»).
Des cas de lymphome gamma/delta hépatosplénique à cellules T ont été signalés après l’administration concomitante de mercaptopurine et de médicaments anti-TNF chez des patients atteints d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) (voir «Effets indésirables»).
Fertilité
Les effets de la mercaptopurine sur la fertilité humaine sont très peu connus, mais il existe des rapports témoignant d’une capacité à procréer conservée chez des personnes des deux sexes traitées par la mercaptopurine pendant l’enfance ou l’adolescence. Une oligospermie sévère transitoire a été observée chez un jeune homme qui avait reçu, pour le traitement d’une leucémie aiguë, une dose quotidienne de 150 mg de mercaptopurine en association avec 80 mg de prednisone par jour. Deux ans après l’arrêt de la chimiothérapie, le nombre de spermatozoïdes s’étant normalisé, le patient est devenu père d’un enfant normal.
Des cas d’anomalie congénitale ou d’avortement spontané, secondaires à une prise de mercaptopurine par le père, ont été signalés.
Rayonnements UV
Les patients traités par la mercaptopurine sont plus sensibles à la lumière du soleil. L’exposition à la lumière du soleil et aux rayons UV doit être limitée et il convient de recommander aux patients de porter des vêtements protecteurs et d’utiliser une protection solaire avec un indice de protection élevé.
Les patients doivent être avertis des risques liés à une exposition excessive au soleil ou aux rayonnements UV et la peau doit être examinée à intervalles réguliers.
Syndrome d’activation macrophagique
Le syndrome d’activation macrophagique (SAM) est une affection connue et potentiellement mortelle. Elle peut survenir chez des patients atteints d’affections auto-immunes, tout particulièrement chez ceux souffrant d’affections intestinales inflammatoires (la mercaptopurine n’est pas indiquée pour le traitement des patients avec des maladies intestinales inflammatoires). Il se peut que l’utilisation de la mercaptopurine augmente la prédisposition à cette affection. En cas d’apparition d’un SAM ou de suspicion d’un SAM, les examens et le traitement doivent avoir lieu aussi rapidement que possible et il faut arrêter le traitement par la mercaptopurine. Les médecins doivent rechercher des symptômes d’infection par le VEB et le cytomégalovirus (CMV) car ces derniers sont des causes connues du SAM.
Infections
Les patients traités par la mercaptopurine seule ou en association avec d’autres immunosuppresseurs, y compris les corticoïdes, ont montré une augmentation de la sensibilité aux infections virales, fongiques et bactériennes, en particulier des infections sévères ou atypiques, ainsi qu’à une réactivation virale. La maladie infectieuse et ses complications peuvent être plus sévères chez ces patients que chez ceux non traités par le médicament.
Une exposition antérieure au virus varicelle-zona ou une infection par celui-ci doit être prise en compte avant le début du traitement. Les directives locales doivent être mises en œuvre, y compris un traitement prophylactique le cas échéant. Un test sérologique avant le début du traitement doit être envisagé pour ce qui concerne l’hépatite B. Les directives locales doivent être mises en œuvre, y compris un traitement prophylactique pour les cas montrant des résultats positifs confirmés aux tests sérologiques. Des cas de septicémie neutropénique ont été rapportés chez les patients traités par la mercaptopurine pour une LAL.
Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15
Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par la mercaptopurine, notamment une leucopénie précoce et une alopécie, avec des doses conventionnelles de traitement par les thiopurines. Ces patients requièrent généralement une réduction de la posologie, en particulier les patients homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir « Posologie/mode d’emploi »). La fréquence de la substitution NUDT15 c.415C>T (porteurs hétérozygotes) montre une variabilité ethnique d’environ 10 % chez les personnes originaires d’Asie de l’Est, 4 % chez les Hispaniques, 0,2 % chez les Européens et 0 % chez les Africains. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.
Anticoagulants
Une inhibition de l’action anticoagulante de la warfarine et de l’acénocoumarol a été rapportée lors d’une administration concomitante de ces substances avec la mercaptopurine; par conséquent, des doses plus élevées d’anticoagulants peuvent être nécessaires (voir «Interactions»). Dans ces cas, il est recommandé d’intensifier la surveillance du rapport normalisé international (INR, International Normalised Ratio).
Enfants et adolescents
Chez des enfants souffrant de LLA et traités par la mercaptopurine, des cas d’hypoglycémie symptomatique ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). Les cas rapportés concernaient surtout des enfants de moins de 6 ans ou présentant un faible indice de masse corporelle.
Précautions de manipulation de la suspension
Toutes les personnes manipulant Xaluprine – y compris les parents et les soignants – doivent éviter tout contact du médicament avec la peau ou avec une muqueuse. Si la suspension est entrée en contact avec la peau ou une muqueuse, laver la zone concernée immédiatement et abondamment à l’eau et au savon. Les femmes enceintes, envisageant une grossesse ou allaitant ne doivent pas manipuler Xaluprine (voir également «Remarques particulières»).
Grossesse
Une cholestase gravidique (voir rubrique «Grossesse, Allaitement») associée au traitement par l’azathioprine a été occasionnellement rapportée. Une surveillance des taux de 6-méthyl-mercaptopurine (6-MMP) doit être envisagée en présence d’un prurit associé à une élévation des taux sériques totaux d’acides biliaires maternels pendant le second trimestre de la grossesse afin d’établir un diagnostic précoce et de minimiser l’impact sur le fœtus. En présence d’une cholestase gravidique, une évaluation individuelle est nécessaire en tenant compte du rapport bénéfice/risque du médicament (possibilité d’arrêt du traitement/de réduction de la dose). Chez les patientes qui reçoivent de l’azathioprine, une mort fœtale associée à une cholestase gravidique a été rapportée.
PellagreTroubles du métabolisme et de la nutrition
L’administration d’analogue de purine (azathioprine et mercaptopurine) peut interférer avec la voie de la niacine et potentiellement donner lieu à un déficit en acide nicotinique/à une pellagre. Quelques cas ont été signalés avec l’utilisation d’azathioprine, en particulier chez des patientes atteintes de MICI (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique). Le diagnostic de pellagre doit être envisagé chez toute patiente présentant une éruption cutanée pigmentée localisée (dermatite), une gastro-entérite (diarrhée) et des déficits neurologiques généralisés, incluant un déclin cognitif (démence). Il se peut qu’une réduction de la dose ou un arrêt du traitement par la mercaptopurine ne soit pas nécessaire si l’on instaure un traitement médical adéquat avec une supplémentation en niacine/nicotinamide. Une évaluation rigoureuse individuelle du rapport bénéfice/risque reste néanmoins nécessaire.
Excipients
Ce médicament contient 3,00 mg d’aspartame (E 951) par ml de suspension. L’aspartame contient une source de phénylalanine. Il peut être dangereux pour les personnes atteintes de phénylcétonurie (PCU). Il n’existe aucune donnée clinique ou non clinique concernant l’utilisation de l’aspartame chez les enfants âgés de moins de 12 semaines.
Ce médicament contient du 4-hydroxybenzoate de méthyle sodique (E 219) et du 4-hydroxybenzoate d’éthyle sodique (E 215) pouvant provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml de suspension, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
Vu qu’il contient du saccharose, les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Une utilisation prolongée augmente le risque de caries dentaires et il est indispensable de maintenir une hygiène bucco-dentaire appropriée.
Ce médicament contient une faible quantité d’anhydride sulfureux (E 220), ce qui peut, dans de rares cas, provoquer des réactions d’hypersensibilité sévères et des bronchospasmes.
Interactions
Les vaccinations avec des vaccins vivants ne sont pas recommandées chez les personnes immunodéprimées (voir «Mises en garde et précautions»).
L’administration de la mercaptopurine avec des aliments peut légèrement réduire l’exposition systémique. La mercaptopurine peut être prise avec des aliments ou à jeun, mais les patients doivent toujours conserver le même mode d’administration. La dose ne doit pas être prise avec du lait ou des produits laitiers, étant donné que ceux-ci contiennent de la xanthine oxydase, une enzyme qui métabolise la mercaptopurine et qui pourrait, par conséquent, réduire les concentrations plasmatiques de mercaptopurine.
Les vaccinations effectuées pendant le traitement par la mercaptopurine peuvent être rendues inefficaces par l’immunosuppression. L’intervalle de temps entre l’arrêt de la chimiothérapie et la restauration de la capacité du patient à répondre au vaccin dépend de l’intensité et du type des médicaments induisant l’immunosuppression, de la maladie sous-jacente ainsi que d’autres facteurs.
Effet de la mercaptopurine sur d’autres médicaments
Anticoagulants
Une inhibition de l’effet anticoagulant de la warfarine et de l’acénocoumarol a été observée lors de la prise concomitante avec de la mercaptopurine; par conséquent, des doses plus élevées des anticoagulants pourraient être nécessaires. Il est recommandé d’effectuer les tests de coagulation à intervalles plus courts lors de l’administration concomitante d’anticoagulants avec de la mercaptopurine.
Antiépileptiques
Les agents cytotoxiques peuvent diminuer la résorption intestinale de la phénytoïne. Une surveillance minutieuse des taux sériques de phénytoïne est recommandée. Il est possible que les taux d’autres antiépileptiques soient également modifiés. Les taux sériques d’antiépileptiques doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement par la mercaptopurine, en ajustant les doses, si nécessaire.
Effet d’autres médicaments sur la mercaptopurine
Infliximab
Des interactions ont été observées entre l’azathioprine, une prodrogue de la mercaptopurine, et l’infliximab. Les patients ayant été traités en continu par l’azathioprine ont présenté une augmentation transitoire du taux de 6-NTG (nucléotide de la 6-thioguanine, un métabolite actif de l’azathioprine) et une diminution de la numération leucocytaire moyenne dans les premières semaines suivant la perfusion d’infliximab; ces valeurs ont retrouvé leurs niveaux antérieurs après 3 mois. Une surveillance étroite des paramètres hématologiques est, par conséquent, nécessaire lorsque la mercaptopurine est administrée concomitamment à un traitement par l’infliximab.
Allopurinol/oxypurinol/thiopurinol et autres inhibiteurs de la xanthine oxydase
L’activité de la xanthine oxydase est inhibée par l’allopurinol, l’oxypurinol et le thiopurinol, ce qui entraîne une réduction de la conversion de l’acide 6-thioinosinique biologiquement actif en acide 6-thiourique biologiquement inactif. Lors de l’administration concomitante d’allopurinol, d’oxypurinol et/ou de thiopurinol avec de la mercaptopurine, la dose de mercaptopurine doit être réduite à 25 % par rapport à la dose usuelle (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
D’autres inhibiteurs de la xanthine oxydase, p. ex. le fébuxostat, peuvent ralentir le métabolisme de la mercaptopurine. L’administration concomitante n’est pas recommandée, étant donné que les données disponibles sont insuffisantes pour définir une réduction adéquate de la dose.
Aminosalicylates
Il a été démontré in vitro et in vivo que les dérivés de l’acide aminosalicylique (p. ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) inhibent l’enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT). Par conséquent, des doses plus faibles de mercaptopurine doivent être envisagées lorsque des dérivés aminosalicylés sont administrés concomitamment (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Ribavirine
La ribavirine inhibe l’enzyme inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), ce qui entraîne une diminution de la production des nucléotides 6-thioguanine actifs. Une myélosuppression grave a été observée suite à l’utilisation concomitante d’une prodrogue de la mercaptopurine et de la ribavirine; par conséquent, l’administration concomitante de ribavirine et de mercaptopurine n’est pas recommandée (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique, Métabolisme»).
Médicaments myélosuppresseurs
La prudence est de rigueur lorsque la mercaptopurine est associée à d’autres médicaments myélosuppresseurs; des réductions de la dose peuvent s’avérer nécessaires en fonction des résultats relatifs aux paramètres hématologiques observés (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Méthotrexate
Le méthotrexate (20 mg/m² par voie orale) a augmenté l’ASC de la mercaptopurine d’environ 31 %, le méthotrexate (2 ou 5 g/m² par voie intraveineuse) a augmenté l’ASC de la mercaptopurine de respectivement 69 % et 93 %. Par conséquent, lors de l’administration concomitante de mercaptopurine et d’une dose élevée de méthotrexate, la dose doit être ajustée afin de maintenir un nombre adéquat de globules blancs (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Un ralentissement de la myélosuppression a été observé lors de la prise de salicylates, de sulfamidés ou de sédatifs (p. ex. benzodiazépines et leurs analogues).
Grossesse, allaitementGrossesse
Des études animales ont montré différents degrés de malformations ou de tératogénicité (voir «Données précliniques»). Une transmission de la mercaptopurine et de ses produits métaboliques de la mère au fœtus a été observée.
Les femmes doivent éviter toute grossesse durant le traitement par la mercaptopurine. Des cas de fausse couche et d’accouchement prématuré ont été rapportés suite à l’exposition maternelle. Des anomalies congénitales multiples ont été constatées chez les enfants dont la mère avait suivi un traitement par la mercaptopurine en association avec d’autres chimiothérapies.
La décision concernant une éventuelle interruption volontaire de la grossesse ou une interruption du traitement doit être prise dans chaque cas individuel après évaluation soigneuse des bénéfices pour la mère traitée et des risques pour l’enfant à naître (voir «Données précliniques»).
Des anomalies congénitales et des fausses couches ont été rapportées également après à une exposition paternelle.
Une cholestase gravidique associée au traitement par l’azathioprine (une prodrogue de la mercaptopurine) a été occasionnellement rapportée. Un diagnostic précoce et un arrêt du traitement par l’azathioprine peuvent minimiser l’impact sur le fœtus. Néanmoins, une évaluation rigoureuse des bénéfices pour la mère et de l’impact sur le fœtus doit être réalisée si le diagnostic de cholestase gravidique est confirmé (voir «Mises en garde et précautions»).
Contraception chez les hommes et les femmes
Comme c’est le cas pour toutes les chimiothérapies cytotoxiques, des mesures contraceptives adéquates sont recommandées durant le traitement et pendant au moins trois mois après avoir reçu la dernière dose lorsque l’un des partenaires reçoit de la mercaptopurine. Les hommes doivent éviter toute procréation durant le traitement et jusqu’à six mois après le traitement. Une consultation génétique est recommandée en cas de désir d’enfant après le traitement cytostatique.
Allaitement
La mercaptopurine a été retrouvée dans le lait maternel de patientes ayant reçu un traitement immunosuppresseur par l’azathioprine – une prodrogue de la mercaptopurine – après une greffe de rein. C’est pourquoi l’allaitement est interdit aux femmes sous mercaptopurine.
Fertilité
L’effet du traitement par la mercaptopurine sur la fertilité humaine n’est pas connu. Il existe des rapports faisant état d’une paternité/maternité accomplie après un traitement pendant l’enfance ou l’adolescence. Une oligospermie transitoire a été rapportée à la suite d’une exposition à la mercaptopurine.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude n’a été effectuée sur les effets de la mercaptopurine sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines. En raison d’effets indésirables, tels que nausées ou vomissements, la prudence est cependant de rigueur.
Effets indésirablesLe principal effet indésirable du traitement par la mercaptopurine est une myélosuppression qui, en premier lieu, entraîne une leucopénie et une thrombopénie.
Les événements suivants ont été identifiés comme étant des effets indésirables. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000) et «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Pneumonie, zona.
Occasionnels: infections bactériennes et virales, infections associées à une neutropénie.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Rares: néoplasies, y compris affections lymphoprolifératives, cancers de la peau (mélanomes et autres), sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) et carcinomes in situ du col de l’utérus.
Très rares: leucémie secondaire et myélodysplasie, lymphome gamma/delta hépatosplénique à cellules T lors de l’utilisation hors homologation de mercaptopurine en association avec des médicaments anti-TNF dans le traitement de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) (indication non autorisée).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: myélosuppression, leucopénie, granulocytopénie du 3e degré, thrombopénie, prédisposition aux hémorragies.
Fréquents: anémie.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions d’hypersensibilité avec arthralgie, éruption cutanée, fièvre d’origine médicamenteuse.
Rares: réactions d’hypersensibilité avec œdème facial, syndrome d’activation macrophagique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: anorexie.
Occasionnels: hypoglycémie (chez les enfants et les adolescents).
Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles): pellagre avec éruption cutanée pigmentée localisée (dermatite), gastro-entérite (diarrhée) et déficits neurologiques généralisés, incluant un déclin cognitif (démence).
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées, vomissements, pancréatite (pour une indication non autorisée).
Occasionnels: ulcération de la bouche.
Rares: pancréatite (pour l’indication autorisée).
Très rares: ulcérations intestinales.
Fréquence inconnue: stomatite, chéilite.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: cholestase, hépatotoxicité.
Occasionnels: nécrose hépatocellulaire.
Fréquence inconnue: hypertension portale, hyperplasie nodulaire régénérative, syndrome d’obstruction sinusoïdale [effets secondaires observés chez les patients souffrant de maladies inflammatoires intestinales (MICI) (indication non autorisée)].
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rares: alopécie, réactions de photosensibilité.
Fréquence inconnue: érythème noueux.
Affections des organes de reproduction et du sein
Rares: oligospermie transitoire.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquence inconnue: inflammation des muqueuses.
Investigations
Fréquence inconnue: diminution des facteurs de coagulation
Description d’effets indésirables spécifiques
Affections hépatobiliaires
La mercaptopurine est hépatotoxique (nécroses hépatiques et cholestase). La fréquence de l’hépatotoxicité varie considérablement et peut apparaître à n’importe quelle dose, mais elle est particulièrement accrue lorsque la dose journalière recommandée de 2,5 mg/kg de poids corporel ou de 75 mg/m² de surface corporelle est dépassée. La surveillance au moyen de tests de la fonction hépatique, y compris du taux de la gamma-glutamyl transférase (GGT), permet de détecter précocement une hépatotoxicité. Celle-ci est généralement réversible lorsque le traitement par la mercaptopurine est arrêté suffisamment tôt. Cependant, des cas d’atteintes hépatiques fatales ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»).
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageLe risque d’un surdosage est augmenté lors d’une administration simultanée d’allopurinol (voir «Interactions»).
Signes et symptômes
Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhées et anorexie peuvent éventuellement être les premiers symptômes d’un surdosage. La mercaptopurine est toxique surtout pour la moelle osseuse; elle provoque une myélosuppression. Celle-ci est aggravée lors d’un surdosage chronique. Des troubles de la fonction hépatique et des gastro-entérites peuvent également apparaître.
Traitement
Étant donné qu’on ne connaît aucun antidote, il faut fréquemment vérifier l’hémogramme en conséquence et prendre au besoin les mesures de soutien qui s’imposent, pouvant éventuellement inclure des transfusions de sang.
Propriétés/EffetsCode ATC
L01BB02
Mécanisme d’action
La mercaptopurine est un analogue de l’adénine et de l’hypoxanthine, bases puriques, agissant au niveau intracellulaire en tant qu’antimétabolite cytotoxique.
Pharmacodynamique
La mercaptopurine agit en compétition avec l’hypoxanthine et la guanine sur l’enzyme hypoxanthine-guaninephosphoribosyl-transférase qui catalyse la transformation de la mercaptopurine en acide thio-inosinique (TIMP). Ce dernier bloque la conversion de l’acide inosinique (IMP) en acide xanthique (XMP) et en AMP. Sous l’effet de l’enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT), il se forme en outre, à partir de l’acide thio-inosinique, le métabolite acide méthylthio-inosinique (MTIMP). Tant l’acide thio-inosinique que l’acide méthylthio-inosinique bloquent la purinosynthèse de novo. L’acide thio-inosinique est également transformé en nucléotides 6thioguanyliques, doués d’une action cytotoxique. L’acide méthylthio-inosinique est transformé en nucléotides S méthylés, euxmêmes cytotoxiques. L’effet cytotoxique de la mercaptopurine peut être mis en relation avec les taux érythrocytaires de nucléotides thioguanyliques dérivés de la mercaptopurine, mais non avec la concentration plasmatique de la mercaptopurine elle-même.
Réponse atypique
Il existe un polymorphisme de la TPMT (allèle TPMT*2, TPMT*3A et TPMT*3C). Un déficit homozygote (0,3 % de la population blanche) entraîne une activité enzymatique faible à indétectable. Un déficit hétérozygote (10 % de la population blanche) entraîne une activité enzymatique faible à moyenne. Outre la détermination du génotype de la TMPT, il est possible de saisir également le phénotype en déterminant les métabolites des nucléotides ou l’activité TMPT dans les érythrocytes.
Efficacité clinique
Pas de données particulières.
PharmacocinétiqueAbsorption
La biodisponibilité de la mercaptopurine orale présente une très grande variabilité interindividuelle, qui est probablement due au métabolisme de premier passage. Administrée par voie orale à 7 patients pédiatriques à la dose de 75 mg/m², la biodisponibilité moyenne était de 16 % de la dose administrée, avec un intervalle de 5 à 37 %.
Dans une étude comparative de biodisponibilité menée chez des volontaires adultes sains (n = 60), une bioéquivalence entre la suspension orale de 50 mg de Xaluprine et le médicament de référence en comprimé de 50 mg a été démontrée pour l’AUC, mais non pour la Cmax. La Cmax moyenne (IC à 90 %) obtenue avec la suspension orale était supérieure de 39 % (22 % à 58 %) à celle du comprimé, malgré une variabilité interindividuelle (CV en %) plus faible avec la suspension orale (46 %) qu’avec le comprimé (69 %).
Distribution
Le volume de distribution est de 0,9 l/kg. La liaison aux protéines est faible (19 %) et n’est toutefois atteinte qu’à de hautes concentrations de mercaptopurine, obtenues après une administration i.v.
Métabolisme
L’anabolisme intracellulaire de la mercaptopurine est catalysé par plusieurs enzymes et aboutit – après formation de thioguanine nucléotides intermédiaires – à la formation de 6thioguanine nucléotides (TGN). La première étape est catalysée par l’hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase, qui produit de la thioinosine monophosphate (TIMP). La mercaptopurine subit également une S méthylation par l’enzyme thiopurine S méthyltransférase (TPMT), générant de la méthylmercaptopurine, qui est inactive. Cependant, la TPMT catalyse aussi la S méthylation du principal métabolite nucléotidique, la TIMP, pour former de la méthylthio-inosine monophosphate (mTIMP). La TIMP et la mTIMP sont toutes deux des inhibiteurs de la phosphoribosyl pyrophosphate amidotransférase, une enzyme qui joue un rôle important dans la synthèse de novo de la purine. La xanthine oxydase est la principale enzyme du catabolisme et convertit la mercaptopurine en son métabolite inactif, l’acide 6-thiourique qui est excrété dans l’urine. Environ 7 % d’une dose orale sont excrétés sous forme inchangée dans les 12 heures qui suivent l’administration de mercaptopurine.
Élimination
La voie principale d’élimination de la mercaptopurine est métabolique. La demi-vie d’élimination de la mercaptopurine est de 90 ± 30 minutes, mais les métabolites actifs ont une demi-vie plus longue (environ 5 heures) que la substance mère. La clairance corporelle apparente est de 4832 ± 2562 ml/min/m².
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique lors d’insuffisance hépatique n’a pas été étudiée.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique lors d’insuffisance rénale n’a pas été étudiée.
Données précliniquesGénotoxicité
La mercaptopurine, à l’instar d’autres antimétabolites, est mutagène et provoque des aberrations chromosomiques in vitro et in vivo chez la souris et le rat.
Carcinogénicité
Du fait de son potentiel génotoxique, la mercaptopurine est potentiellement carcinogène.
Toxicité sur la reproduction
Chez la souris, le rat, le hamster et le lapin, la mercaptopurine provoque une embryolétalité et des effets tératogènes sévères à des doses sans toxicité maternelle. Chez toutes les espèces, le degré d’embryotoxicité et les types de malformations dépendent de la dose et du stade de la gestation au moment de l’administration.
Remarques particulièresIncompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Stabilité après ouverture
Durée de conservation de la suspension après ouverture du flacon: 56 jours.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Conserver le flacon fermé.
Conserver hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Les directives relatives aux cytostatiques doivent être respectées pour la manipulation et l’élimination de Xaluprine.
Toute personne manipulant Xaluprine doit se laver les mains avant et après l’administration d’une dose. Pour réduire le risque d’exposition, les parents et les soignants doivent porter des gants à usage unique pour manipuler Xaluprine.
Tout contact de Xaluprine avec la peau ou avec une muqueuse doit être évité. Si Xaluprine entre en contact avec la peau ou une muqueuse, laver la zone concernée immédiatement et abondamment à l’eau et au savon. Tout produit renversé doit être essuyé immédiatement.
Les femmes enceintes, envisageant une grossesse ou allaitant ne doivent pas manipuler Xaluprine.
Il faut instruire les patients et leurs parents/soignants qu’ils doivent conserver Xaluprine hors de portée des enfants, de préférence dans un placard fermé à clé. Une ingestion accidentelle peut être mortelle chez les enfants.
Conserver le flacon soigneusement fermé pour protéger l’intégrité du produit et minimiser le risque de déversement accidentel.
Le flacon doit être secoué énergiquement au moins 30 secondes pour assurer un mélange homogène de la suspension orale.
Numéro d’autorisation65371 (Swissmedic)
PrésentationXaluprine suspension orale de 20 mg/ml, 1x 100 ml (A)
Titulaire de l’autorisationLipomed AGFabrikmattenweg 44144 Arlesheim
Mise à jour de l’informationDécembre 2024
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