CompositionPrincipes actifs
Mercaptopurine monohydratée
Excipients
Gomme xanthane, aspartame (E 951) (3,00 mg par ml de suspension), jus de framboise concentré [contient au maximum 32,00 mg de saccharose par ml de suspension et au maximum 0,24 mg d’anhydride sulfureux (E 220) par ml de suspension], 4-hydroxybenzoate de méthyle sodique (E 219) (1,15 mg par ml de suspension), 4-hydroxybenzoate d’éthyle sodique (E 215) (0,57 mg par ml de suspension), sorbate de potassium, hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), eau purifiée. La teneur totale maximum en sodium est de 0,68 mg par ml de suspension.
Forme galénique et quantité de principe actif par unité1 ml de suspension orale contient 20 mg de 6-mercaptopurine monohydratée, ce qui correspond à 17,88 mg de mercaptopurine.
La suspension est de couleur rose à brune.
Indications/possibilités d’emploiXaluprine est indiqué dans le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez les adultes, les adolescents et les enfants.
Posologie/mode d’emploiLe traitement par Xaluprine doit être supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de LAL.
Posologie usuelle chez les enfants/adolescents et adultes
Xaluprine est en général administré à raison de 2,5 mg/kg de poids corporel ou de 50 à 75 mg/m² de surface corporelle par jour, habituellement en une seule prise.
Chez les enfants d’un poids supérieur au percentile de 75 %, la dose calculée en fonction de la surface corporelle en m² est éventuellement trop élevée. Le traitement doit alors faire l’objet d’une surveillance étroite (voir «Pharmacocinétique»).
Durée du traitement
La posologie et la durée du traitement dépendront du schéma de polythérapie choisi dans le cas individuel; consulter la littérature pour des informations détaillées.
Passage des comprimés à la suspension orale et vice versa
La 6mercaptopurine est également disponible sous forme de comprimés. La suspension orale et les comprimés de 6mercaptopurine ne sont pas bioéquivalents en ce qui concerne la concentration plasmatique maximale. Une surveillance hématologique intensifiée du patient est donc recommandée lors du passage d'une forme galénique à l'autre.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Il est recommandé de commencer le traitement par une dose réduite, puis d'augmenter la dose avec précaution (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Il est recommandé de commencer le traitement par une dose réduite, puis d’augmenter la dose avec précaution (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Il est conseillé de surveiller les fonctions rénale et hépatique chez ces patients et, en cas d'insuffisance, de réduire la dose de Xaluprine (voir «Mises en garde et précautions»).
Génotype / polymorphismes génétiques
Patients présentant un déficit en thiopurine-méthyltransférase (TPMT): chez les patients présentant un déficit homozygote en TPMT, le traitement par la 6mercaptopurine comporte un risque élevé d’effets indésirables sévères. Le traitement exige par conséquent une approche prudente, éventuellement avec une dose réduite (la dose initiale optimale n’a pas été déterminée), en surveillant attentivement ces patients quant à la survenue d’éventuels effets indésirables (cf. «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»).
Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15 : les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par la 6-mercaptopurine. Ces patients requièrent généralement une réduction posologique ; en particulier les porteurs homozygotes pour les variants de NUDT15. Un génotypage des variants de NUDT15 peut être envisagé avant la mise en œuvre d’un traitement par la 6-mercaptopurine. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire (voir « Mises en garde et précautions »).
Schéma d’administration
Xaluprine doit être pris au moins 1 heure avant ou trois heures après la consommation de lait (voir «Pharmacocinétique»).
Mode d’administration
Xaluprine est destiné à une prise orale; la suspension doit être redispersée (en secouant énergiquement le flacon au moins 30 secondes) avant le prélèvement de la dose.
Deux seringues de dosage (une 1 ml et une 5 ml) sont fournies avec le médicament pour une mesure précise de la dose prescrite de suspension orale. Il est recommandé au professionnel de santé de conseiller le patient ou la personne soignante au sujet de la seringue à utiliser pour assurer la prise du volume correct.
Pour favoriser l'administration précise et constante de la dose dans l’estomac, le patient doit boire de l’eau après chaque dose de Xaluprine.
Contre-indications·Hypersensibilité à la 6mercaptopurine, à l’azathioprine (prodrogue de la 6mercaptopurine) ou à l’un des excipients selon la composition.
·Coadministration d'un vaccin contre la fièvre jaune (cf. «Mises en garde et précautions»).
Mises en garde et précautionsLe traitement par la 6mercaptopurine provoque une myélodépression. Pendant l’induction de la rémission, il est donc recommandé de faire un hémogramme quotidiennement et un hémogramme différentiel 2x par semaine. Une surveillance étroite des paramètres hématologiques doit être pratiquée au cours du traitement d’entretien.
Étant donné que les taux de leucocytes et de thrombocytes peuvent encore baisser après l’arrêt du traitement, l'administration du médicament doit être interrompue dès les premiers signes d'une baisse anormale. La myélodépression est réversible si l'administration de Xaluprine est arrêtée à temps.
Certains patients présentent un déficit congénital en enzyme thiopurine-méthyltransférase (TPMT) et réagissent de manière particulièrement sensible à l’activité myélosuppressive de la 6mercaptopurine. Ces patients tendent à développer une myélosuppression d'évolution rapide après le début du traitement par Xaluprine (voir «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Posologie/Mode d’emploi»). Cet effet peut être aggravé par la coadministration de médicaments inhibiteurs de la TPMT (p.ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) (voir «Interactions»).
Certains tests de laboratoire sont disponibles pour déterminer l’activité TPMT, mais il n’est pas établi à ce jour que ces tests puissent identifier tous les patients présentant un risque de manifestations toxiques sévères. Une surveillance étroite des paramètres sanguins est donc toujours nécessaire.
L’utilisation de Xaluprine chez des patients présentant un déficit en hypoxanthine-guaninephosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan) n’est pas recommandée en raison du métabolisme anormal de ces patients.
Étant donné que l’allopurinol (inhibiteur de la xanthine-oxydase) ralentit le métabolisme de la 6mercaptopurine, la prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante d’allopurinol et de 6mercaptopurine. La dose de Xaluprine doit être réduite à un quart de la dose usuelle (voir «Interactions»).
En raison de son action inhibitrice sur l’inosine-monophosphate déshydrogénase, la ribavirine entrave le métabolisme de la 6mercaptopurine. Des cas de myélosuppression sévère ont été rapportés sous Xaluprine en association avec la ribavirine. L’administration concomitante des deux médicaments n’est pas recommandée.
La 6mercaptopurine est hépatotoxique chez l’homme et chez l’animal. Les constats histologiques chez l’homme révèlent une nécrose hépatique et une cholestase. Cette hépatotoxicité est de fréquence très variable et peut se manifester sous toutes les doses, mais elle est particulièrement fréquente chez les patients prenant une dose quotidienne supérieure à la dose recommandée de 2,5 mg/kg de poids corporel ou de 75 mg/m² de surface corporelle. Un dépistage précoce de l’hépatotoxicité peut être réalisé grâce à une surveillance des paramètres hépatiques. L'hépatotoxicité est généralement réversible si le traitement par la 6mercaptopurine est arrêté à temps, mais il y a déjà eu des cas de lésions hépatiques mortelles. Une surveillance hebdomadaire des paramètres hépatiques doit donc être assurée au cours du traitement. Un contrôle plus fréquent peut être indiqué en cas d’atteinte hépatique préexistante ou d’association avec d’autres médicaments potentiellement hépatotoxiques. Il faut instruire le patient qu'il doit immédiatement interrompre le traitement et consulter le médecin s'il développe un ictère.
Lors de l'induction avec destruction cellulaire rapide, les taux sanguins et urinaires d’acide urique doivent être surveillés en raison du risque de néphropathie par excès d’acide urique (voir «Allopurinol» et «Interactions/Allopurinol» ci-dessus).
Il existe généralement une résistance croisée entre la 6mercaptopurine et la 6thioguanine.
Les vaccinations effectuées pendant un traitement par la 6mercaptopurine peuvent s’avérer inefficaces en raison de l’immunosuppression. Les vaccins vivants ne sont pas recommandés à cause du risque d’infection. L’administration concomitante du vaccin contre la fièvre jaune est contre-indiquée à cause du risque de maladies mortelles chez les patients immunodéprimés (cf. «Contre-indications»).
Les infections par le virus varicelle-zona (VZV, varicelle et zona) peuvent avoir une évolution sévère dans le cadre d'une administration de substances aux effets immunosuppresseurs. En ce qui concerne la prévention/le traitement, voir les recommandations usuelles.
Carcinogénicité (voir également «Effets indésirables»)
Chez les patients traités par des agents immunosuppresseurs, y compris la 6mercaptopurine, il existe un risque accru d’apparition d’affections lymphoprolifératives et d’autres affections malignes, en particulier des cancers de la peau (mélanomes et autres), des sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) ainsi que des carcinomes in situ du col de l’utérus. Le risque accru semble être en relation avec le degré et la durée de l’immunosuppression. Il a été rapporté qu’un arrêt de l’immunosuppression peut parfois conduire à une régression partielle de l’affection lymphoproliférative. Les patients doivent être mis en garde contre une exposition excessive aux rayons du soleil ou aux rayonnements UV et la peau doit être contrôlée régulièrement.
Les régimes de traitement avec plusieurs agents immunosuppresseurs (y compris les thiopurines) doivent donc être utilisés avec prudence car ils peuvent induire des affections lymphoprolifératives dont certaines à issue fatale (cas rapportés). L’association de plusieurs agents immunosuppresseurs utilisés concomitamment augmente le risque d’affections lymphoprolifératives dues au virus d’Epstein-Barr (VEB).
Les effets de la 6mercaptopurine sur la fertilité humaine sont très peu connus, mais il existe des rapports témoignant d'une capacité à procréer conservée chez des personnes des deux sexes traitées par la 6mercaptopurine pendant l’enfance ou l’adolescence. Une oligospermie sévère transitoire a été observée chez un jeune homme qui avait reçu, pour le traitement d’une leucémie aiguë, une dose quotidienne de 150 mg de 6mercaptopurine en association avec 80 mg de prednisone par jour. Deux ans après l’arrêt de la chimiothérapie, le nombre de spermatozoïdes s’étant normalisé, le patient est devenu père d’un enfant normal.
Des cas d’anomalie congénitale ou d’avortement spontané, secondaires à une prise de 6mercaptopurine par le père, ont été signalés.
2 patients chez lesquels des maladies non néoplasiques avaient été traitées par la 6mercaptopurine en association avec d'autres médicaments ont développé une leucémie aiguë non lymphatique. On a rapporté un cas de leucémie aiguë non lymphoblastique après un traitement par la 6mercaptopurine chez un patient atteint de pyoderma gangrenosum. Il est incertain si la leucémie a fait partie de l’évolution naturelle de la maladie ou si la 6mercaptopurine a joué un rôle causal dans le déclenchement de la maladie.
Un patient atteint d’une maladie de Hodgkin et traité par la 6mercaptopurine ainsi que par de nombreux autres médicaments cytotoxiques a développé une leucémie aiguë myéloblastique. Une patiente atteinte de myasthénie grave a développé une leucémie myéloïde chronique 12 ans et demi après le traitement par la 6mercaptopurine (voir «Données précliniques»).
Des cas de lymphome gamma/delta hépatosplénique à cellules T après l’administration concomitante de 6mercaptopurine et de médicaments anti-TNF chez des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) ont été signalés (voir «Effets indésirables»).
Syndrome d’activation macrophagique
Le syndrome d’activation macrophagique (SAM) est une affection connue et potentiellement mortelle. Elle peut survenir chez des patients atteints d’affections auto-immunes, tout particulièrement chez ceux souffrant d’affections intestinales inflammatoires (la 6mercaptopurine n’est pas indiquée pour le traitement des patients avec des maladies intestinales inflammatoires). Il se peut que l’utilisation de la 6mercaptopurine augmente la prédisposition à cette affection. En cas d’apparition d’un SAM ou de suspicion d’un SAM, les examens et le traitement doivent avoir lieu aussi rapidement que possible et il faut arrêter le traitement par la 6mercaptopurine. Les médecins doivent rechercher des symptômes d’infection par le VEB et le cytomégalovirus (CMV) car ces derniers sont des causes connues du SAM.
Infections
Les patients traités par la 6-mercaptopurine seule ou en association avec d’autres immunosuppresseurs, y compris les corticoïdes, ont montré une augmentation de la sensibilité aux infections virales, fongiques et bactériennes, en particulier des infections sévères ou atypiques, ainsi qu’à une réactivation virale. La maladie infectieuse et ses complications peuvent être plus sévères chez ces patients que chez ceux non traités par le médicament.
Une exposition antérieure au virus varicelle-zona ou une infection par celui-ci doit être prise en compte avant le début du traitement. Les directives locales doivent être mises en œuvre, y compris un traitement prophylactique le cas échéant. Un test sérologique avant le début du traitement doit être envisagé pour ce qui concerne l’hépatite B. Les directives locales doivent être mises en œuvre, y compris un traitement prophylactique pour les cas montrant des résultats positifs confirmés aux tests sérologiques. Des cas de septicémie neutropénique ont été rapportés chez les patients traités par la 6-mercaptopurine pour une LAL.
Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15
Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par la 6-mercaptopurine, notamment une leucopénie précoce et une alopécie, avec des doses conventionnelles de traitement par les thiopurines. Ces patients requièrent généralement une réduction de la posologie, en particulier les patients homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir « Posologie/mode d’emploi »). La fréquence de la substitution NUDT15 c.415C>T (porteurs hétérozygotes) montre une variabilité ethnique d’environ 10 % chez les personnes originaires d’Asie de l’Est, 4 % chez les Hispaniques, 0,2 % chez les Européens et 0 % chez les Africains. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.
Enfants et adolescents
Chez des enfants souffrant de LLA et traités par la 6mercaptopurine, des cas d’hypoglycémie symptomatique ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). Les cas rapportés concernaient surtout des enfants de moins de 6 ans ou présentant un faible indice de masse corporelle.
Excipients
Ce médicament contient 3.00 mg d’aspartame (E951) par ml de suspension. L’aspartame est une source de phénylalanine et peut être nocif pour les patients présentant une phénylcétonurie. Il n’existe aucune donnée clinique ou non clinique concernant l’utilisation de l’aspartame chez les enfants âgés de moins de 12 semaines.
Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219) et du parahydroxybenzoate d’éthyle sodique (E215), pouvant provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml de suspension, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Vu que ce médicament contient du saccharose, les patients présentant une intolérance au fructose/galactose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Une utilisation de longue durée augmente le risque de caries dentaires et il est indispensable de maintenir une hygiène bucco-dentaire appropriée.
Ce médicament contient une faible quantité d’anhydride sulfureux (E 220), ce qui peut, dans de rares cas, provoquer des réactions d’hypersensibilité sévères et des bronchospasmes.
Précautions de manipulation de la suspension
Toutes les personnes manipulant Xaluprine – y compris les parents et les soignants – doivent éviter tout contact du médicament avec la peau ou avec une muqueuse. Si la suspension est entrée en contact avec la peau ou une muqueuse, laver la zone concernée immédiatement et abondamment à l’eau et au savon. Les femmes enceintes, envisageant une grossesse ou allaitant ne doivent pas manipuler Xaluprine (cf. «Remarques particulières»).
Une cholestase gravidique (voir rubrique «Grossesse, Allaitement») associée au traitement par l'azathioprine a été occasionnellement rapportée. Une surveillance des taux de 6-méthyl-mercaptopurine (6-MMP) doit être envisagée en présence d'un prurit associé à une élévation des taux sériques totaux d'acides biliaires maternels pendant le second trimestre de la grossesse afin d'établir un diagnostic précoce et de minimiser l'impact sur le fœtus. En présence d'une cholestase gravidique, une évaluation individuelle est nécessaire en tenant compte du rapport bénéfice/risque du médicament (possibilité d'arrêt du traitement/de réduction de la dose). Chez les patientes qui reçoivent de l'azathioprine, une mort fœtale associée à une cholestase gravidique a été rapportée.
PellagreTroubles du métabolisme et de la nutrition
L'administration d'analogue de purine (azathioprine et mercaptopurine) peut interférer avec la voie de la niacine et potentiellement donner lieu à un déficit en acide nicotinique/à une pellagre. Quelques cas ont été signalés avec l’utilisation d’azathioprine, en particulier chez des patientes atteintes de MICI (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique). Le diagnostic de pellagre doit être envisagé chez toute patiente présentant une éruption cutanée pigmentée localisée (dermatite), une gastro-entérite (diarrhée) et des déficits neurologiques généralisés, incluant un déclin cognitif (démence). Il se peut qu'une réduction de la dose ou un arrêt du traitement par azathioprine ne soit pas nécessaire si l'on instaure un traitement médical adéquat avec une supplémentation en niacine/nicotinamide. Une évaluation rigoureuse individuelle du rapport bénéfice/risque reste néanmoins nécessaire.
InteractionsLes vaccinations avec des vaccins vivants ne sont pas recommandées chez les personnes immunodéprimées (voir «Mises en garde et précautions»).
Effet de Xaluprine sur d’autres médicaments
Une inhibition de l’action anticoagulante de la warfarine et de l’acénocoumarol a été rapportée lors d’une administration simultanée de 6mercaptopurine. Il faut par conséquent contrôler l’INR pendant 2 semaines au début et à l’arrêt du traitement par la 6mercaptopurine.
Effet d’autres médicaments sur Xaluprine
Allopurine: les inhibiteurs de la xanthine oxydase – tels que l’allopurinol – bloquent la dégradation de la 6mercaptopurine. Lors de l’administration concomitante d’allopurinol et de 6mercaptopurine, la dose de 6mercaptopurine doit être réduite à un quart (25 %) de la posologie usuelle.
Les aminosalicylates (p.ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) inhibent la thiopurine méthyltransférase (TPMT) in vitro. La prudence est donc de rigueur lors d'une utilisation de ces substances en association avec le traitement par Xaluprine (voir «Mises en garde et précautions»).
Ribavirine: l'inhibition de l’inosine-monophosphate déshydrogénase entraîne une production réduite de métabolites actifs (voir «Mises en garde et précautions»).
L’AUC de la 6mercaptopurine augmente lors d'une coadministration de méthotrexate. Cette augmentation était de 31 % avec le méthotrexate oral 20 mg/m², de 69 % avec le méthotrexate i.v. 2 g/m² et de 93 % avec le méthotrexate i.v. 5 g/m². Une association avec des doses élevées de méthotrexate élevées est déconseillée.
Un ralentissement de la myélodépression a été observé lors de la prise de salicylates, de sulfamidés ou de sédatifs (p.ex. benzodiazépines et leurs analogues).
Grossesse, allaitementGrossesse
L'administration de 6mercaptopurine doit être évitée si possible pendant la grossesse, surtout au cours du premier trimestre. Des cas de fausse couche et d’accouchement prématuré ont été rapportés suite à l’exposition maternelle. Des anomalies congénitales multiples ont été constatées chez les enfants dont la mère avait suivi un traitement par la 6mercaptopurine en association avec d’autres chimiothérapies.
La décision concernant une éventuelle interruption volontaire de la grossesse ou une interruption du traitement doit être prise dans chaque cas individuel après évaluation soigneuse des bénéfices pour la mère traitée et des risques pour l'enfant à naître (voir «Données précliniques»).
Des anomalies congénitales et des fausses couches ont été rapportées également après à une exposition paternelle.
Une cholestase gravidique associée au traitement par l'azathioprine (une prodrogue de la mercaptopurine) a été occasionnellement rapportée. Un diagnostic précoce et un arrêt du traitement par l'azathioprine peuvent minimiser l'impact sur le fœtus. Néanmoins, une évaluation rigoureuse des bénéfices pour la mère et de l'impact sur le fœtus doit être réalisée si le diagnostic de cholestase gravidique est confirmé (voir «Mises en garde et précautions»).
Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement par la 6mercaptopurine. Les hommes doivent éviter de procréer pendant le traitement et les 6 mois suivant le traitement. Une consultation génétique est recommandée en cas de désir d’enfant après le traitement cytostatique.
Allaitement
La 6mercaptopurine a été retrouvée dans le lait maternel de patientes ayant reçu un traitement immunosuppresseur par l’azathioprine – une prodrogue de la mercaptopurine – après une greffe de rein. C'est pourquoi l'allaitement est interdit aux femmes sous 6mercaptopurine.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude n’a été effectuée sur les effets de la 6mercaptopurine sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. En raison d'effets indésirables, tels que nausées ou vomissements, la prudence est cependant de rigueur.
Effets indésirablesLe principal effet indésirable du traitement par la 6mercaptopurine est une myélosuppression.
Les événements suivants ont été identifiés comme étant des effets indésirables. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000) et «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Rares: néoplasies, y compris affections lymphoprolifératives, cancers de la peau (mélanomes et autres), sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) et carcinomes in situ du col de l’utérus, leucémies myéloïdes aiguës et myélodysplasies (voir «Mises en garde et précautions»).
Très rares: leucémie secondaire et myélodysplasie, lymphome gamma/delta hépatosplénique à cellules T lors de l’utilisation hors homologation de 6mercaptopurine en association avec des médicaments anti-TNF dans le traitement de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) (indication non autorisée).
Infections et infestations
Pneumonie, zona.
Occasionnels: infections bactériennes et virales, infections associées à une neutropénie.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: leucopénie, granulocytopénie du 3e degré, thrombopénie, anémie, prédisposition aux hémorragies.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: arthralgie, éruption cutanée, fièvre d’origine médicamenteuse.
Rares: œdème facial.
Cas isolés: syndrome d’activation macrophagique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: anorexie.
Occasionnels: hypoglycémie (chez les enfants et les adolescents).
Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles): pellagre avec éruption cutanée pigmentée localisée (dermatite), gastro-entérite (diarrhée) et déficits neurologiques généralisés, incluant un déclin cognitif (démence).
Affections gastro-intestinales
Fréquents: stomatite, vomissements, nausées.
Occasionnels: pancréatite, ulcération de la bouche.
Très rares: ulcérations intestinales.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: cholestase, hépatotoxicité.
Occasionnels: nécrose hépatocellulaire.
Fréquence inconnue: hypertension portale, hyperplasie nodulaire régénérative, syndrome d’obstruction sinusoïdale [effets secondaires observés chez les patients souffrant de maladies inflammatoires intestinales (MICI), (indication non autorisée)].
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rares: alopécie, réactions de photosensibilité.
Fréquence inconnue: érythème noueux.
Affections des organes de reproduction et du sein
Rares: oligospermie transitoire.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageLe risque d’un surdosage est augmenté lors d’une administration simultanée d’allopurinol (voir «Interactions»).
Signes et symptômes
Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhées et anorexie peuvent éventuellement être les premiers symptômes d’un surdosage. La 6mercaptopurine est toxique surtout pour la moelle osseuse; elle provoque une myélosuppression. Celle-ci est aggravée lors d'un surdosage chronique. Des troubles de la fonction hépatique et des gastro-entérites peuvent également apparaître.
Traitement
Étant donné qu'on ne connaît aucun antidote, il faut fréquemment vérifier l'hémogramme en conséquence et prendre au besoin les mesures de soutien qui s’imposent, pouvant éventuellement inclure des transfusions de sang.
Propriétés/EffetsCode ATC
L01BB02
Mécanisme d’action
La 6mercaptopurine est un analogue de l’adénine et de l’hypoxanthine, bases puriques, agissant au niveau intracellulaire en tant qu’antimétabolite cytotoxique.
Pharmacodynamique
La 6mercaptopurine agit en compétition avec l’hypoxanthine et la guanine sur l’enzyme hypoxanthine-guaninephosphoribosyl-transférase qui catalyse la transformation de la 6mercaptopurine en acide thio-inosinique (TIMP). Ce dernier bloque la conversion de l’acide inosinique (IMP) en acide xanthique (XMP) et en AMP. Sous l’effet de l’enzyme thiopurine-méthyltransférase (TPMT), il se forme en outre, à partir de l’acide thio-inosinique, le métabolite acide méthylthio-inosinique (MTIMP). Tant l’acide thio-inosinique que l’acide méthylthio-inosinique bloquent la purinosynthèse de novo. L’acide thio-inosinique est également transformé en nucléotides 6thioguanyliques, doués d’une action cytotoxique. L’acide méthylthio-inosinique est transformé en nucléotides S méthylés, eux mêmes cytotoxiques. L’effet cytotoxique de la 6mercaptopurine peut être mis en relation avec les taux érythrocytaires de nucléotides thioguanyliques dérivés de la 6mercaptopurine, mais non avec la concentration plasmatique de la 6mercaptopurine elle-même.
Il existe un polymorphisme de la TPMT (allèle TPMT*2, TPMT*3A et TPMT*3C). Un déficit homozygote (0,3 % de la population blanche) entraîne une activité enzymatique faible à indétectable. Un déficit hétérozygote (10 % de la population blanche) entraîne une activité enzymatique faible à moyenne. Outre la détermination du génotype de la TMPT, il est possible de saisir également le phénotype en déterminant les métabolites des nucléotides ou l’activité TMPT dans les érythrocytes.
Efficacité clinique
Pas de données particulières.
PharmacocinétiqueAbsorption
La biodisponibilité de la 6mercaptopurine orale présente une très grande variabilité inter-individuelle, qui est probablement due au métabolisme de premier passage. Administrée par voie orale à 7 patients pédiatriques à la dose de 75 mg/m2, la biodisponibilité moyenne était de 16 % de la dose administrée, avec un intervalle de 5 à 37 %.
Dans une étude comparative de biodisponibilité menée chez des volontaires adultes sains, (n = 60), une bioéquivalence entre la suspension orale de 50 mg de Xaluprine et le médicament de référence en comprimé de 50 mg a été démontrée pour l’AUC, mais non pour la Cmax. La Cmax moyenne (IC à 90 %) obtenue avec la suspension orale était supérieure de 39 % (22 % à 58 %) à celle du comprimé, malgré une variabilité inter-individuelle (CV en %) plus faible avec la suspension orale (46 %) qu’avec le comprimé (69 %).
Distribution
Le volume de distribution est de 0,9 l/kg. La liaison aux protéines est faible (19 %) et n’est toutefois atteinte qu’à de hautes concentrations de 6mercaptopurine, obtenues après une administration i.v.
Métabolisme
L’anabolisme intracellulaire de la 6mercaptopurine est catalysé par plusieurs enzymes et aboutit – après formation de thioguanine nucléotides intermédiaires – à la formation de 6thioguanine nucléotides (TGN). La première étape est catalysée par l’hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase, qui produit de la thioinosine monophosphate (TIMP). La 6mercaptopurine subit également une S méthylation par l’enzyme thiopurine S méthyltransférase (TPMT), générant de la méthylmercaptopurine, qui est inactive. Cependant, la TPMT catalyse aussi la S méthylation du principal métabolite nucléotidique, la TIMP, pour former de la méthylthio-inosine monophosphate (mTIMP). La TIMP et la mTIMP sont toutes deux des inhibiteurs de la phosphoribosyl pyrophosphate amidotransférase, une enzyme qui joue un rôle important dans la synthèse de novo de la purine. La xanthine oxydase est la principale enzyme du catabolisme et convertit la 6mercaptopurine en son métabolite inactif, l’acide 6-thiourique qui est excrété dans l’urine. Environ 7 % d’une dose orale sont excrétés sous forme inchangée dans les 12 heures qui suivent l’administration de 6mercaptopurine.
Élimination
La voie principale d’élimination de la 6mercaptopurine est métabolique. La demi-vie d’élimination de la 6mercaptopurine est de 90 ± 30 minutes, mais les métabolites actifs ont une demi-vie plus longue (environ 5 heures) que la substance mère. La clairance corporelle apparente est de 4832 ± 2562 ml/min/m2.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique lors d'insuffisance hépatique n’a pas été étudiée.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique lors d'insuffisance rénale n’a pas été étudiée.
Données précliniquesGénotoxicité
La 6mercaptopurine, à l’instar d’autres antimétabolites, est mutagène et provoque des aberrations chromosomiques in vitro et in vivo chez la souris et le rat.
Carcinogénicité
Du fait de son potentiel génotoxique, la 6mercaptopurine est potentiellement carcinogène.
Tératogénicité
Chez la souris, le rat, le hamster et le lapin, la 6mercaptopurine provoque une embryolétalité et des effets tératogènes sévères à des doses sans toxicité maternelle. Chez toutes les espèces, le degré d’embryotoxicité et les types de malformations dépendent de la dose et du stade de la gestation au moment de l’administration.
Remarques particulièresIncompatibilités
Sans objet.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Durée de conservation de la suspension après ouverture du flacon: 56 jours.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Toute personne manipulant Xaluprine doit se laver les mains avant et après l’administration d’une dose. Pour réduire le risque d’exposition, les parents et les soignants doivent porter des gants à usage unique pour manipuler Xaluprine.
Tout contact de Xaluprine avec la peau ou avec une muqueuse doit être évité. Si Xaluprine entre en contact avec la peau ou une muqueuse, laver la zone concernée immédiatement et abondamment à l’eau et au savon. Tout produit renversé doit être essuyé immédiatement.
Les femmes enceintes, envisageant une grossesse ou allaitant ne doivent pas manipuler Xaluprine.
Il faut instruire les patients et leurs parents/soignants qu'ils doivent conserver Xaluprine hors de portée des enfants, de préférence dans un placard fermé à clé. Une ingestion accidentelle peut être mortelle chez les enfants.
Conserver le flacon soigneusement fermé pour protéger l’intégrité du produit et minimiser le risque de déversement accidentel.
Le flacon doit être secoué énergiquement au moins 30 secondes pour assurer un mélange homogène de la suspension orale.
Numéro d’autorisation65371 (Swissmedic)
PrésentationXaluprine suspension orale de 20 mg/ml, 1x 100 ml (A)
Titulaire de l’autorisationLipomed AGFabrikmattenweg 44144 Arlesheim
Mise à jour de l’informationAoût 2023
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