Interactions

Inhibiteurs de la xanthine oxydase
Les patients traités par des inhibiteurs de la xanthine oxydase tels que l’allopurinol, l’oxypurinol ou le thiopurinol en association avec la mercaptopurine ne doivent recevoir que le quart de la dose usuelle de mercaptopurine, étant donné que ces substances ralentissent le catabolisme de la mercaptopurine (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).
L’administration concomitante de ribavirine et de mercaptopurine est déconseillée. La ribavirine peut réduire l’efficacité de la mercaptopurine et augmenter la toxicité de cette dernière (voir «Interactions»).
Trouble de la fonction hépatique et hépatotoxicité
La mercaptopurine est hépatotoxique chez l’homme et chez l’animal. Par conséquent, la prudence est de rigueur, en particulier lors de l’administration de mercaptopurine chez des patients atteints de troubles de la fonction hépatique. Chez ces patients, une réduction de la dose doit être envisagée et il convient de les surveiller étroitement, y compris de mettre en place une surveillance attentive de la numération formule sanguine (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»). Les constats histologiques chez l’homme révèlent une nécrose hépatique et une cholestase. Cette hépatotoxicité est de fréquence très variable et peut se manifester sous toutes les doses, mais elle est particulièrement fréquente chez les patients prenant une dose quotidienne supérieure à la dose recommandée de 2,5 mg/kg de poids corporel ou de 75 mg/m² de surface corporelle. Les taux plasmatiques de gamma-glutamyl transférase (GGT) peuvent éventuellement permettre de prédire quand il sera nécessaire d’arrêter le médicament en raison d’une hépatotoxicité. Un dépistage précoce de l’hépatotoxicité peut être réalisé grâce à une surveillance des paramètres hépatiques. L’hépatotoxicité est généralement réversible si le traitement par la mercaptopurine est arrêté à temps, mais il y a déjà eu des cas de lésions hépatiques mortelles. Une surveillance hebdomadaire des paramètres hépatiques doit donc être assurée au cours du traitement. Un contrôle plus fréquent peut être indiqué en cas d’atteinte hépatique préexistante ou d’association avec d’autres médicaments potentiellement hépatotoxiques. Il faut instruire le patient qu’il doit immédiatement interrompre le traitement et consulter le médecin s’il développe un ictère.
Trouble de la fonction rénale et néphrotoxicité
L’insuffisance rénale peut entraîner un ralentissement de l’élimination de la mercaptopurine et de ses métabolites. Par conséquent, la prudence est de rigueur lors de l’administration de mercaptopurine chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. Chez ces patients, une réduction de la dose doit être envisagée et il convient de les surveiller étroitement, y compris de mettre en place une surveillance attentive de la numération formule sanguine (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»).
Syndrome de lyse tumorale
Lors de l’induction avec destruction cellulaire rapide, les taux sanguins et urinaires d’acide urique doivent être surveillés en raison du risque de néphropathie par excès d’acide urique (voir «Allopurinol» et «Interactions/Allopurinol» ci-dessus).
Hypersensibilité
Il n’est pas recommandé aux patients suspectés d’avoir déjà présenté une réaction d’hypersensibilité à la mercaptopurine d’utiliser sa prodrogue, l’azathioprine, à moins que des tests allergologiques confirment que le patient présente une hypersensibilité à la mercaptopurine et non à l’azathioprine. Étant donné que l’azathioprine est une prodrogue de la mercaptopurine, les patients présentant des antécédents d’hypersensibilité à l’azathioprine doivent être évalués en vue de détecter une possible hypersensibilité à la mercaptopurine avant l’instauration du traitement.
Résistance croisée
Il existe généralement une résistance croisée entre la mercaptopurine et la 6thioguanine.
Carcinogénicité (voir également «Effets indésirables»)
Chez les patients traités par des agents immunosuppresseurs, y compris la mercaptopurine, il existe un risque accru d’apparition d’affections lymphoprolifératives et d’autres affections malignes, en particulier des cancers de la peau (mélanomes et autres), des sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) ainsi que des carcinomes in situ du col de l’utérus. Le risque accru semble être en relation avec le degré et la durée de l’immunosuppression. Il a été rapporté qu’un arrêt de l’immunosuppression peut parfois conduire à une régression partielle de l’affection lymphoproliférative.
Les régimes de traitement avec plusieurs agents immunosuppresseurs (y compris les thiopurines) doivent donc être utilisés avec prudence car ils peuvent induire des affections lymphoprolifératives dont certaines à issue fatale (cas rapportés). L’association de plusieurs agents immunosuppresseurs utilisés concomitamment augmente le risque d’affections lymphoprolifératives dues au virus d’Epstein-Barr (VEB).
Deux cas d’apparition de leucémie aiguë non lymphoïde ont été signalés chez des patients traités pour des affections non néoplasiques par la mercaptopurine en association avec d’autres médicaments. Dans un seul cas, un patient traité par mercaptopurine pour une pyodermite gangréneuse a développé ultérieurement une leucémie aiguë non lymphoïde. Il n’a toutefois pas été établi si cette leucémie résultait de l’évolution naturelle de la maladie du patient ou si la mercaptopurine avait joué un rôle dans l’apparition de cette maladie.
Un patient atteint de la maladie de Hodgkin a développé une leucémie myéloïde aiguë après avoir été traité par mercaptopurine et par de nombreux autres médicaments cytotoxiques. Douze ans et demi après avoir été traitée par la mercaptopurine pour une myasthénie grave, une patiente a développé une leucémie myéloïde chronique (voir «Données précliniques»).
Des cas de lymphome gamma/delta hépatosplénique à cellules T ont été signalés après l’administration concomitante de mercaptopurine et de médicaments anti-TNF chez des patients atteints d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) (voir «Effets indésirables»).
Fertilité
Les effets de la mercaptopurine sur la fertilité humaine sont très peu connus, mais il existe des rapports témoignant d’une capacité à procréer conservée chez des personnes des deux sexes traitées par la mercaptopurine pendant l’enfance ou l’adolescence. Une oligospermie sévère transitoire a été observée chez un jeune homme qui avait reçu, pour le traitement d’une leucémie aiguë, une dose quotidienne de 150 mg de mercaptopurine en association avec 80 mg de prednisone par jour. Deux ans après l’arrêt de la chimiothérapie, le nombre de spermatozoïdes s’étant normalisé, le patient est devenu père d’un enfant normal.
Des cas d’anomalie congénitale ou d’avortement spontané, secondaires à une prise de mercaptopurine par le père, ont été signalés.
Rayonnements UV
Les patients traités par la mercaptopurine sont plus sensibles à la lumière du soleil. L’exposition à la lumière du soleil et aux rayons UV doit être limitée et il convient de recommander aux patients de porter des vêtements protecteurs et d’utiliser une protection solaire avec un indice de protection élevé.
Les patients doivent être avertis des risques liés à une exposition excessive au soleil ou aux rayonnements UV et la peau doit être examinée à intervalles réguliers.
Syndrome d’activation macrophagique
Le syndrome d’activation macrophagique (SAM) est une affection connue et potentiellement mortelle. Elle peut survenir chez des patients atteints d’affections auto-immunes, tout particulièrement chez ceux souffrant d’affections intestinales inflammatoires (la mercaptopurine n’est pas indiquée pour le traitement des patients avec des maladies intestinales inflammatoires). Il se peut que l’utilisation de la mercaptopurine augmente la prédisposition à cette affection. En cas d’apparition d’un SAM ou de suspicion d’un SAM, les examens et le traitement doivent avoir lieu aussi rapidement que possible et il faut arrêter le traitement par la mercaptopurine. Les médecins doivent rechercher des symptômes d’infection par le VEB et le cytomégalovirus (CMV) car ces derniers sont des causes connues du SAM.
Infections
Les patients traités par la mercaptopurine seule ou en association avec d’autres immunosuppresseurs, y compris les corticoïdes, ont montré une augmentation de la sensibilité aux infections virales, fongiques et bactériennes, en particulier des infections sévères ou atypiques, ainsi qu’à une réactivation virale. La maladie infectieuse et ses complications peuvent être plus sévères chez ces patients que chez ceux non traités par le médicament.
Une exposition antérieure au virus varicelle-zona ou une infection par celui-ci doit être prise en compte avant le début du traitement. Les directives locales doivent être mises en œuvre, y compris un traitement prophylactique le cas échéant. Un test sérologique avant le début du traitement doit être envisagé pour ce qui concerne l’hépatite B. Les directives locales doivent être mises en œuvre, y compris un traitement prophylactique pour les cas montrant des résultats positifs confirmés aux tests sérologiques. Des cas de septicémie neutropénique ont été rapportés chez les patients traités par la mercaptopurine pour une LAL.
Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15
Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par la mercaptopurine, notamment une leucopénie précoce et une alopécie, avec des doses conventionnelles de traitement par les thiopurines. Ces patients requièrent généralement une réduction de la posologie, en particulier les patients homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir « Posologie/mode d’emploi »). La fréquence de la substitution NUDT15 c.415C>T (porteurs hétérozygotes) montre une variabilité ethnique d’environ 10 % chez les personnes originaires d’Asie de l’Est, 4 % chez les Hispaniques, 0,2 % chez les Européens et 0 % chez les Africains. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.
Anticoagulants
Une inhibition de l’action anticoagulante de la warfarine et de l’acénocoumarol a été rapportée lors d’une administration concomitante de ces substances avec la mercaptopurine; par conséquent, des doses plus élevées d’anticoagulants peuvent être nécessaires (voir «Interactions»). Dans ces cas, il est recommandé d’intensifier la surveillance du rapport normalisé international (INR, International Normalised Ratio).
Enfants et adolescents
Chez des enfants souffrant de LLA et traités par la mercaptopurine, des cas d’hypoglycémie symptomatique ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). Les cas rapportés concernaient surtout des enfants de moins de 6 ans ou présentant un faible indice de masse corporelle.
Précautions de manipulation de la suspension
Toutes les personnes manipulant Xaluprine – y compris les parents et les soignants – doivent éviter tout contact du médicament avec la peau ou avec une muqueuse. Si la suspension est entrée en contact avec la peau ou une muqueuse, laver la zone concernée immédiatement et abondamment à l’eau et au savon. Les femmes enceintes, envisageant une grossesse ou allaitant ne doivent pas manipuler Xaluprine (voir également «Remarques particulières»).
Grossesse
Une cholestase gravidique (voir rubrique «Grossesse, Allaitement») associée au traitement par l’azathioprine a été occasionnellement rapportée. Une surveillance des taux de 6-méthyl-mercaptopurine (6-MMP) doit être envisagée en présence d’un prurit associé à une élévation des taux sériques totaux d’acides biliaires maternels pendant le second trimestre de la grossesse afin d’établir un diagnostic précoce et de minimiser l’impact sur le fœtus. En présence d’une cholestase gravidique, une évaluation individuelle est nécessaire en tenant compte du rapport bénéfice/risque du médicament (possibilité d’arrêt du traitement/de réduction de la dose). Chez les patientes qui reçoivent de l’azathioprine, une mort fœtale associée à une cholestase gravidique a été rapportée.
PellagreTroubles du métabolisme et de la nutrition
L’administration d’analogue de purine (azathioprine et mercaptopurine) peut interférer avec la voie de la niacine et potentiellement donner lieu à un déficit en acide nicotinique/à une pellagre. Quelques cas ont été signalés avec l’utilisation d’azathioprine, en particulier chez des patientes atteintes de MICI (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique). Le diagnostic de pellagre doit être envisagé chez toute patiente présentant une éruption cutanée pigmentée localisée (dermatite), une gastro-entérite (diarrhée) et des déficits neurologiques généralisés, incluant un déclin cognitif (démence). Il se peut qu’une réduction de la dose ou un arrêt du traitement par la mercaptopurine ne soit pas nécessaire si l’on instaure un traitement médical adéquat avec une supplémentation en niacine/nicotinamide. Une évaluation rigoureuse individuelle du rapport bénéfice/risque reste néanmoins nécessaire.
Excipients
Ce médicament contient 3,00 mg d’aspartame (E 951) par ml de suspension. L’aspartame contient une source de phénylalanine. Il peut être dangereux pour les personnes atteintes de phénylcétonurie (PCU). Il n’existe aucune donnée clinique ou non clinique concernant l’utilisation de l’aspartame chez les enfants âgés de moins de 12 semaines.
Ce médicament contient du 4-hydroxybenzoate de méthyle sodique (E 219) et du 4-hydroxybenzoate d’éthyle sodique (E 215) pouvant provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml de suspension, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
Vu qu’il contient du saccharose, les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Une utilisation prolongée augmente le risque de caries dentaires et il est indispensable de maintenir une hygiène bucco-dentaire appropriée.
Ce médicament contient une faible quantité d’anhydride sulfureux (E 220), ce qui peut, dans de rares cas, provoquer des réactions d’hypersensibilité sévères et des bronchospasmes.
Interactions
Les vaccinations avec des vaccins vivants ne sont pas recommandées chez les personnes immunodéprimées (voir «Mises en garde et précautions»).
L’administration de la mercaptopurine avec des aliments peut légèrement réduire l’exposition systémique. La mercaptopurine peut être prise avec des aliments ou à jeun, mais les patients doivent toujours conserver le même mode d’administration. La dose ne doit pas être prise avec du lait ou des produits laitiers, étant donné que ceux-ci contiennent de la xanthine oxydase, une enzyme qui métabolise la mercaptopurine et qui pourrait, par conséquent, réduire les concentrations plasmatiques de mercaptopurine.
Les vaccinations effectuées pendant le traitement par la mercaptopurine peuvent être rendues inefficaces par l’immunosuppression. L’intervalle de temps entre l’arrêt de la chimiothérapie et la restauration de la capacité du patient à répondre au vaccin dépend de l’intensité et du type des médicaments induisant l’immunosuppression, de la maladie sous-jacente ainsi que d’autres facteurs.
Effet de la mercaptopurine sur d’autres médicaments
Anticoagulants
Une inhibition de l’effet anticoagulant de la warfarine et de l’acénocoumarol a été observée lors de la prise concomitante avec de la mercaptopurine; par conséquent, des doses plus élevées des anticoagulants pourraient être nécessaires. Il est recommandé d’effectuer les tests de coagulation à intervalles plus courts lors de l’administration concomitante d’anticoagulants avec de la mercaptopurine.
Antiépileptiques
Les agents cytotoxiques peuvent diminuer la résorption intestinale de la phénytoïne. Une surveillance minutieuse des taux sériques de phénytoïne est recommandée. Il est possible que les taux d’autres antiépileptiques soient également modifiés. Les taux sériques d’antiépileptiques doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement par la mercaptopurine, en ajustant les doses, si nécessaire.
Effet d’autres médicaments sur la mercaptopurine
Infliximab
Des interactions ont été observées entre l’azathioprine, une prodrogue de la mercaptopurine, et l’infliximab. Les patients ayant été traités en continu par l’azathioprine ont présenté une augmentation transitoire du taux de 6-NTG (nucléotide de la 6-thioguanine, un métabolite actif de l’azathioprine) et une diminution de la numération leucocytaire moyenne dans les premières semaines suivant la perfusion d’infliximab; ces valeurs ont retrouvé leurs niveaux antérieurs après 3 mois. Une surveillance étroite des paramètres hématologiques est, par conséquent, nécessaire lorsque la mercaptopurine est administrée concomitamment à un traitement par l’infliximab.
Allopurinol/oxypurinol/thiopurinol et autres inhibiteurs de la xanthine oxydase
L’activité de la xanthine oxydase est inhibée par l’allopurinol, l’oxypurinol et le thiopurinol, ce qui entraîne une réduction de la conversion de l’acide 6-thioinosinique biologiquement actif en acide 6-thiourique biologiquement inactif. Lors de l’administration concomitante d’allopurinol, d’oxypurinol et/ou de thiopurinol avec de la mercaptopurine, la dose de mercaptopurine doit être réduite à 25 % par rapport à la dose usuelle (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
D’autres inhibiteurs de la xanthine oxydase, p. ex. le fébuxostat, peuvent ralentir le métabolisme de la mercaptopurine. L’administration concomitante n’est pas recommandée, étant donné que les données disponibles sont insuffisantes pour définir une réduction adéquate de la dose.
Aminosalicylates
Il a été démontré in vitro et in vivo que les dérivés de l’acide aminosalicylique (p. ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) inhibent l’enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT). Par conséquent, des doses plus faibles de mercaptopurine doivent être envisagées lorsque des dérivés aminosalicylés sont administrés concomitamment (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Ribavirine
La ribavirine inhibe l’enzyme inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), ce qui entraîne une diminution de la production des nucléotides 6-thioguanine actifs. Une myélosuppression grave a été observée suite à l’utilisation concomitante d’une prodrogue de la mercaptopurine et de la ribavirine; par conséquent, l’administration concomitante de ribavirine et de mercaptopurine n’est pas recommandée (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique, Métabolisme»).
Médicaments myélosuppresseurs
La prudence est de rigueur lorsque la mercaptopurine est associée à d’autres médicaments myélosuppresseurs; des réductions de la dose peuvent s’avérer nécessaires en fonction des résultats relatifs aux paramètres hématologiques observés (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Méthotrexate
Le méthotrexate (20 mg/m² par voie orale) a augmenté l’ASC de la mercaptopurine d’environ 31 %, le méthotrexate (2 ou 5 g/m² par voie intraveineuse) a augmenté l’ASC de la mercaptopurine de respectivement 69 % et 93 %. Par conséquent, lors de l’administration concomitante de mercaptopurine et d’une dose élevée de méthotrexate, la dose doit être ajustée afin de maintenir un nombre adéquat de globules blancs (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Un ralentissement de la myélosuppression a été observé lors de la prise de salicylates, de sulfamidés ou de sédatifs (p. ex. benzodiazépines et leurs analogues).