Effets indésirables

Aucune étude clinique n'a été conduite avec les comprimés de Xigduo XR, mais la bioéquivalence de Xigduo XR avec la dapagliflozine et la metformine à libération retardée administrées simultanément a par contre été démontrée (voir «Pharmacocinétique»).
Les effets indésirables observés dans les études cliniques sous l'association dapagliflozine-metformine à libération non retardée sont indiqués ci-dessous. Parmi ceux-ci se trouvent les données d'un nombre limité de patients ayant reçu de la metformine à libération retardée.
Résumé du profil de sécurité:
Dapagliflozine plus metformine
L'évaluation de la sécurité repose sur l'analyse des données de 8 études contrôlées versus placebo au cours desquelles les patients ont pris de la dapagliflozine plus de la metformine (à libération retardée ou non). Différentes études en traitement adjuvant associé faisaient partie de ce pool de données (metformine seule, metformine en association à un inhibiteur de la DPP4, metformine et insuline, 2 études initiales en association à la metformine, et 2 études chez des patients atteints de maladies cardiovasculaires et de diabète de type 2 qui recevaient leur traitement habituel [metformine en traitement de fond]). Pour les études qui autorisaient un traitement de fond avec ou sans metformine, seuls les patients qui recevaient de la metformine ont été inclus dans le pool de données des 8 études. Dans ces 8 études, 983 patients étaient traités par dapagliflozine 10 mg et metformine 1x par jour, 410 patients par dapagliflozine 5 mg et metformine 1x par jour et 1185 patients par placebo et metformine. Le traitement a duré en moyenne 23 semaines dans les 8 études.
Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les études étaient des infections de la région génitale.
Dapagliflozine
Plus de 15'000 patients ont été traités par dapagliflozine dans les études cliniques sur le diabète de type 2.
L'évaluation primaire de la sécurité et de la tolérance a été effectuée lors d'une analyse poolée déterminée au préalable de 13 études à court terme (jusqu'à 24 semaines) contrôlées contre placebo, au cours desquelles 2360 personnes ont été traitées par dapagliflozine 10 mg et 2295 par placebo.
De plus, la dapagliflozine 5 mg a été évaluée dans une analyse groupée de 12 études à court terme contrôlées versus placebo. Les données analysées provenaient de 1145 patients traités par dapagliflozine 5 mg, 1193 patients traités par dapagliflozine 10 mg et 1393 patients sous placebo. Ces données sont issues d'études en monothérapie et d'études en association avec d'autres antidiabétiques oraux.
Dans l'étude DECLARE qui était spécifiquement consacrée aux issues cardiovasculaires (CV) chez les patients avec diabète de type 2, 8574 patients ont reçu de la dapagliflozine 10 mg et 8569 patients un placebo pendant une durée d'exposition médiane de 48 mois. L'exposition à la dapagliflozine a porté sur 30'623 patients-années au total.
Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les études cliniques contrôlées versus placebo sur la dapagliflozine plus la metformine ainsi que dans les rapports de post-commercialisation. Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes d'organes (MedDRA). Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000).
Infections et infestations
Fréquents: vulvovaginite, balanite et infections génitales associéesa, infections des voies urinairesb.
Occasionnel: mycoses**.
Très rares: gangrène de Fournier (fasciite nécrotisante du périnée).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: augmentation de l'hématocrite.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypoglycémie (lors d'utilisation avec insuline).
Fréquents: diminution de la vitamine B12/carence en vitamine B12, dyslipidémie.
Occasionnels: délétion volumiquec, soif, perte de poids.
Rare: acidocétose diabétiqued (voir «Mises en garde et précautions»).
Très rares: acidose lactique§.
Affections du système nerveux
Fréquents: troubles du goût§, vertiges.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: symptômes gastro-intestinauxe,§.
Occasionnels: constipation, sécheresse de la bouche.
Affections hépatobiliaires
Très rares: troubles de la fonction hépatique§, hépatite§.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rares: urticaire§, érythème§, prurit§.
Fréquence indéterminée: éruption cutanéef.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents: douleurs dorsales.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: polyurieg, dysurie.
Occasionnels: nycturie, augmentation de l'urée sanguine.
Très rares: néphrite tubulo-interstitielle.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: prurit vulvovaginal, prurit génital.
a Vulvovaginite, balanite et infections associées incluent plusieurs termes standards prédéfinis, y compris: infection et candidose vulvovaginale, balano-posthite, balanite à Candida, infections et abcès péniens, vaginite bactérienne, abcès de la vulve.
b L'infection des voies urinaires inclut les termes standards prédéfinis, y compris: infection du tractus uro-génital, cystite, pyélonéphrite, trigonite, uréthrite, prostatite.
c La déplétion volumique inclut les termes standards prédéfinis suivants: déshydratation, hypovolémie, hypotension.
d Identifié dans la grande étude des issues CV chez les patients atteints diabète de type 2. La fréquence est basée sur le taux annuel.
e Troubles gastro-intestinaux par exemple nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et pertes d'appétit se manifestent le plus souvent au début du traitement et régressent en général spontanément par la suite.
f Le terme d'éruption cutanée regroupe les termes communément utilisés suivants: éruption cutanée, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée prurigineuse, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption pustuleuse, éruption vésiculeuse, éruption érythémateuse.
g La polyurie inclut les termes standards suivants: pollakiurie, polyurie, augmentation de la production d'urine.
§ Ces effets indésirables et catégories de fréquence se basent sur les informations du résumé des caractéristiques des médicaments à base de metformine disponibles en Suisse.
Description de certains effets indésirables
Acidocétose diabétique (ACD)
Au cours d'une large étude sur les issues CV de la dapagliflozine chez les patients atteints de diabète de type 2, dans laquelle 8574 patients ont reçu de la dapagliflozine 10 mg et 8569 patients un placebo pendant une durée d'exposition moyenne de 48 mois, des évènements d'ACD ont été rapportés chez 27 patients du groupe dapagliflozine 10 mg et 12 patients du groupe placebo. La répartition des évènements était homogène pendant la période d'évaluation. Des 27 patients avec évènements ACD dans le groupe dapagliflozine, 22 recevaient un traitement par insuline concomitant au moment de l'évènement. Les facteurs de précipitation de l'ACD étaient ceux attendus dans une population atteinte de diabète de type 2 (voir « Mises en garde et précautions »).
Hypoglycémie
La fréquence de l'hypoglycémie dépendait du type de traitement de fond utilisé dans chaque étude.
Dans les études portant sur la dapagliflozine en traitement adjuvant associé à la metformine, la fréquence des épisodes d'hypoglycémie mineure était similaire entre les groupes de patients traités par dapagliflozine 10 mg plus metformine, par dapagliflozine 5 mg plus metformine et par placebo plus metformine. Aucun épisode d'hypoglycémie majeure n'a été rapporté.
Dans les études portant sur la dapagliflozine en traitement associé adjuvant à la metformine ou en traitement adjuvant à la sitagliptine (avec ou sans metformine), la fréquence des épisodes d'hypoglycémie mineure était similaire (<5%) entre les groupes de traitement, y compris le placebo jusqu'à 102 semaines de traitement. Dans toutes les études, les épisodes d'hypoglycémie sévère sont survenus occasionnellement avec une incidence comparable entre les groupes traités par la dapagliflozine ou le placebo. Des taux plus élevés d'hypoglycémie ont été observés dans une étude en traitement adjuvant avec l'insuline (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans une étude en traitement adjuvant avec l'insuline, des épisodes d'hypoglycémie sévère ont été rapportés, aux semaines 24 et 104, respectivement chez 0,5% et 1,0% des patients traités par dapagliflozine 10 mg plus insuline, chez 0,5% des patients traités par dapagliflozine 5 mg plus insuline à la semaine 24 et chez 0,5% du groupe de patients traités par placebo plus insuline aux semaines 24 et 104. Aux semaines 24 et 104, des épisodes d'hypoglycémie mineure ont été rapportés respectivement chez 40,3% et 53,1% des patients sous dapagliflozine 10 mg plus insuline, chez 43,4% et 52,8% des patients sous dapagliflozine 5 mg plus insuline et chez 34,0% et 41,6% des patients ayant reçu le placebo plus l'insuline.
Dans une vaste étude sur les issues CV avec la dapagliflozine, aucune augmentation du risque d'évènements d'hypoglycémie grave n'a été observée pour le traitement par dapagliflozine comparé au placebo. Des évènements d'hypoglycémie grave ont été rapportés chez 58 patients (0,7%) du groupe dapagliflozine et 83 patients (1,0%) du groupe placebo.
Déplétion volémique
Deux analyses poolées ont évalué les effets indésirables de la déplétion volémique (y compris déshydratation, hypovolémie ou hypotension). Ces effets indésirables ont été rapportés chez 1,1% (dapagliflozine 10 mg) contre 0,7% (placebo) des patients dans 13 études à court terme contre contrôle placebo. Au cours des 21 études contrôlées contre comparateur actif ou placebo, des effets indésirables graves de cette catégorie sont apparus chez <0,2% des patients et avec la même fréquence dans les deux bras de l'étude (voir « Mises en garde et précautions »).
Dans la vaste étude sur les issues CV, le nombre de patients avec évènements indésirables indiquant une déplétion volémique était faible et réparti de manière homogène entre les groupes: 213 (2,5%) contre 207 (2,4%) des patients du groupe dapagliflozine versus groupe placebo, dont 81 (0,9%) vs 70 (0,8%) étaient des évènements graves. De même, aucune différence pertinente n'a été relevée entre les groupes de traitement concernant ces évènements indésirables dans les sous-groupes évalués (âge, utilisation de diurétiques, tension artérielle et utilisation d'ACEi/ARB). Chez les patients avec TFGe <60 mL/min/1,73 m2 au début de l'étude, 19 évènements indésirables graves indiquant une déplétion volémique ont été observés dans le groupe dapagliflozine contre 13 dans le groupe placebo.
Vulvovaginite, balanite et infections génitales associées
Des cas de vulvovaginite, de balanite et d'infections génitales associées ont été rapportés respectivement chez 5,5% et 0,6% des patients ayant reçu de la dapagliflozine 10 mg ou le placebo. La plupart des infections étaient légères à modérées et ont rarement conduit à un arrêt du traitement par dapagliflozine, les patients ayant répondu à un premier traitement standard. Ces infections étaient plus fréquentes chez les femmes (8,4% et 1,2% pour la dapagliflozine et le placebo, respectivement). Les patients avec un antécédent étaient plus susceptibles d'avoir une infection récurrente.
Infections des voies urinaires
Les infections des voies urinaires ont été plus fréquemment rapportées chez les patients sous dapagliflozine 10 mg que chez ceux sous placebo (4,7% versus 3,5%). La plupart des infections étaient légères à modérées et ont rarement entraîné l'arrêt du traitement par dapagliflozine. Ces infections ont été plus fréquentes chez les femmes, et les patients ayant un antécédent étaient plus susceptibles d'avoir une infection récurrente. Les cas de pyélonéphrite étaient peu fréquents et survenaient à une fréquence similaire à celle observée dans le groupe témoin.
Effets indésirables rénaux
L'analyse des 13 études poolées à court terme contrôlées contre placebo a montré une faible augmentation temporaire de la créatinine sérique dans le groupe dapagliflozine comparé au groupe placebo (différence moyenne par rapport à la valeur initiale à la semaine 1 et la semaine 24: 0,041 mg/dL versus 0,008 mg/dL et 0,019 mg/dL versus 0,008 mg/dL).
Paramètres biologiques
Augmentation de l'hématocrite
Dans le pool de données comprenant 13 études contrôlées versus placebo, une augmentation de l'hématocrite moyen par rapport à la valeur initiale a été observée chez les patients ayant pris de la dapagliflozine. L'augmentation a débuté à la semaine 1 et a duré jusqu'à la semaine 16, à laquelle la différence moyenne maximale a été observée par rapport à la valeur initiale. À la semaine 24, la variation moyenne de l'hématocrite par rapport à la valeur initiale était de 2,30% pour la dapagliflozine 10 mg et de 0,33% pour le placebo. À la semaine 24, les valeurs de l'hématocrite étaient >55% chez 1,3% des patients traités par dapagliflozine 10 mg et chez 0,4% des patients traités par le placebo.
Taux accru de phosphate sérique inorganique
À la semaine 24, dans le pool de données, constitué de 13 études contrôlées contre placebo, un taux moyen accru de phosphate sérique par rapport à la valeur initiale (augmentation moyenne de 0,13 mg/dL versus -0,04 mg/dL) a été observé chez les patients traités par la dapagliflozine par comparaison avec les patients traités par placebo. À la semaine 24, 1,7% des patients sous dapagliflozine 10 mg ont présenté une hyperphosphatémie (≥5, mg/dL dans la catégorie d'âge 17 à 65 ans, resp. ≥5,1 mg/dL dans la catégorie d'âge ≥66 ans) versus 0,9% sous placebo.
Effet sur les lipides
À la semaine 24, dans le pool de données comprenant 13 études contrôlées versus placebo, la variation moyenne en pour cent par rapport à la valeur initiale était respectivement pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo: cholestérol total 2,5% versus 0,0%; HDL cholestérol 6,0% versus 2,7%; LDL cholestérol 2,9% versus -1,0%; triglycérides 2,7% versus -0,7%.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.