Composition

Principes actifs
Protéine L1 de papillomavirus humain1 de types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 582,3
1 Papillomavirus humain = HPV.
² Protéine L1 sous la forme de pseudo particules virales produites sur cellules de levure (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (souche 1895)) par la technologie de l'ADN recombinant.
³ Adsorbée sur sulfate d'hydroxyphosphate d'aluminium amorphe comme adjuvant.
Excipients
Chlorure de sodium, L-histidine, polysorbate 80, borate de sodium, aluminium sous forme de sulfate d'hydroxyphosphate d'aluminium amorphe (0,5 mg Al) et eau pour préparations injectables.
Une dose contient 3,78 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Gardasil 9 est un vaccin pour la prévention des maladies suivantes dues aux papillomavirus humains (HPV) de types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58:
·Chez les filles et les femmes âgées de 9 à 45 ans:Carcinomes du col de l'utérus, de la vulve, du vagin et de l'anus, lésions précancéreuses dans la région ano-génitale (du col de l'utérus, de la vulve, du vagin et de l'anus) et verrues génitales (condylomes acuminés).
·Chez les garçons et les hommes âgés de 9 à 26 ans:Carcinome anal, lésions anales précancéreuses et verrues génitales (condylomes acuminés).
Pour les informations importantes soutenant ces indications ainsi que pour l'efficacité et la réponse immunitaire en fonction de l'âge, du sexe et de l'exposition aux HPV préexistants, dans les différentes populations d'étude, voir «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique».
Gardasil 9 doit être administré conformément aux recommandations vaccinales officielles.

Posologie/Mode d’emploi

Personnes âgées de 9 ans à 14 ans révolus au moment de la première injection
La primovaccination se compose de 3 doses de 0,5 ml chacune à administrer selon le schéma suivant: 0, 2, 6 mois.
Si un autre schéma de vaccination est nécessaire, la deuxième dose doit être administrée au plus tôt un mois après la première dose, et la troisième dose doit être administrée au plus tôt 3 mois après la deuxième dose. Les trois doses doivent être administrées dans les 12 mois.
Gardasil 9 peut aussi être administré selon un schéma de vaccination en deux doses (voir «Propriétés/Effets»). La seconde dose doit être administrée entre 5 et 13 mois après la première dose. Si la seconde dose est administrée moins de 5 mois après la première dose, une troisième dose devrait toujours être administrée.
Personnes âgées de 15 ans ou plus au moment de la première injection
Gardasil 9 doit être administré selon un schéma de vaccination en 3 doses (0, 2, 6 mois).
La deuxième dose sera administrée au plus tôt un mois après la première et la troisième dose au plus tôt trois mois après la deuxième. Les trois doses doivent être administrées en l'espace d'une année.
Gardasil 9 doit être utilisé conformément aux recommandations officielles de vaccination.
Chez les personnes qui ont déjà reçu une dose de Gardasil 9, il est recommandé de terminer le schéma de vaccination également avec Gardasil 9 (voir «Mises en garde et précautions»).
La nécessité d'une dose de rappel n'a pas été établie.
Gardasil 9 contient 9 protéines L1 HPV de la capside, y compris les mêmes 4 types d'HPV (6, 11, 16, 18) du vaccin quadrivalent Gardasil et 5 types d'HPV supplémentaires (31, 33, 45, 52, 58) et utilise le même adjuvant l'hydroxyphosphate d'aluminium amorphe que le vaccin quadrivalent Gardasil.
Aucune étude n'a étudié l'administration de différents vaccins contre le HPV avec Gardasil 9 (interchangeabilité). Gardasil 9 a été étudié chez les personnes qui avaient déjà reçu Gardasil (voir «Propriétés/Effets»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Gardasil 9 chez les enfants de moins de 9 ans n'ont pas été étudiées. Il n'existe pas de données d'études (voir «Propriétés/Effets»).
Mode d'administration
Le vaccin doit être administré par voie intramusculaire, de préférence dans la région deltoïdienne de la partie supérieure du bras ou dans la région antérolatérale supérieure de la cuisse.
Gardasil 9 ne doit pas être administré par voie intravasculaire. Les administrations sous-cutanée et intradermique n'ont pas été évaluées et par conséquent, ne sont pas recommandées (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.
Les sujets ayant présenté des symptômes indiquant une hypersensibilité après l'administration d'une dose de Gardasil 9 ou Gardasil, ne doivent pas recevoir d'autres doses de Gardasil 9.
L'administration de Gardasil 9 doit être différée chez les individus souffrant d'une maladie fébrile aiguë sévère. Cependant, la présence d'une infection mineure, comme une infection modérée des voies respiratoires supérieures ou une fièvre peu élevée, n'est pas une contre-indication à la vaccination.

Mises en garde et précautions

La décision de vacciner doit prendre en compte le risque de la personne d'avoir été précédemment exposée aux HPV et le bénéfice potentiel de la vaccination.
Comme avec tous les vaccins injectables, un traitement médical approprié doit toujours être disponible immédiatement, pour le cas de rares réactions anaphylactiques survenant après l'administration du vaccin.
Particulièrement chez les adolescents, une syncope (évanouissement), parfois associée à des chutes, peut survenir après ou voire même avant toute vaccination en tant que réaction psychogène à une injection avec une aiguille. Pendant la phase de récupération, la syncope peut s'accompagner de différents symptômes neurologiques comme un trouble transitoire de la vision, une paresthésie et des mouvements tonico-cloniques des membres. Pour cette raison, les personnes vaccinées doivent être surveillées pendant environ 15 minutes après la vaccination avec Gardasil 9. Il est important de prendre des mesures afin d'éviter des blessures en cas d'évanouissement.
Comme tous les vaccins, Gardasil 9 peut ne pas protéger tous les sujets vaccinés.
Gardasil 9 protège uniquement contre les maladies provoquées par les HPV de types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58 (voir «Propriétés/Effets»). Par conséquent, les mesures de précaution appropriées vis-à-vis des maladies sexuellement transmissibles doivent continuer à être prises.
Gardasil 9 doit être utilisé uniquement en prévention et n'a pas d'effet sur les infections HPV en cours ni sur des maladies cliniques préexistantes.
Gardasil 9 n'a pas démontré d'effet thérapeutique. Le vaccin n'est donc pas indiqué pour la thérapie des carcinomes du col de l'utérus, de la vulve et de l'anus, des lésions dysplasiques de haut grade du col de l'utérus, de la vulve, du vagin et de l'anus ou des verrues génitales. De la même façon, le vaccin n'est pas destiné à prévenir la progression d'autres lésions préexistantes associées aux HPV.
Gardasil 9 ne prévient pas la survenue de lésions dues à un type d'HPV ciblé par le vaccin, lorsque la personne à vacciner est infectée par ce type d'HPV au moment de la vaccination (voir «Efficacité clinique»).
La vaccination ne remplace pas les tests de dépistage de routine du cancer du col de l'utérus. Etant donné qu'aucun vaccin n'est efficace à 100%, que Gardasil 9 ne protège pas contre tous les types d'HPV ou contre des infections déjà existantes dues aux HPV, le dépistage en routine du cancer du col de l'utérus reste très important et doit se faire selon les recommandations.
Il n'y a pas de données sur l'utilisation de Gardasil 9 chez des sujets ayant une réponse immunitaire altérée. Chez les enfants de 7-12 ans avec une infection connue au virus de l'immunodéficience humaine (VIH), la sécurité et l'immunogénicité du vaccin quadrivalent Gardasil ont été examinées jusqu'à 1 mois après avoir reçu la 3e dose (7 mois).
Les sujets ayant une fonction immunitaire altérée suite à l'utilisation d'un traitement immunosuppresseur puissant, une anomalie génétique, une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou pour d'autres causes, peuvent ne pas répondre au vaccin.
Ce vaccin doit être administré avec prudence chez les sujets présentant une thrombocytopénie ou tout trouble de la coagulation en raison de l'apparition possible d'un saignement chez ces sujets lors de l'administration par voie intramusculaire.
La durée de protection n'est actuellement pas connue. Pour les HPV de types 6, 11, 16 et 18, une efficacité protectrice persistante a été observée jusqu'à 10 ans après une vaccination complète en 3 doses avec le vaccin anti-HPV quadrivalent. Pour les HPV de types 31, 33, 45, 52 et 58, il n'y a pas de données sur l'efficacité de Gardasil 9 au-delà d'une période d'observation de 5,5 ans (voir «Propriétés/Effets»).
Aucune donnée de sécurité, d'immunogénicité ou d'efficacité n'est disponible pour permettre l'interchangeabilité de Gardasil 9 avec d'autres vaccins HPV bivalent ou quadrivalent.
Sodium
Ce médicament contient moins d'1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Dans toutes les études cliniques, les sujets qui avaient reçu des immunoglobulines ou des produits dérivés du sang au cours des 6 mois précédant la première dose du vaccin ont été exclus.
Utilisation concomitante avec d'autres vaccins
L'administration concomitante de Gardasil 9 avec les vaccins recombinants de l'hépatite B n'a pas été étudiée et n'est donc pas recommandée.
L'administration concomitante (mais, pour les vaccins injectables, en des sites d'injection différents) du vaccin quadrivalent Gardasil et d'un vaccin contre l'hépatite B (recombinant) n'a pas modifié la réponse immunitaire vis-à-vis des types d'HPV. Les taux de séroprotection (proportion de sujets vaccinés qui atteignaient un titre protecteur d'anticorps anti-HBs ≥10 mUI/ml) n'ont pas été modifiés (96,5% pour la vaccination concomitante et 97,5% pour le vaccin contre l'hépatite B lorsqu'il est administré seul). Les moyennes géométriques des titres d'anticorps anti-HBs étaient inférieures lors de la co-administration.
Gardasil 9 peut être administré de façon concomitante avec un vaccin combiné de rappel diphtérique (d) et tétanique (T), qui est combiné soit à un vaccin coquelucheux (composant acellulaire [ca]) et/ou à un vaccin poliomyélitique (virus inactivé [P]) (vaccins dTca, dTP, dTPca), sans interférence significative avec la réponse en anticorps vis-à-vis des composants de chaque vaccin. Ces données sont basées sur les résultats d'une étude clinique dans laquelle un vaccin combiné dTPca a été administré de façon concomitante avec la première dose de Gardasil 9 (voir «Effets indésirables»).
Utilisation avec des contraceptifs hormonaux
Dans les études cliniques, 60,2% des femmes âgées de 16 à 26 ans ayant reçu Gardasil 9 ont pris des contraceptifs hormonaux durant la période de vaccination des études cliniques. L'utilisation de contraceptifs hormonaux ne semble pas modifier la réponse immunitaire à Gardasil 9.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Aucunes études spécifiques n'ont été conduites chez les femmes enceintes concernant l'administration du Gardasil 9. Les données de plus de 1000 femmes enceintes issues d'études cliniques sur Gardasil 9 et l'expérience après la commercialisation n'ont montré aucune hausse liée au vaccin du risque de malformations congénitales graves et de fausses couches lorsque Gardasil 9 a été administré pendant la grossesse. Il s'agissait de femmes qui étaient enceintes au moment de la vaccination ou avaient débuté une grossesse pendant la période de suivi des études cliniques. À titre de précaution, il convient d'éviter l'administration de Gardasil 9 pendant la grossesse. Les femmes qui débutent une grossesse ou planifient une grossesse pendant le schéma de vaccination doivent être invitées à interrompre ou reporter la vaccination jusqu'à la fin de la grossesse.
Lors du programme de développement clinique de Gardasil 9, 2586 femmes ont déclaré au moins une grossesse (1347 dans le groupe Gardasil 9 et 1239 dans le groupe Gardasil). Les types d'anomalies ou la proportion de grossesses ayant une issue défavorable chez les personnes ayant reçu Gardasil 9 ou Gardasil ont été comparables et concordants avec ceux de la population générale.
Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects en termes de toxicité de la reproduction (voir «Données précliniques»).
Expérience après la commercialisation
Un registre des grossesses concernant Gardasil 9 sur six ans a inclus 185 femmes ayant reçu accidentellement Gardasil 9 pendant le mois précédant les dernières règles (DR) ou à un moment quelconque de la grossesse, dont 180 ont fait l'objet d'un suivi prospectif. Après exclusion des interruptions volontaires de grossesse (n = 1), des grossesses extra-utérines (n = 0) et des grossesses n'ayant pu être suivies (n = 110), 69 grossesses présentaient une issue connue. La fréquence des fausses couches et des malformations congénitales graves était de 4,3% des grossesses (3/69) et de 4,5% des nourrissons nés vivants (3/67) respectivement. La fréquence des résultats évalués dans la population prospective était conforme aux fréquences de référence estimées.
Les données concernant les grossesses à l'issue défavorable avec Gardasil sont indiquées ci-dessous, car elles sont pertinentes pour Gardasil 9, la composition de ces vaccins étant similaire et contenant des protéines L1 de 4 types d'HPV identiques.
Un registre des grossesses concernant Gardasil sur cinq ans a inclus 2942 femmes ayant reçu accidentellement Gardasil pendant le mois précédant les dernières règles (DR) ou à un moment quelconque de la grossesse, dont 2566 ont fait l'objet d'un suivi prospectif. Après exclusion des interruptions volontaires de grossesse (n = 107), des grossesses extra-utérines (n = 5) et des grossesses n'ayant pu être suivies (n = 814), 1640 grossesses présentaient une issue connue. La fréquence des fausses couches et des malformations congénitales graves était de 6,8% des grossesses (111/1640) et de 2,4% des nourrissons nés vivants (37/1527) respectivement. La fréquence des résultats évalués dans la population prospective était conforme aux fréquences de référence estimées.
Deux études post-commercialisation sur Gardasil (l'une menée aux États-Unis et l'autre dans les pays scandinaves) ont évalué rétrospectivement l'issue de grossesses chez des femmes ayant reçu Gardasil pendant le mois précédant les dernières règles ou à un moment quelconque de la grossesse. Dans la base de données de l'étude américaine, 1 740 grossesses exposées à Gardasil avec des issues connues ont été analysées, et la fréquence estimée des fausses couches confirmées n'était pas supérieure à 8 %. La fréquence globale des malformations congénitales était de 6,5% des nourrissons nés vivants (43/665), dont 3,6% de malformations graves (24/665). Dans l'étude de registre scandinave, la survenue de malformations congénitales graves a été analysée chez 499 nourrisons nés vivants. La fréquence des malformations congénitales graves était de 5,4% (27/499). Dans ces deux études, la fréquence des résultats évalués n'a pas indiqué de risque accru en cas d'administration de Gardasil dans le mois précédant les dernières règles ou à un moment quelconque de la grossesse.
Allaitement
Au total, 92 femmes ont allaité durant la période de vaccination des études cliniques menées avec Gardasil 9 chez des femmes âgées de 16 à 26 ans. Dans les études, l'immunogénicité vaccinale était comparable entre les femmes allaitant et ayant reçu Gardasil 9 et les femmes n'allaitant pas pendant l'administration de Gardasil 9. De plus, le profil d'effets indésirables chez les femmes allaitant était comparable à celui de toute la population de sécurité. Chez les nourrissons qui ont été allaités durant la période de vaccination, il n'y avait pas d'effets indésirables graves.
Ainsi, Gardasil 9 peut être administré pendant l'allaitement.
Fertilité
Aucune preuve ne suggère que l'administration de Gardasil 9 a des effets indésirables sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Dans 7 études cliniques, les sujets ont reçu Gardasil 9 le jour de leur inclusion et approximativement 2 mois et 6 mois plus tard. La sécurité a été évaluée en utilisant des carnets de surveillance («Vaccination report card, VRC-aided surveillance») pendant 14 jours après chaque injection de Gardasil 9 ou de Gardasil.
Un total de 15 776 personnes (10 495 personnes âgées de 16 à 26 ans et 5281 adolescents âgés de 9 à 15 ans au moment de l'inclusion dans l'étude) ont reçu Gardasil 9. Peu de sujets (0,1%) ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables.
Lors d'une étude clinique ayant inclus 640 personnes âgées de 27 à 45 ans et 570 personnes âgées de 16 à 26 ans ayant reçu Gardasil 9, le profil de sécurité de Gardasil 9 a été comparable entre les deux groupes d'âge.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec Gardasil 9 étaient des réactions au site d'injection (dans les 5 jours suivant la vaccination chez 84,8% des personnes vaccinées) et des céphalées (dans les 5 jours suivant la vaccination chez 13,2% des personnes vaccinées). Ces effets indésirables étaient en règle générale d'intensité légère à modérée.
La synthèse suivante comprend les effets indésirables associés au vaccin chez les sujets ayant reçu Gardasil 9, dans la mesure où ces effets indésirables ont été observés à une fréquence d'au moins 1,0%.
Ils sont classés en fonction de leur fréquence selon la convention suivante:
[Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10 000, <1/1000); très rares (<1/10 000), y compris cas isolés]
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (13,2%).
Fréquents: vertiges.
Les pathologies médicales pouvant indiquer une maladie auto-immune systémique ont été examinées chez les sujets de 7 études portant sur Gardasil 9. Dans l'ensemble, 2,2% (351 de 15 703 sujets ayant reçu Gardasil 9) ont rapporté des pathologies médicales qui peuvent évoquer une maladie auto-immune systémique.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: au site d'injection: douleur (85,3%), gonflement (37,6%), érythème (31,8%).
Fréquents: pyrexie, fatigue, au site d'injection: prurit, ecchymoses.
Dans un étude clinique impliquant 1053 adolescents âgés de 11 à 15 ans en bonne santé, qui avaient reçu simultanément ou non une première dose de Gardasil 9 avec un vaccin combiné de rappel dTPca, on a observé chez les sujets ayant subi une co-administration des vaccins, un taux plus élevé de gonflement au site d'injection (respectivement 13,0% et 8,2%). La plupart des rapports de gonflement au site d'injection ont été légers ou modérés.
Effets indésirables après commercialisation
Comme les effets indésirables après commercialisation ont été rapportés de façon spontanée à partir d'une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ni d'établir un lien de causalité avec la vaccination.
Gardasil 9
En plus des effets secondaires rapportés au cours des études cliniques, les effets indésirables suivants ont été signalés spontanément lors de l'utilisation post-autorisation de mise sur le marché de Gardasil 9:
Affections du système nerveux
Syncopes parfois accompagnées de mouvements tonico-cloniques (6,4% de toutes les déclarations post-commercialisation, voir «Mises en garde et précautions»).
Affections gastro-intestinales
Vomissements.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Urticaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Nodule au site d'injection.
Gardasil
Les effets indésirables après commercialisation observés avec le vaccin quadrivalent Gardasil sont pertinents pour Gardasil 9, car les deux vaccins ont en commun des protéines L1 de 4 mêmes types d'HPV.
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été signalés spontanément après la commercialisation de Gardasil:
Infections et infestations
Cellulite au site d'injection.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Purpura thrombopénique idiopathique (PTI), lymphadénopathie, thrombose veineuse profonde.
Affections du système immunitaire
Réactions d'hypersensibilité telles que réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes.
Affections du système nerveux
Encéphalomyélite aiguë disséminée (EMAD), syndrome de Guillain-Barré.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Exanthème généralisé et réactions cutanées comme l'érythème multiforme, l'alopécie, la dermatite (bulleuse et vésiculaire), l'érythème noueux.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Arthralgies, myalgies.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Asthénie, frissons, malaise.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.

Propriétés/Effets

Code ATC
J07BM03
Groupe pharmacothérapeutique: vaccin, vaccin papillomavirus
Mécanisme d'action
Gardasil 9 est un vaccin adjuvé 9-valent recombinant non-infectieux, préparé à partir de pseudo particules virales (VLP pour Virus-Like Particles) hautement purifiées de la principale protéine L1 de la capside des HPV de types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58. Les VLP ne sont en mesure ni de se multiplier ni d'infecter des cellules et ne peuvent donc pas causer d'infection. Le HPV infecte seulement les humains, mais des études chez l'animal avec des papillomavirus analogues suggèrent que l'efficacité des vaccins VLP L1 résulte d'une réponse immunitaire à médiation humorale.
Sur la base d'études épidémiologiques, Gardasil 9 protège contre les types de HPV qui sont responsables d'environ:
·90% des cas de carcinome du col de l'utérus,
·plus de 95% des cas d'adénocarcinome in situ (AIS),
·75 à 85% des cas de néoplasie intraépithéliale de haut grade du col de l'utérus (CIN 2/3 = cervical intraepithelial neoplasia),
·85 à 90% des cas de carcinome de la vulve associés au HPV,
·90 à 95% des cas de néoplasie intraépithéliale de haut grade de la vulve (VIN 2/3 = vulvar intraepithelial neoplasia) associées au HPV,
·80 à 85% des cas de carcinome du vagin associés au HPV,
·75 à 85% des cas de néoplasie intraépithéliale de haut grade du vagin (ValN 2/3 = vaginal intraepithelial neoplasia),
·90 à 95% des cas de carcinome anal associés au HPV
·85 à 90% des cas de néoplasie intraépithéliale de haut grade de l'anus (AIN2/3 = anal intraepithelial neoplasia) associés au HPV
·90% des verrues génitales.
Pharmacodynamique
Non pertinent
Efficacité clinique
L'indication de Gardasil 9 est fondée sur:
·la démonstration de l'efficacité du vaccin Gardasil pour prévenir les infections génitales persistantes et les maladies dues aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 chez les femmes âgées de 16 à 45 ans et pour la prévention des lésions génitales externes chez les hommes âgés de 16 à 26 ans. L'efficacité de Gardasil sur les lésions précancéreuses dans la région ano-génitale (AIN1) a été montrée dans un groupe d'hommes âgés de 16 à 26 ans ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH). Il n'existe aucune donnée clinique concernant les lésions précancéreuses dans la région ano-génitale chez les hommes hétérosexuels (HH) de tous les groupes d'âge, chez les HSH âgés de moins de 16 ans et de plus de 26 ans et chez les femmes de tous les groupes d'âge.
·la démonstration de l'immunogénicité non inférieure («non-inferior») entre Gardasil 9 et Gardasil pour les HPV de types 6, 11, 16 et 18 chez les femmes et les hommes âgés de 9 à 26 ans; on peut en déduire que l'efficacité de Gardasil 9 contre les infections persistantes et les maladies associées aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18 est comparable à celle de Gardasil.
·la démonstration de l'efficacité contre les infections persistantes et les maladies associées aux HPV de types 31, 33, 45, 52, et 58 chez les femmes âgées de 16 à 26 ans.
·la démonstration de l'immunogénicité non inférieure («non-inferior») pour les 9 types d'HPV contenus dans Gardasil 9 chez les garçons et les filles âgés de 9 à 15 ans, chez les hommes âgés de 16 à 26 ans et chez les femmes âgées de 27 à 45 ans, comparés aux filles et femmes âgées de 16 à 26 ans.
·la démonstration de l'immunogénicité non inférieure («non-inferior») chez les HH (âgés de 16 à 26 ans), par rapport aux filles et aux femmes âgées de 16 à 26 ans pour les neuf types d'HPV, ainsi que chez les HSH (âgés de 16 à 26 ans) pour sept des neuf types d'HPV (non démontrée pour les HPV de type 31 et 52).
Études cliniques avec Gardasil 9
L'efficacité et/ou l'immunogénicité de Gardasil 9 a été évaluée au cours de 10 études cliniques. Les études cliniques pour évaluer l'efficacité de Gardasil 9 versus placebo n'étaient pas défendables car la vaccination HPV est recommandée et mise en place dans de nombreux pays pour protéger contre les infections et les maladies dues aux HPV. En conséquence, l'étude pivot (protocole 001) a évalué l'efficacité de Gardasil 9 par rapport au vaccin quadrivalent Gardasil.
L'évaluation de l'efficacité de Gardasil 9 contre les HPV de types 6, 11, 16 et 18 a été basée sur une stratégie de comparaison («bridging strategy»), qui a démontré pour Gardasil 9 une immunogénicité comparable par rapport à Gardasil (mesurée par la moyenne géométrique du titre, MGT) (protocoles 001,GDS01C/009 et GDS07C/020).
Dans l'étude pivot («pivotal study», protocole 001), l'analyse primaire de l'efficacité contre les HPV de types 31, 33, 45, 52 et 58 se fonde sur l'évaluation d'un critère d'évaluation combiné incluant les néoplasies intraépithéliales du col de l'utérus (CIN 2/3), les adénocarcinomes in situ (AIS), les carcinomes invasifs du col de l'utérus, les néoplasies intraépithéliales de la vulve (VaIN 2/3), les néoplasies intraépithéliales du vagin (VaIN 2/3) et les carcinomes de la vulve ou du vagin. D'autres critères d'évaluation étaient des pathologies du col de l'utérus, de la vulve et du vagin de tout grade, les infections persistantes, des anomalies cytologiques et des procédures invasives. L'efficacité de Gardasil 9 contre les HPV de types 31, 33, 45, 52 et 58 a été évaluée par rapport à Gardasil pour tous les critères d'évaluation chez les femmes âgées de 16 à 26 ans (n = 14 204: Gardasil 9 n = 7099, Gardasil n = 7105).
Le protocole 002 a évalué l'immunogénicité de Gardasil 9 chez les filles et les garçons âgés de 9 à 15 ans et chez les femmes âgées de 16 à 26 ans (Gardasil 9 n = 3066: 1932 filles; 666 garçons; 468 femmes).
Le protocole 003 a évalué l'immunogénicité de Gardasil 9 chez les hommes âgés de 16 à 26 ans et chez les femmes âgées de 16 à 26 ans (n = 2515; 1103 hommes hétérosexuels [HH]; 313 hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes ([HSH]; et 1099 femmes recevant Gardasil 9).
Le protocole 004 a évalué l'immunogénicité de Gardasil 9 chez les femmes âgées de 16 à 45 ans (n = 1210; 640 femmes âgées de 27 à 45 ans et 570 femmes âgées de 16 à 26 ans).
Les protocoles 005 et 007 ont évalué l'administration concomitante de Gardasil 9 avec les autres vaccins de routine recommandés chez les filles et les garçons âgés de 11 à 15 ans (n = 2295).
Le protocole 006 a évalué l'administration de Gardasil 9 chez les filles et femmes âgées de 12 à 26 ans qui ont déjà été vaccinées avec Gardasil (n = 921; Gardasil 9 n = 615, placebo n = 306).
Le GDS01C/protocole 009 a évalué l'immunogénicité de Gardasil 9 et de Gardasil chez les filles âgées de 9 à 15 ans (n = 600; Gardasil 9 n = 300, Gardasil n = 300).
Le GDS07C/protocole 020 a évalué l'immunogénicité de Gardasil 9 et de Gardasil chez des hommes âgés de 16 à 26 ans (n = 500; Gardasil 9 n = 249, Gardasil n = 251).
Le protocole 010 a évalué l'immunogénicité de 2 doses de Gardasil 9 chez les filles et les garçons âgés de 9 à 14 ans, et de 3 doses de Gardasil 9 chez les filles âgées de 9 à 14 ans et chez les femmes âgées de 16 à 26 ans (n = 1516; 751 filles, 451 garçons et 314 femmes).
Études sur l'efficacité de Gardasil 9 contre les HPV de types 6, 11, 16 et 18
Une comparaison a été réalisée entre Gardasil 9 et Gardasil pour les HPV de types 6, 11, 16 et 18 dans une population de femmes âgées de 16 à 26 ans à partir du protocole 001, dans une population de filles âgées de 9 à 15 ans à partir du GDS01C/protocole 009 et dans une population d'hommes âgés de 16 à 26 ans à partir du GDS07C/protocole 020.
Une analyse statistique (test de «non-infériorité») a été réalisée au 7e mois, comparant les moyennes géométriques du titre (MGT) d'anticorps anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, et anti-HPV 18, établies par cLIA («competitive Luminex-based Immunoassay»), entre les sujets qui ont reçu Gardasil 9 et les sujets qui ont reçu Gardasil. La réponse immunitaire (mesurée par les MGT) pour Gardasil 9 était non inférieure à la réponse immunitaire pour Gardasil (tableau 1).
Dans les études cliniques, 98,2% à 100% des sujets ayant reçu Gardasil 9 sont devenus séropositifs pour les anticorps contre les 9 types vaccinaux au mois 7, dans l'ensemble des groupes testés.
Tableau 1
Comparaison de la réponse immunitaire (établie sur cLIA) entre Gardasil 9 et Gardasil pour les HPV de types 6, 11, 16 et 18 dans le groupe PPI (immunogénicité per protocole)* des filles âgées de 9 à 15 ans et des femmes et des hommes âgés de 16 à 26 ans.

* Les sujets du groupe PPI ont reçu les 3 vaccins dans l'intervalle de temps prédéfini, n'avaient pas dérogé de façon majeure au protocole d'étude, répondaient aux critères prédéfinis durant l'intervalle de temps entre la visite du mois 6 et celle du mois 7, étaient séronégatifs aux types d'HPV concernés (type 6, 11, 16 et 18) avant la première dose jusqu'à un mois après la troisième dose (mois 7), et étaient dans le groupe des filles et des femmes âgées de 16 à 26 ans.
§ mMU = milli-Merck units.
¶ valeur p <0,001.
# La démonstration de non-infériorité nécessitait que la limite inférieure de l'IC à 95% du ratio des MGT soit supérieure à 0,67.
IC = intervalle de confiance.
MGT = moyenne géométrique du titre.
cLIA = Competitive Luminex Immunoassay.
N = nombre de sujets qui ont été randomisés dans le groupe de vaccination approprié et ont reçu au moins 1 injection.
n = nombre de sujets inclus dans l'analyse.
Études sur l'efficacité de Gardasil 9 contre les HPV de types 31, 33, 45, 52 et 58
L'efficacité de Gardasil 9 chez les femmes âgées de 16 et 26 ans a été étudiée dans une étude comparative clinique contrôlée contre un traitement actif, randomisé, en double aveugle (protocole 001), incluant un total de 14 204 femmes (Gardasil 9 = 7099; Gardasil = 7105). Les femmes ont été observées jusqu'à 67 mois de plus, avec une durée médiane de 43 mois.
Gardasil 9 a réduit les infections persistantes et les maladies associées aux HPV de types 9, 31, 33, 45, 52 et 58 (tableau 2). Gardasil 9 a également réduit l'incidence des frottis cervicaux anormaux associées aux HPV de types 31, 33, 45, 52 et 58 et des interventions concernant le col de l'utérus ou des organes génitaux externes (p.ex. des biopsies) ainsi que les conisations du col de l'utérus. (Tableau 2).
Tableau 2
Analyse de l'efficacité de Gardasil 9 contre les HPV de types 31, 33, 45, 52 et 58 dans la population PPE de femmes âgées de 16 à 26 ans

‡ Les sujets de la population PPE ont reçu les 3 vaccinations dans l'année suivant l'inclusion dans l'étude, n'avaient pas dérogé de façon majeure au protocole d'étude et n'avaient jamais été infectés (test PCR négatif et sujets séronégatifs) par aucun des types de HPV concernés (type 31, 33, 45, 52 et 58) avant la première dose jusqu'à 1 mois après la troisième dose (mois 7).
N = nombre de sujets qui ont été randomisés dans le groupe de vaccination approprié et ont reçu au moins 1 injection.
n = nombre de sujets inclus dans l'analyse.
§ infection persistante dans les échantillons lors de 2 visites consécutives ou plus à 6 mois d'intervalle (± 1 mois).
¶ infection persistante dans les échantillons lors de 3 visites consécutives ou plus à 6 mois d'intervalle (± 1 mois).
# test de Papanicolaou.
IC = intervalle de confiance.
ASC-US = Atypies cytologiques des cellules malpighiennes de signification indéterminée.
HR = Haut Risque.
* Nombre de sujets ayant eu au moins 1 visite de suivi après mois 7.
** Les sujets étaient suivis 67 mois (médiane de 43 mois) après la troisième dose.
α Aucun cas de carcinome du col de l'utérus, de VIN2/3 et de carcinome de la vulve ou du vagin n'a été diagnostiqué dans le groupe PPE.
† conisation à froid ou à l'anse diathermique.
L'efficacité de Gardasil 9 contre les lésions anales a été déduite de l'efficacité de Gardasil contre les lésions anales (AIN2/3, voir l'information professionnelle de Gardasil) dues aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 chez les hommes (HSH) âgés de 16 à 26 ans et de la réponse en anticorps (MGT) induite par Gardasil 9 contre les types d'HPV contenus dans le vaccin.
Il n'y a pas de données sur les lésions anales avec Gardasil 9 ni de données sur les lésions anales associées aux HPV de types 31, 33, 45, 52 et 58.
Évaluation supplémentaire de l'efficacité de Gardasil 9 contre les HPV de types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58
Étant donné que l'efficacité de Gardasil 9 n'a pas pu être évaluée contre placebo, les analyses exploratoires suivantes ont été réalisées.
Évaluation de l'efficacité de Gardasil 9 contre des maladies cervicales de haut grade associées aux HPV de types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58 dans la population PPE
L'efficacité de Gardasil 9 contre les CIN2 et les maladies de grade supérieur associées aux HPV de types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, et 58 comparée à celle du Gardasil a été 94,4% (IC à 95% 78,8; 99,0) avec 2/5952 contre 36/5947 cas. L'efficacité de Gardasil 9 contre la CIN 3 associée aux HPV de types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, et 58 comparée à celle du Gardasil a été 100% (IC à 95% 46,3; 100,0) avec 0/5952 contre 8/5947 cas.
Impact de Gardasil 9 sur les biopsies et les conisations du col de l'utérus associées aux HPV de types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58 dans la population PPE
L'efficacité de Gardasil 9 liée aux biopsies du col de l'utérus associées aux HPV de types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58 comparée à celle du Gardasil était de 95,9% (IC à 95% 92,7; 97,9) avec 11/6016 contre 262/6081 cas. L'efficacité de Gardasil 9 liée aux conisations du col de l'utérus (y compris conisation à froid ou à l'anse diathermique) associées aux HPV de types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58 comparée à celle du Gardasil était de 90,7% (IC à 95% 76,3; 97,0) avec 4/6016 contre 43/6018 cas.
Évaluation de l'efficacité de Gardasil 9 dans la population en intention de traiter (ITT)
Les analyses d'efficacité ont été réalisées en comparant Gardasil 9 et Gardasil dans la population en intention de traiter (ITT) modifiée, incluant des femmes quel que soit leur statut HPV initial au Jour 1, ayant reçu au moins une vaccination. Les analyses d'efficacité en termes de maladies de haut grade du col de l'utérus, de la vulve et du vagin associées à n'importe quel type de HPV sont présentées dans le tableau 3. Chez les patients qui n'étaient pas infectés au jour 1, Gardasil 9 a prévenu des pathologies associées aux 9 sérotypes du vaccin. L'efficacité par rapport aux infections persistantes plus de 6 ou 12 mois, dues aux HPV 31, 33, 45, 52 ou 58, est présentée dans le tableau 4. L'analyse ITT par rapport aux infections persistantes par HPV 6, 11, 16 ou 18 (les 4 types de HPV contenus dans le vaccin), ou HPV 35, 39, 51, 56 et 59 (5 types de HPV oncogènes qui ne sont pas contenus dans les vaccins), n'a montré aucune différence entre les deux vaccins.
Tableau 3
Évaluation de l'efficacité, y compris des affections post-vaccinales, de Gardasil 9 par rapport à Gardasil en termes de maladies de haut grade du col de l'utérus, de la vulve et du vagin dans le groupe ITT† des femmes âgées de 16 à 26 ans après 48 mois.

† Les sujets du groupe ITT (intention de traiter) ont reçu au moins une vaccination pour laquelle au moins une mesure d'efficacité liée aux critères d'efficacité étudiés a été réalisée.
‡ Le sous-groupe non infecté par HPV était composé de sujets présentant les caractéristiques suivantes au jour 1: un résultat négatif en ce qui concerne les lésions intraépithéliales de l'épithélium pavimenteux, une séronégativité pour les neuf types de HPV contenant dans le vaccin et des résultats négatifs dans les tests PCR pour tous les types de HPV qui ont été testés au cours de l'étude ( les types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 et 59). Le sous-groupe infecté par HPV était composé de tous les sujets n'appartenant pas au groupe non infecté par HPV.
§ Les neuf types d'HPV du vaccin sont 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58. Les sujets présentant des maladies de haut grade du col de l'utérus, de la vulve et du vagin, associées aux neuf types d'HPV du vaccin, étaient diagnostiqués à tout moment au cours de l'étude comme porteurs de la maladie indiquée, associée l'un des neuf types d'HPV contenus dans le vaccin. En outre, ces sujets n'ont été diagnostiqués à aucun moment pendant l'étude d'une maladie, sans lien avec l'un des neuf types d'HPV contenus dans le vaccin. Les sujets ayant des maladies de haut grade du col de l'utérus, de la vulve et du vagin n'ont été enregistrés qu'une seule fois et dans une seule de ces deux catégories.
N = nombre de participants qui ont été randomisés dans le groupe de vaccination approprié et ayant reçu au moins 1 injection.
N = nombre de personnes incluses dans l'analyse.
Tableau 4
Évaluation de l'efficacité de Gardasil 9 contre les HPV de types 31, 33, 45, 52 et 58 dans le groupe ITT† de femmes âgées de 16 à 26 ans.

† Les sujets du groupe ITT (intention de traiter) ont reçu au moins une vaccination pour laquelle au moins une mesure d'efficacité liée aux critères d'efficacité étudiés a été réalisée.
‡ Infections persistantes dans les échantillons lors de 2 visites consécutives ou plus à 6 mois (± 1 mois).
§ Le sous-groupe non infecté par HPV était composé de sujets, ayant les caractéristiques suivantes au jour 1: un résultat négatif pour les lésions intraépithéliales de l'épithélium pavimenteux, une séronégativité pour les neuf types de HPV du vaccin et des résultats négatifs dans les tests de PCR pour tous les types de HPV testés au cours de l'étude (les types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 et 59). Le sous-groupe infecté par HPV était composé de tous les sujets n'appartenant pas au groupe non infecté par HPV.
# Infections persistantes dans les échantillons lors de 3 visites consécutives ou plus à 6 mois (± 1 mois).
N = nombre de participants qui ont été randomisés dans le groupe de vaccination approprié et ayant reçu au moins 1 injection.
n = nombre de personnes incluses dans l'analyse.
Étude d'efficacité à long terme (étude d'extension V503-021-01) menée auprès de femmes originaires des pays scandinaves âgées de 16 à 26 ans
L'étude V503-001 était une étude de base menée auprès de 14 215 jeunes femmes âgées de 16 à 26 ans (7106 Gardasil 9, 7109 Gardasil 4), avec un suivi médian de 4 ans, qui a étudié l'efficacité et l'immunogénicité de 3 doses de Gardasil 9. Le groupe comparatif a reçu 3 doses de Gardasil 4. Le nombre de sujets originaires des pays scandinaves dans l'étude V503-001 était de 4453 (Danemark 3689, Norvège 637, Suède 127). L'étude d'extension V503-021-01 a été poursuivi auprès de 2029 femmes vaccinées avec Gardasil 9 (= ayant reçu au moins 1 dose de Gardasil 9, cohorte 1) provenant de registres scandinaves (Danemark, Norvège, Suède), avec une durée prévue (supplémentaire) de 10 ans. Le groupe de comparatif, la cohorte 2, incluait 2036 femmes initialement vaccinées avec Gardasil auxquelles une vaccination facultative avec Gardasil 9 a été proposée après 4 ans, à l'issue de l'étude de base V503-001. Actuellement, les données de la 2e analyse provisoire de l'étude V503-021-01 après env. 4 ans (suivi médian de 3,0 ans), c'est-à-dire env. 8 ans après le début de l'étude de base V503-001 (suivi médian de 6,3 ans), sont disponibles. Dans l'étude de suivi V503-021-01, seules des lésions de haut grade à partir de CIN2+ ont été prises en compte. Les populations suivantes ont été analysées pour évaluer l'efficacité de Gardasil 9 dans la cohorte 1.
L'analyse primaire de la cohorte 1 a été réalisée auprès de la population per protocole (ayant reçu l'ensemble des 3 doses, séronégative au test cLIA au début de l'étude V503-001 et au mois 7 après la 3e vaccination et présentant un test PCR négatif pour le le type de HPV concerné). Pour la cohorte 2, aucune analyse per protocole n'a été réalisée, car les sujets avaient été prévaccinés avec Gardasil.
Par ailleurs, une analyse en intention de traiter modifiée (mITT) spécifique aux types de HPV contenus dans Gardasil 9 a été menée auprès de personnes naïves de HPV (ayant reçu au moins 1 dose, séronégatives au test cLIA au début de l'étude V503-001 et présentant un test PCR négatif pour le type de HPV concerné).
Afin d'étudier l'effet d'éviction se rapportant aux HPV de types 35, 39, 51, 56 et 59 non contenus dans le vaccin, une population naïve de tous les types de HPV a été examinée. Une analyse ITT de toutes les lésions associées aux HPV indépendamment du type les ayant déclenchées et devant être menée auprès de la totalité de la population de l'étude originaire des pays scandinaves était initialement prévue mais a été annulée suite à une modification du protocole.
La cohorte 1 a présenté une lésion CIN2 liée au HPV 18 et une lésion CIN1 liée au HPV 31 dans la population per protocole sur un suivi médian de 6,3 ans chez 1797 des 2029 femmes originaires de pays scandinaves incluses; ces deux lésions ayant été observées dans l'étude de base V503-001.
Dans l'analyse mITT spécifique aux types de HPV ciblés par le vaccin et menée auprès de personnes naïves de HPV, 6 femmes souffrant de lésions (5 lésions CIN2 et 4 lésions CIN3, causées par les types de HPV 16 (1 cas), 18 (2 cas), 31 (2 cas) et 33 (1 cas)) sur un total de 1985 femmes ont été relevées dans la cohorte 1. Dans la cohorte 2, un total de 21 cas de lésions CIN2+ ont été enregistrés.
Dans la population naïve de tous les types de HPV, parmi 850 femmes, 12 cas de lésions CIN2+ (8CIN2 et 6CIN3) se rapportant aux HPV de types 35, 39, 51, 56 et 59 non contenus dans la vaccin ont été relevés dans la cohorte 1. Dans la cohorte 2, 11 cas de CIN2+ ont été constatés après la vaccination par Gardasil.
Dans la population de sécurité, 2029 femmes originaires des pays scandinaves dans la cohorte 1 et 2036 femmes originaires des pays scandinaves dans la cohorte 2 ont fait l'objet d'un contrôle ultérieur. Deux cancers du col de l'utérus après Gardasil 9 (0 après Gardasil) et cinq cancers du col de l'utérus au stade 0 après Gardasil 9 (3 après Gardasil) ont été observés. Par ailleurs, un cancer vaginal et un cancer de la vulve ont été constatés dans le groupe Gardasil 9 (aucun cas dans la cohorte 2).
Étude d'efficacité à long terme (étude d'extension V503-002-20) menée auprès de filles et de garçons âgés de 9 à 15 ans
L'étude d'extension V503-002-20 était une 2e étude de suivi menée à partir du mois 42 auprès de 1272 sujets vaccinés (971 filles, 301 garçons, âgés de 9 à 15 ans au moment de l'inclusion). Dans la population per protocole (ayant reçu l'ensemble des 3 doses, pas de sérologie positive au moment de l'inclusion pour les types d'HPV contenus dans le vaccin), l'efficacité a été suivie jusqu'au mois 126 chez les sujets ayant plus de 16 ans et pour lesquels un résultat PCR pour les frottis génitaux recherchant des signes d'ADN du HPV, les frottis PAP (chez les sujets de sexe féminin) et/ou les biopsies était disponible. Au bout de 126 mois, 24 sujets de sexe féminin sur 872 (0,5% par an) testés pour des maladies et des infections persistantes (CIN, VIN, VaIN de tout grade et verrues génitales) présentaient une infection persistante depuis plus de 6 mois due à au moins l'un des neuf types d'HPV contenus dans le vaccin (dont 17 dues au HPV 16) et 9 infections persistant depuis plus de 12 mois. Un cas de lésion CIN1 ayant reçu un résultat de test PCR positif au HPV 16, 39 et 59 au mois 84 s'est produit et aucun cas de maladie de haut grade n'a été observé. Dans la population per protocole, des infections avec les HPV de types 35, 39, 51, 56 et 59 non contenus dans le vaccin ont été analysées chez 807 sujets de sexe féminin pendant 126 mois. 305 sujets de sexe féminin (9,3% par an) présentaient une infection persistante depuis plus de 6 mois.
Sur 802 sujets de sexe féminin étudiés pour détecter des maladies associées à des types d'HPV non contenus dans le vaccin, 29 cas de maladies de tout grade ont été rapportés. Parmi eux, 24 cas étaient des CIN1, 5 cas des CIN2, 1 cas des verrues génitales, 1 cas un VIN1 et 1 cas un VaIN. 82 frottis PAP étaient anormaux (cellules malpighiennes atypiques de signification inconnue [ASCUS] positives à un type d'HPV à haut risque) et 133 à la limite d'être anormaux chez les 807 sujets de sexe féminin étudiés.
Parmi les 261 sujets de sexe masculin analysés pour détecter des maladies et infections persistantes (PIN de tout grade et verrues génitales) dans la population per protocole, 7 (0,5% par an) présentaient au bout de 126 mois une infection persistante par au moins l'un des neuf types d'HPV contenus dans le vaccin (2 cas persistant depuis plus de 12 mois). Parmi eux, aucun ne présentait de maladie de haut grade. Dans la population per protocole comptant 246 sujets de sexe masculin au total, 30 (2,6% par an) présentaient au bout de 126 mois une infection persistante depuis plus de 6 mois avec l'un des types de HPV non contenus dans le vaccin, à savoir HPV 35, 39, 51, 56 et 59. Parmi eux, aucun ne présentait de maladie de haut grade due au HPV 35, 39, 51, 56 ou 59.
Femmes âgées de 27 à 45 ans
L'efficacité de Gardasil 9 chez les femmes âgées de 27 à 45 ans est extrapolée à partir des données d'efficacité chez les femmes âgées de 16 à 26 ans sur la base de l'immunogénicité. Il n'existe aucune donnée d'efficacité avec Gardasil 9 chez les femmes âgées de 27 à 45 ans. Il n'existe aucune donnée d'efficacité sur les lésions anales chez les femmes.
Immunogénicité
Pour les vaccins HPV, aucun taux minimum d'anticorps protecteurs n'a été défini jusqu'à présent.
Aucune corrélation n'a été démontrée entre les titres d'anticorps et la protection vaccinale et en particulier les titres protecteurs minimaux.
Des tests immunologiques spécifiques utilisant des références spécifiques à chaque type ont été utilisés pour évaluer l'immunogénicité de chaque type d'HPV du vaccin. Ce test mesure les anticorps dirigés contre les épitopes neutralisants de chaque type d'HPV. Les échelles pour ces tests sont uniques pour chaque type d' HPV; par conséquent, les comparaisons entre les types et avec d'autres essais ne sont pas pertinentes.
Réponse immunitaire à Gardasil 9 après le mois 7 dans l' ensemble des études cliniques
L'immunogénicité a été mesurée par:
1.Pourcentage de sujets qui étaient séropositifs aux anticorps pour les types de HPV pertinents
2.Moyenne géométrique du titre (MGT)
Gardasil 9 a induit une réponse immunitaire robuste d'anticorps anti-HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58 mesurée au 7e mois (tableau 5).
Tableau 5
Résumé des titres d'anticorps anti-HPV (MGT) mesurés par cLIA après le mois 7

** Les sujets du groupe PPI ont reçu les 3 vaccins dans des intervalles de temps prédéfinis, n'avaient pas dérogé de façon majeure au protocole d'étude, répondaient aux critères prédéfinis pour la période entre la visite du mois 6 et celle du mois 7, étaient séronégatifs aux types d'HPV (type 6, 11, 16 et 18) concernés avant la première dose jusqu'à 1 mois après la troisième dose (mois 7), et étaient dans le groupe des filles et des femmes âgées de 16 à 26 ans.
§ mMU = milli-Merck units.
cLIA = Competitive Luminex Immunoassay.
IC = intervalle de confiance.
MGT = moyenne géométrique du titre.
N = nombre de sujets qui ont été randomisés dans le groupe de vaccination approprié et qui ont reçu au moins 1 injection.
n = nombre de sujets inclus dans l'analyse.
Persistance de la réponse immunitaire à Gardasil 9
La persistance des anticorps après le schéma complet de vaccination avec Gardasil 9 est actuellement en cours d'examen dans un sous-groupe de personnes qui sont suivies pendant au moins 10 ans après la vaccination en termes de sécurité, d'immunogénicité et d'efficacité.
La persistance de la réponse en anticorps a été démontrée chez les adolescents âgés de 9 à 15 ans dans l'étude d'extension V503-002-20 (protocole 002) jusqu'à 10 ans au moins; selon le type d'HPV, de 80 à 97% des jeunes filles (HPV 18) étaient séropositives, tandis que 84 à 98% des garçons (HPV 18) sont restés séropositifs.
Chez les femmes âgées de 16 à 26 ans, la persistance de la réponse en anticorps a été démontrée jusqu'à 5 ans au moins; selon le type d'HPV, 78 à 100% des sujets étaient séropositifs. L'efficacité a été maintenue chez tous les sujets jusqu'à la fin de l'étude de base indépendamment du statut de séropositivité pour tous les types de HPV.
Il n’existe aucune donnée sur la persistance de la réponse en anticorps chez les femmes âgées de 27 à 45 ans.
Administration de Gardasil 9 chez les sujets précédemment vaccinés avec Gardasil.
Le protocole 006 a évalué l'immunogénicité de Gardasil 9 chez 921 filles et femmes (âgées de 12 à 26 ans) qui avaient déjà été vaccinées avec Gardasil. Pour celles qui ont reçu Gardasil 9 après 3 doses de vaccin Gardasil, une période d'au moins 12 mois (intervalle de 12 à 36 mois) s'est écoulée entre la fin de la vaccination avec Gardasil et le début du schéma en 3 doses avec Gardasil 9.
Dans la population per protocole, 98,3 à 100% des sujets qui avaient reçu Gardasil 9, étaient séropositifs au mois 7 pour les HPV de types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58. Dans d' autres études, la MGT pour les HPV de types 6, 11, 16 et 18 était plus élevée que dans la population qui n'avait pas précédemment reçu Gardasil, mais elle était plus basse pour les HPV de types 31, 33, 45, 52, et 58. La signification clinique de ces observations est inconnue.
L'efficacité clinique du vaccin Gardasil 9 contre les HPV de types 31, 33, 45, 52 et 58, n'a pas été étudiée chez les sujets ayant déjà été vaccinés avec le vaccin quadrivalent Gardasil.
Il n'existe aucune donnée pour les femmes âgées de 27 à 45 ans ayant déjà été vaccinées avec Gardasil.
Réponses immunitaires à Gardasil 9 avec un schéma de vaccination en deux doses chez des personnes âgées de 9 à 14 ans.
Dans le protocole 010, les réponses d'anticorps anti-HPV visant les 9 types de HPV ont été évaluées après une vaccination avec Gardasil 9 dans les cohortes suivantes: filles et garçons âgés de 9 à 14 ans ayant reçu 2 doses espacées de 6 ou 12 mois (±1 mois); filles âgées de 9 à 14 ans ayant reçu 3 doses (aux mois 0, 2, 6) et femmes âgées de 16 à 26 ans ayant reçu 3 doses (aux mois 0, 2, 6).
Un mois après la dernière dose du schéma de vaccination assigné, entre 97,9% et 100% des volontaires de tous les groupes étaient positifs pour les anticorps dirigés contre les 9 types de HPV du vaccin.
Chez les filles et les garçons qui avaient reçu 2 doses de Gardasil 9 (aux mois 0 et 6 ou aux mois 0 et 12), les MGT étaient plus élevées pour chacun des 9 types de HPV du vaccin que chez les filles et les femmes de 16 à 26 ans qui qui avaient reçu 3 doses de Gardasil 9 (aux mois 0, 2 et 6). Au vu de la transposabilité des données d’immunogénicité (objectif primaire de l’étude), on peut déduire l’efficacité d’un schéma de vaccination en 2 doses de Gardasil 9 chez les jeunes filles et les jeunes garçons âgés de 9 à 14 ans.
Dans la même étude, un mois après la dernière dose de vaccin administrée selon un schéma en 2 doses, les MGT pour certains types de vaccins étaient numériquement plus basses qu’après un schéma en 3 doses (types HPV 18, 31, 45 et 52 après 0 et 6 mois et type 45 après 0 et 12 mois). On ignore l’importance clinique de cette observation.
La persistance de la réponse en anticorps à Gardasil 9 a été observée dans l’étude V503-010 pendant 3 ans chez des filles et des garçons qui étaient âgés de 9 à 14 ans au moment de la vaccination et ayant reçu deux doses à un intervalle de 6 ou 12 mois. Sur la base d’une analyse descriptive réalisée au 36e mois, des MGT comparables ou plus élevées ont été observées chez les filles et les garçons âgés de 9 à 14 ans qui avaient reçu deux doses à 6 mois d’intervalle (+/-1 mois) par rapport aux MGT relevées chez les femmes âgées de 16 à 26 ans ayant reçu 3 doses de Gardasil 9. Le ratio MGT le plus faible (9 à 14 ans contre 16 à 26 ans) était de 0,98 (IC à 95%: 0,82 – 1,18) pour l’anti-HPV 45 chez les garçons âgés de 9 à 14 ans qui avaient reçu deux doses à 0 et 6 mois d’intervalle.
La durée de la protection vaccinale d’un schéma de vaccination en 2 doses de Gardasil 9 n’est pas connue.
Tableau 6
Résumé des concentrations d'anticorps anti-HPV (MGT) déterminées par cLIA 1 mois après la dernière dose chez des filles et des garçons ayant reçu 2 doses [schémas de vaccination (0, 6) ou (0, 12)] et chez des filles et des femmes ayant reçu 3 doses (schéma de vaccination 0, 2, 6)

† Schéma de vaccination (0, 6): vaccination au jour 1 et au mois 6; schéma de vaccination (0, 12): vaccination au jour 1 et au mois 12; schéma de vaccination (0, 2, 6): vaccination au jour 1, au mois 2 et au mois 6.
* La population PPE était composée de personnes qui avaient reçu toutes les vaccinations assignées dans les intervalles de temps prédéfinis, qui n'avaient pas dérogé de façon majeure au protocole de l'étude, qui remplissaient des critères prédéfinis d'intervalle de temps entre la dernière vaccination et la prise de sang pour l'évaluation de l'immunogénicité et qui étaient séronégatives pour les types de HPV concernés (types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58) avant la 1re dose.
‡ Les critères de non-infériorité exigeaient que la limite inférieure de l'IC à 95% des rapports des MGT soit supérieure à 0,67; la non-infériorité a été démontrée pour toutes les comparaisons, avec une valeur de p <0,001 pour toutes les comparaisons.
§mMU = milli Merck units.
N = nombre de personnes qui ont été randomisées dans le groupe de vaccination correspondant et qui ont reçu au moins 1 injection.
N = nombre de personnes qui ont été incluses dans l'analyse
IC = intervalle de confiance
cLIA = Competitive Luminex Immunoassay
MGT = moyenne géométrique du titre.

Pharmacocinétique

Absorption
–
Distribution
–
Métabolisme
–
Élimination
L'évaluation des propriétés pharmacocinétiques n'est pas requise pour les vaccins.

Données précliniques

Une étude de toxicité avec administration répétée chez le rat pour étudier la toxicité d'une dose unique et la tolérance locale, n'a révélé aucun risque particulier pour l'homme.
L'administration de Gardasil 9 à des rats femelles n'a eu aucun effet sur la capacité d'accouplement, la fertilité ou le développement embryonnaire/fœtal.
L'administration de Gardasil 9 à des rats femelles n'a démontré aucun impact sur le développement, le comportement, la capacité de reproduction ou la fertilité de la descendance. Les anticorps dirigés contre les 9 types d'HPV ont été transférés à la descendance pendant la gestation et la lactation.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie dans la boîte, afin de protéger son contenu de la lumière. Gardasil 9 doit être administré le plus tôt possible après le retrait du réfrigérateur.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Manipulation de la seringue préremplie
·Gardasil 9 peut apparaître comme un liquide clair avec un précipité blanc avant agitation.
·Bien agiter avant emploi. Une agitation minutieuse immédiatement avant l'administration est nécessaire pour maintenir une suspension homogène. Après agitation soigneuse, Gardasil se présente sous forme d'un liquide blanc trouble.
·La suspension doit être inspectée visuellement pour déceler toute particule ou décoloration avant l'administration. Le vaccin doit être jeté si des particules sont présentes ou s'il apparaît décoloré.
·2 aiguilles de différentes longueurs sont incluses dans la boîte, choisissez - en tenant compte de la taille et du poids de la personne à vacciner - l'aiguille appropriée pour s'assurer d'une administration intramusculaire (i.m.).
·Fixer l'aiguille et la tourner dans le sens horaire jusqu'à ce qu'elle soit solidement fixée sur la seringue. Injecter la dose complète, conformément à la technique d'injection habituelle.
·Administrer immédiatement en intramusculaire (i.m.), de préférence dans la région deltoïdienne de la partie supérieure du bras ou dans la région antérolatérale supérieure de la cuisse.
·Le vaccin est prêt à l'emploi, la dose recommandée doit être administrée intégralement.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Numéro d’autorisation

65387 (Swissmedic).

Présentation

Emballage contenant 1 ou 10 seringues préremplies:
0,5 ml de suspension en seringue préremplie (verre) avec bouchon piston (bromobutyle) recouvert d'un capuchon siliconé en éthylène tétrafluoroéthylène (mélange synthétique d'isopropène et de bromobutyle) avec 2 aiguilles séparées [B]

Titulaire de l’autorisation

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Lucerne.

Mise à jour de l’information

Octobre 2025
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