Propriétés/EffetsClasse pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux.
Code ATC: L01XC18
Mécanisme d'action
Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4 isotype kappa avec altération stabilisatrice de séquence dans la région Fc) anti-PD-1 (programmed cell death-1) produit par la technique de l'ADN recombinant sur cellules de CHO (ovaires de hamster chinois).
Le PD-1 est un récepteur du point de contrôle immunitaire qui limite l'activité des lymphocytes T dans les tissus périphériques. La voie de signalisation PD-1 est un point de contrôle immunologique qui peut être activé par les cellules tumorales pour inhiber la surveillance immunologique active des lymphocytes T. Keytruda est un anticorps de haute affinité anti-PD-1 qui exerce un blocage simultané de la voie de signalisation PD-1 et de ses ligands, le PD-L1 et le PD-L2, sur les cellules présentatrices d'antigènes ou les cellules tumorales. En inhibant la liaison du récepteur PD-1 avec ses ligands, Keytruda réactive les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le micro-environnement de celle-ci, et donc l'immunité anti-tumorale.
Choix du schéma posologique
Dans les études, aucune différence cliniquement significative n’a été observée par rapport à la sécurité et à l’efficacité entre les dosages de pembrolizumab à 2 mg/kg toutes les 3 semaines, 10 mg/kg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 semaines. La dose de 200 mg toutes les 3 semaines est confortée par des analyses de relation exposition-réponse.
Réactions atypiques
Des réactions atypiques (à savoir une augmentation initiale passagère de la taille de la tumeur ou l'apparition de novo de petites lésions durant les premiers mois, suivie d'une diminution de la tumeur) ont été observées. Les patients cliniquement stables chez qui des premiers signes d'une progression de la maladie ont été observés devraient poursuivre le traitement jusqu'à la confirmation de la progression de la maladie.
Efficacité clinique et sécurité
Mélanome
Etude Keynote-006: étude contrôlée chez des patients atteints d'un mélanome et naïfs à l'ipilimumab
La sécurité et l'efficacité de pembrolizumab ont été étudiées dans l'étude KEYNOTE-006, une étude multicentrique contrôlée de phase III pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique chez des patients naïfs à l'ipilimumab n'ayant reçu aucun traitement systémique antérieur ou ayant reçu un traitement systémique antérieur. Les patients randomisés (1:1:1) ont reçu l'un des traitements suivants: pembrolizumab à une dose de 10 mg/kg toutes les deux (n=279) ou trois (n=277) semaines ou ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines (n=278). La randomisation était stratifiée selon la ligne de traitement, l'indice de performance ECOG et le statut d'expression de PD-L1. Les patients souffrant d'affections auto-immunes ou sous immunosuppresseurs, ainsi que les patients présentant des antécédents d'hypersensibilité sévère à d'autres anticorps monoclonaux ou infectés par le VIH, le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C, étaient exclus de l'étude. Pour les patients souffrant d'un mélanome avec la mutation BRAF-V600E, un traitement préalable par un inhibiteur de BRAF n'était pas exigé.
Les patients ont été traités par pembrolizumab jusqu'à la progression de leur maladie cancéreuse ou la survenue d'une toxicité intolérable. Les patients cliniquement stables présentant des signes initiaux de progression de la maladie cancéreuse pouvaient poursuivre le traitement jusqu'à la confirmation de la progression. Le statut tumoral était évalué à 12 semaines, puis toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 48, puis toutes les 12 semaines.
Sur les 834 patients de l'étude KEYNOTE-006, 60% étaient des hommes, 44% avaient ≥65 ans (l'âge médian était de 62 ans [de 18 à 89 ans]) et 98% étaient de type caucasien. 66% des patients n'avaient pas reçu de traitement systémique antérieur (pour ces patients, le traitement à l'étude était donc un traitement de première ligne), tandis que 34% des patients avaient déjà reçu un traitement par le passé (le traitement à l'étude était donc pour ces patients un traitement de deuxième ligne). 31% des patients présentaient un indice de performance ECOG de 1 et 69% présentaient un indice de performance ECOG de 0. 80% des patients étaient PD-L1 positifs (expression de PD-L1 sur la membrane dans ≥1% des cellules tumorales et des cellules immunitaires associées en utilisant l'anticorps 22C3) et 18% étaient PD-L1 négatifs. 65% des patients présentaient des métastases au stade M1c, 32% avaient des taux de LDH élevés, 9% présentaient des métastases cérébrales. Des tumeurs mutées BRAF ont été rapportées chez 302 patients (36%). Parmi les patients souffrant d'une tumeur mutée BRAF, 139 (46%) avaient déjà été traités par un inhibiteur de BRAF. Les bras de traitement étaient équilibrés quant aux caractéristiques présentes à l'inclusion dans l'étude.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS), évaluée selon une revue onco-radiologique («Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) Review») selon les critères RECIST 1.1 «Response Evaluation Criteria in Solid Tumors» (RECIST 1.1). Dans une analyse intermédiaire, le hazard ratio de l'OS chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines par rapport à l'ipilimumab était de 0,65 (IC à 95%: 0,52; 0,83; P=0,0002). Les taux d'OS à 12 mois étaient de 71% chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines, par rapport à 58% chez les patients sous ipilimumab. L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun bras de traitement au moment de l'analyse. Le hazard ratio de la PFS était de 0,58 (IC à 95%: 0,48; 0,7; P<0,0001). La PFS médiane était de 4,4 mois (IC à 95%: 3,7; 6,4) chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines, par rapport à 2,8 mois (IC à 95%: 2,8; 2,9) chez les patients sous ipilimumab. Les taux de PFS à 6 mois s'élevaient à 47% chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines, par rapport à 27% chez les patients sous ipilimumab et à respectivement 41% par rapport à 16% à 9 mois.
L’analyse finale a été réalisée après que tous les patients avaient eu un suivi d’au moins 21 mois. L’analyse finale de soutien de l’OS a été réalisée après 383 événements chez les patients (119 dans le groupe pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines, 122 dans le groupe pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines et 142 dans le groupe ipilimumab). Le hazard ratio (HR) de l’OS versus ipilimumab était de 0,67 (IC à 95%: 0,55; 0,83) pour les patients sous pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines. Les taux d’OS après 18 et 24 mois s’élevaient à respectivement 61% et 55% pour pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines et à respectivement 47% et 43% pour ipilimumab. Les taux de PFS après 12 et 24 mois s’élevaient à respectivement 38% et 30% chez les patients sous pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines et à respectivement 19% et 14% sous ipilimumab. Les meilleures réponses selon une revue IRO en utilisant les critères RECIST 1.1 ont montré que 37% (IC à 95%: 32,5; 40,7) des patients sous pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines atteignaient une réponse objective contre 13% (IC à 95%: 9,5; 17,9) des patients sous ipilimumab.
Etude Keynote-002: étude contrôlée chez des patients atteints d'un mélanome préalablement traités par ipilimumab
L'efficacité et la sécurité du pembrolizumab ont été étudiées dans l'étude KEYNOTE-002, une étude multicentrique contrôlée pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique chez des patients précédemment traités par l'ipilimumab, et, en cas de mutation BRAF V600, par un inhibiteur de BRAF ou de MEK. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir de pembrolizumab à une dose de 2 mg/kg (n = 180) ou 10 mg/kg (n = 181) toutes les 3 semaines ou une chimiothérapie (n = 179, incluant dacarbazine, témozolomide, carboplatine, paclitaxel ou carboplatine + paclitaxel). Les patients atteints d'une maladie auto-immune ou traités par des immunosuppresseurs étaient exclus de l'étude. Les autres critères d'exclusion étaient les suivants: antécédents d'effets indésirables d'origine immunologique sévères ou engageant le pronostic vital sous ipilimumab, définis comme toute toxicité de Grade 4 traitée par des corticostéroïdes ou toxicité de Grade 3 traitée par des corticostéroïdes (à une dose supérieure à 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) pendant plus de 12 semaines; une hypersensibilité sévère antérieure à d'autres anticorps monoclonaux; antécédents de pneumopathie inflammatoire ou interstitielle; infection par le VIH, le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C.
Le traitement par pembrolizumab a été poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou l'apparition de symptômes de toxicité intolérables. Une évaluation du statut tumoral a été réalisée à 12 semaines, puis toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 48 et, enfin, toutes les 12 semaines. Les patients recevant la chimiothérapie, pour lesquels la progression de la maladie a été confirmée indépendamment après la première évaluation prévue pouvaient changer de groupe de traitement et ont alors reçu 2 mg/kg ou 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, en double aveugle.
Sur les 540 patients de l'étude KEYNOTE-002, 61% étaient des hommes, 43% avaient ≥65 ans (l'âge médian était de 62 ans [de 15 à 89 ans]) et 98% étaient de type caucasien. Un total de 82% présentaient un stade M1c, 73% avaient précédemment reçu au moins 2 lignes de traitement systémique du mélanome avancé et 32% en avaient reçu 3 ou plus. 45% avaient un statut de performance ECOG de 1, 40% présentaient des taux de LDH élevés et 23% avaient une tumeur mutée BRAF. Les bras de traitement étaient équilibrés quant aux caractéristiques existantes au moment de l'entrée dans l'étude.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS, évaluée selon une revue IRO en utilisant les critères RECIST 1.1 et l'OS. Dans une analyse intermédiaire, le hazard ratio de la PFS chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,57 (IC 0,45; 0,73; P<0,0001). La survie sans progression (PFS) médiane était de 2,9 mois (IC à 95%: 2,8; 3,8) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 2,7 mois (IC à 95%: 2,5; 2,8) chez les patients traités par chimiothérapie. La survie sans progression (PFS) moyenne était de 5,4 mois (IC à 95%: 4,7; 6,0) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 3,6 mois (IC à 95%: 3,2; 4,1) chez les patients traités par chimiothérapie. Le taux de PFS à 6 mois était de 34% chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 16% sous chimiothérapie et, au bout de 9 mois, le taux de PFS était de 24% chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 8% sous chimiothérapie.
Lors de l’analyse finale, le hazard ratio de l’OS chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,86 (IC à 95%: 0,67; 1,10; P=0,117). L’OS médiane était de 13,4 mois (IC à 95%: 11,0; 16,4) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines contre 11,0 mois (IC à 95%: 8,9; 13,8) chez les patients sous chimiothérapie. Les taux d’OS après 24 mois s’élevaient à respectivement 36% et 30% chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines et les patients sous chimiothérapie. Les taux de PFS après 24 mois s’élevaient à respectivement 16% et 0,6% chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines et les patients sous chimiothérapie.
CPNPC
Keynote-024: Etude contrôlée chez des patients atteints d'un CPNPC naïfs de traitement
La sécurité et l'efficacité de pembrolizumab ont été examinées dans KEYNOTE-024, une étude multicentrique, contrôlée, pour le traitement d'un CPNPC métastatique non traité préalablement. Les patients avaient une expression positive de PD-L1 (tumour proportion score, [TPS] ≥50% sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM). Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir une dose de pembrolizumab de 200 mg toutes les 3 semaines (n=154) ou une chimiothérapie à base de platine selon le choix de l'investigateur (n=151; incluant pemetrexed+carboplatine, pemetrexed+cisplatine, gemcitabine+cisplatine, gemcitabine+carboplatine ou paclitaxel+carboplatine. Les patients atteints d'un cancer non épidermoïde pouvaient recevoir une thérapie de maintenance par pemetrexed). Les patients ont été traités par pembrolizumab jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable ou une progression de la maladie. Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Les patients sans progression de leur maladie pouvaient être traités jusqu'à 24 mois. L'étude a exclu les patients avec des aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK; les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité une thérapie systémique dans les 2 ans précédant le traitement; les patients dont la condition médicale nécessitait un traitement immunosuppresseur; ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes. Une évaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines. Les patients sous chimiothérapie qui présentaient une progression de leur maladie vérifiée de manière indépendante pouvaient changer de bras de traitement et recevoir pembrolizumab.
Parmi les 305 patients de l'étude Keynote-024, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 65 ans (54% âgés de 65 ans ou plus); 61% étaient des hommes; 82% de type caucasien et 15% de type asiatique; le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 35% et 65% des patients, respectivement. Les caractéristiques de la maladie étaient histologie épidermoïde (18%) et non épidermoïde (82%); stade M1 (99%); et métastases cérébrales (9%).
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la PFS telle qu'évaluée en aveugle par une revue centralisée indépendante (BICR) utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité incluaient aussi l'OS.
Le hasard ratio de la PFS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec la chimiothérapie était de 0,50 (IC à 95%: 0,37; 0,68; P<0,001, testé unilatéralement contre une valeur de seuil de P<0,025). La PFS médiane était de 10,3 mois (IC à 95%: 6,7; non disponible) chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 6 mois (IC à 95%: 4,2; 6,2) chez les patients sous chimiothérapie. Les taux de PFS après 6 mois étaient de 62% chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 50% de patients sous chimiothérapie. Les taux de PFS après 12 mois étaient de 48% chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 15% de patients sous chimiothérapie. Le hasard ratio de l'OS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus chimiothérapie, était de 0,60 (IC à 95%: 0,41; 0,89; P=0,005). L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun des deux bras de traitement. Les taux d'OS à 6 mois étaient de 80% chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 72% de patients sous chimiothérapie. Les taux d'OS après 12 mois étaient de 70% chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 54% de patients sous chimiothérapie.
Keynote-010: Etude contrôlée chez des patients atteints d'un CPNPC traité précédemment par une chimiothérapie
La sécurité et l'efficacité de pembrolizumab ont été examinées dans l'étude Keynote-010, une étude multicentrique, en ouvert, contrôlée ayant porté sur le traitement du CPNPC au stade avancé ou métastatique chez des patients ayant reçu auparavant une chimiothérapie à base de platine et présentant une progression de la maladie. Les patients avaient été testés positifs pour l'expression de PD-L1 (TPS ≥1% sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM). Les patients porteurs d'aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK présentaient de plus une progression de la maladie sous un traitement autorisé pour ces aberrations avant de recevoir pembrolizumab. Les patients ont été randomisés (1:1:1) et ont reçu pembrolizumab à une dose de 2 (n=344) ou 10 mg/kg (n=346) toutes les 3 semaines ou docétaxel à la dose de 75 mg/m2 (n=343) toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité intolérable. L'étude excluait notamment les patients atteints d'une maladie auto-immune, ceux dont la condition médicale nécessitait un immunosuppresseur et ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes. Une évaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines.
Les caractéristiques à l'inclusion pour cette population (TPS ≥1%) étaient les suivantes: âge médian de 63 ans (42% âgés de 65 ans ou plus), 61% d'hommes, 72% de type caucasien et 21% de type asiatique. Le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 34% et 66% des patients, respectivement. Les caractéristiques de la maladie étaient: histologie épidermoïde (21%) et non épidermoïde (70%); M1 (91%); stade IIIB (6,7%), stade IV (91,3%), métastases cérébrales (15%) et la fréquence des aberrations génomiques était EGFR (8%) ou ALK (1%). Les traitements antérieurs comprenaient une chimiothérapie en doublet à base de platine (100%); les patients avaient reçu un (69%) ou au moins deux (29%) traitements préalables.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS telles qu'évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante (BICR) utilisant les critères RECIST 1.1.
Le hazard ratio de l'OS chez les patients avec un TPS ≥1%, traités par 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus docétaxel, était de 0,71 (IC à 95%: 0,58; 0,88; P<0,001). L'OS médiane était de 10,4 mois (IC à 95%: 9,4; 11,9) dans cette population de patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 8,5 mois (IC à 95%: 7,5; 9,8) sous docétaxel. Dans la population TPS ≥1%, les taux d'OS après 12 mois étaient de 43% chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 35% sous docétaxel. Le hazard ratio de la PFS des patients avec un TPS ≥1%, traités par 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus docétaxel était de 0,88 (IC à 95%: 0,73; 1,04; P<0,068). La PFS médiane était de 3,9 mois (IC à 95%: 3,1; 4,1) dans la population des patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 4 mois (IC à 95%: 2,6; 4,3) sous docétaxel.
Le hasard ratio de l'OS chez les patients avec un TPS ≥50%, traités par 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus docétaxel, était de 0,54 (IC à 95%: 0,38; 0,77; P<0,001). L'OS médiane était de 14,9 mois (IC à 95%: 10,4; non atteint) dans la population de patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 8,2 mois (IC à 95%: 6,4; 10,7) sous docétaxel. Dans la population avec TPS ≥50%, les taux d'OS après 12 mois étaient de 53% chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 38% sous docétaxel. Le hazard ratio de la PFS chez les patients avec un TPS ≥50%, traités par 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus docétaxel était de 0,58 (IC à 95%: 0,43; 0,77; P<0,001). La PFS médiane était de 5,2 mois (IC à 95%: 4,0; 6,5) chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 4,1 mois (IC à 95%: 3,6; 4,3) sous docétaxel.
Les résultats de l'efficacité étaient consistants pour l'OS, indépendamment de l'ancienneté de la biopsie tumorale (fraîche vs archivée).
Lymphome de Hodgkin classique
Keynote-087 et Keynote-013: Etudes ouvertes menées chez des patients atteints d'un lymphome de Hodgkin classique (LHc) récidivant ou réfractaire
L'efficacité de pembrolizumab a été examinée dans deux études ouvertes multicentriques non contrôlées (Keynote-087 et Keynote-013) chez 241 patients atteints d'un lymphome de Hodgkin classique réfractaire ou récidivant, cette dernière forme ayant fait l'objet d'au moins 3 traitements antérieurs. Les deux études incluaient les patients indépendamment de l'expression PD-L1. Les patients présentant une pneumopathie non infectieuse active, ayant subi une greffe allogénique dans les 5 années précédentes (ou >5 ans, mais avec GvHD), avec une maladie auto-immune active ou avec une condition médicale nécessitant un traitement immunosuppresseur, étaient inéligibles à ces deux études. Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines (n=210; Keynote-087) ou 10 mg/kg toutes les 2 semaines (n=31; Keynote-013) jusqu'à la survenue d'une toxicité intolérable ou la progression démontrée de la maladie.
Parmi les patients de l'étude Keynote-087, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 35 ans (9% âgés 65 ans ou plus); 54% d'hommes; 88% de type caucasien; et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 49% et 51% des patients, respectivement. Le nombre médian de lignes de traitement antérieures administrées pour traiter le LHc était de 4 (de 1 à 12). 81% étaient réfractaires à au moins un traitement antérieur dont 35% réfractaires à la première ligne de traitement. 61% des patients avaient reçu une greffe autologue de cellules souches, 38% étaient inéligibles à une greffe, 17% n'avaient pas reçu de traitement antérieur par brentuximab vedotin, et 36% des patients avaient reçu une radiothérapie antérieure.
Parmi les patients de l'étude Keynote-013, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 32 ans (7% âgés de 65 ans ou plus); 58% d'hommes; 94% de type caucasien; et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 45% et 55% des patients, respectivement. Le nombre médian de lignes de traitement antérieures administrées pour traiter le LHc était de 5 (de 2 à 15). 87% étaient réfractaires à au moins un traitement antérieur dont 39% réfractaires à la première ligne de traitement. 74% des patients avaient reçu une greffe autologue de cellules souches, 26% étaient inéligibles à une greffe, et 42% des patients avaient reçu une radiothérapie antérieure.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans l'étude Keynote-087 était l'ORR (taux de réponse objectif) et a été évalué en aveugle par une revue centralisée indépendante selon les critères révisés du groupe de travail international (International Working Group, IWG). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité dans l'étude Keynote-087 étaient le CRR (taux de rémission complète), la durée de réponse, la PFS et l'OS. La réponse a été évaluée par scanner PET CT en utilisant les critères révisés du lymphome, la première évaluation après l'examen initial étant prévue à 12 semaines.
Dans l'étude Keynote-087, 69% (IC à 95%: 62,3; 75,2) des 210 patients ont atteint une réponse objective, parmi lesquels 22% (IC à 95%: 16,9; 28,6) avec une rémission complète et 47% (IC à 95%: 39,8; 53,7) avec une rémission partielle. La durée médiane de réponse était de 11,1 mois (IC à 95%: 8,7; 11,1; de 0,0+ à 11,1). Le délai médian jusqu'à obtention d'une réponse était de 2,8 mois (de 2,1 à 8,8) avec une période médiane de suivi de 10,1 mois (de 1,0 à 15,0).
Le taux de PFS était de 72% à 6 mois et de 62% à 9 mois. Le taux d'OS était de 99,5% à 6 mois et de 97,6% à 12 mois.
Dans l'étude Keynote-013, 58% (IC à 95%: 39,1; 75,5) des 31 patients ont atteint une réponse objective, parmi lesquels 19% (IC à 95%: 7,5; 37,5) avec une rémission complète et 39% (IC à 95%: 21,8; 57,8) avec une rémission partielle. La durée médiane de réponse n'a pas été atteinte (IC à 95%: 3,7; non atteint; de 0,0+ à 26,1). Le délai médian jusqu'à l'obtention d'une réponse était de 2,8 mois (de 2,4 à 8,6) avec une période médiane de suivi de 28,7 mois (de 7,0 à 33,5).
Le taux de PFS était de 66% à 6 mois et de 48% à 12 mois. Le taux d'OS était de 100% à 6 mois et de 87,1% à 12 mois.
Carcinome urothélial
Keynote-045: Etude contrôlée chez des patients atteints d'un carcinome urothélial ayant reçu une chimiothérapie antérieure à base de platine
L'efficacité de pembrolizumab a été examinée dans Keynote-045, une étude multicentrique, randomisée (1:1), contrôlée contre traitement actif, menée chez des patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique et avec une progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie à base de platine. L'étude excluait les patients atteints d'une maladie auto-immune et les patients dont la condition médicale nécessitait un traitement immunosuppresseur.
Les patients ont été randomisés pour recevoir soit pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines (n=270), soit, au choix du médecin investigateur, l'une des chimiothérapies suivantes, toutes administrées par voie intraveineuse toute les 3 semaines (n=272; paclitaxel 175 mg/m2 (n=84), docétaxel 75 mg/m2 (n=84) ou vinflunine 320 mg/m2 (n=87)). Les patients ont reçu pembrolizumab jusqu'à la survenue d'une toxicité intolérable ou la progression de la maladie. Les patients cliniquement stables présentant des signes initiaux de progression de la maladie pouvaient poursuivre le traitement jusqu'à la confirmation de la progression. Les patients sans progression de la maladie pouvaient être traités jusqu'à 24 mois. Le traitement par pembrolizumab pouvait être réinstauré en cas de progression ultérieure de la maladie et poursuivi jusqu'à une année supplémentaire. Le statut tumoral était évalué à 9 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année, puis toutes les 12 semaines. Les critères co-primaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante selon RECIST v1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité comprenaient l'ORR, évalué en aveugle par une revue centralisée indépendante selon RECIST v.1.1, et la durée de réponse.
Concernant les 542 patients randomisés, les caractéristiques de la population étudiée étaient les suivantes: âge médian de 66 ans (de 26 à 88 ans), 58% âgés de 65 ans ou plus; 74% d'hommes; 72% de type caucasien et 23% de type asiatique; 57% avaient un statut de performance ECOG de 1 ou plus; et 96% présentaient un statut M1 et 4% un statut M0. 87% des patients avaient des métastases viscérales, dont 34% des métastases hépatiques. 86% avaient une tumeur primaire des voies urinaires inférieures et 14% avaient une tumeur primaire des voies urinaires supérieures. 15% des patients présentaient une progression de la maladie après chimiothérapie antérieure à base de platine, néoadjuvante ou adjuvante, en tant que ligne de traitement appliquée en dernier lieu. 21% avaient eu, dans la présentation métastatique, 2 schémas systémiques antérieurs ou plus. 76% des patients avaient reçu auparavant de la cisplatine, 23% de la carboplatine et 1% d'autres schémas à base de platine. La période médiane de suivi pour les 270 patients sous traitement par pembrolizumab était de 10,3 mois.
Le hazard ratio de l'OS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,73 (IC à 95%: 0,59; 0,91; P=0,002, testé unilatéralement en prenant en compte le seuil d'efficacité de P=0,0123 après contrôle de risque alpha de multiplicité au moment de la deuxième analyse intermédiaire). L'OS médiane était de 10,3 mois (IC à 95%: 8,0; 11,8) dans le groupe sous pembrolizumab contre 7,4 mois (IC à 95%: 6,1; 8,3) dans le groupe sous chimiothérapie. Le taux d'OS à 12 mois était de 43,9% dans le groupe sous pembrolizumab contre 30,7% dans le groupe sous chimiothérapie. Le hazard ratio de la PFS chez les patients sous pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie était de 0,98 (IC à 95%: 0,81; 1,19). La PFS médiane était de 2,1 mois (IC à 95%: 2,0; 2,2) dans le groupe sous pembrolizumab contre 3,3 mois (IC à 95%: 2,3; 3,5) dans le groupe sous chimiothérapie. Le taux de PFS à 12 mois était de 16,8% dans le groupe sous pembrolizumab contre 6,2% dans le groupe sous chimiothérapie.
Le taux de réponse objective chez les patients sous pembrolizumab était de 21,1% (IC à 95%: 16,4; 26,5; P=0,001, testé unilatéralement en prenant en compte le seuil d'efficacité de P=0,0170 après contrôle de risque alpha de multiplicité au moment de la deuxième analyse intermédiaire) versus 11,4% (IC à 95%: 7,9; 15,8) chez les patients sous chimiothérapie. Parmi eux, 7% sous pembrolizumab et 3,3% sous chimiothérapie présentaient une réponse complète. Chez les patients répondeurs, la durée médiane de réponse n'a pas été atteinte dans le groupe sous pembrolizumab (de 1,6+ à 15,6+) et était de 4,3 mois (de 1,4+ à 15,4+) dans le groupe sous chimiothérapie. Au moment de l'analyse, dans le groupe sous pembrolizumab, 41 patients présentaient une réponse durable à 6 mois et 14 patients à 12 mois contre respectivement 7 et 3 patients dans le groupe sous chimiothérapie.
Utilisation de Keytruda chez les patients atteints d'un carcinome urothélial avec des facteurs pronostiques défavorables, ayant reçu une chimiothérapie antérieure à base de platine
Les médecins doivent prendre en compte l'effet retardé du traitement par pembrolizumab avant d'instaurer un traitement par pembrolizumab chez des patients présentant des facteurs pronostiques défavorables ou une maladie agressive. Dans l'étude Keynote-045, un plus grand nombre de décès a été observé dans les 2,1 premiers mois chez les patients atteints d'un carcinome urothélial sous traitement par Keytruda que sous traitement par chimiothérapie. Les facteurs associés aux décès précoces étaient une maladie progressant rapidement sous ou après une chimiothérapie antérieure (c'est-à-dire progression <3 mois après la fin du traitement) et les métastases hépatiques.
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