Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Pembrolizumab est le plus souvent associé à des effets indésirables d'origine immunologique. La plupart de ces effets indésirables, y compris les effets indésirables graves, ont régressé après l'introduction d'un traitement médical adéquat ou après l'arrêt de pembrolizumab (voir «Effets indésirables, Effets indésirables d'origine immunologique»).
La sécurité de pembrolizumab a été évaluée dans des essais cliniques chez 3830 patients atteints d'un mélanome avancé, d'un CPNPC avancé, d'un LHc avancé ou d'un carcinome urothélial avancé avec quatre doses (2 mg/kg toutes les 3 semaines, 200 mg toutes les 3 semaines, ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines). Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents (>10%) avec pembrolizumab étaient: fatigue (21%), prurit (16%), rash (13%), diarrhées (12%) et nausées (10%). La majorité des effets indésirables rapportés étaient d'une sévérité de Grade 1 ou 2. Les effets indésirables les plus graves étaient des effets indésirables d'origine immunologique et des réactions sévères liées à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et dans le monde après la mise sur le marché de pembrolizumab sont listés dans le tableau 2. Ces réactions sont indiquées par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). A l'intérieur des groupes de fréquence, les effets indésirables sont indiqués dans l'ordre décroissant de la sévérité.
Tableau 2: Effets indésirables chez des patients traités par pembrolizumab

* Cas signalés après la mise sur le marché (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Termes désignant plutôt un groupe d'effets associés dans le cadre d'une affection que des événements isolés.
a.réactions liées à la perfusion (hypersensibilité médicamenteuse, réaction anaphylactique, hypersensibilité et «Syndrome de libération de cytokines»)
b.hypothyroïdie (myxœdème)
c.hypophysite (hypopituitarisme)
d.diabète de type 1 (acidocétose diabétique)
e.uvéite (iritis et iridocyclite)
f.pneumopathie inflammatoire (pneumopathie interstitielle)
g.colite (colite microscopique et entérocolite)
h.douleurs abdominales (troubles abdominaux, douleurs de l'abdomen supérieur et inférieur)
i.pancréatite (pancréatite auto-immune et pancréatite aiguë)
j.hépatite (hépatite auto-immune et atteinte hépatique d'origine médicamenteuse)
k.rash (éruption cutanée érythémateuse, éruption folliculaire, éruption cutanée généralisée, éruption maculeuse, éruption maculo-papuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruption vésiculaire et éruption génitale)
l.prurit (urticaire, urticaire papuleuse, prurit généralisé et prurit génital)
m.réactions cutanées sévères (dermatite exfoliative, érythème polymorphe, rash exfoliatif, pemphigoïde, et effets indésirables suivants de Grade ≥3: prurit, rash, éruption cutanée généralisée, éruption maculo-papuleuse, dermatite psoriasiforme et dermatite généralisée)
n.vitiligo (dépigmentation cutanée, hypopigmentation cutanée et hypopigmentation de la paupière)
o.kératose lichénoïde (lichen plan et lichen scléreux)
p.des cas mortels ont été rapportés dans le cadre des études cliniques et de la surveillance après la mise sur le marché
q.myosite (myalgies, myopathie, pseudo-polyarthrite rhizomélique et rhabdomyolyse)
r.douleurs musculo-squelettiques (troubles musculo-squelettiques, dorsalgie, raideur musculo-squelettique, douleur thoracique musculo-squelettique et torticolis)
s.arthrite (gonflement articulaire, polyarthrite et épanchement articulaire)
t.ténosynovite (tendinite, synovite et douleurs tendineuses)
u.néphrite (néphrite auto-immune, néphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rénale ou insuffisance rénale aiguë avec signes de néphrite et syndrome néphrotique)
v.œdèmes (œdèmes périphériques, œdèmes généralisés, surcharge liquidienne, rétention liquidienne, œdèmes palpébraux et œdèmes des lèvres, œdèmes du visage, œdèmes localisés et œdèmes périorbitaires)
Le profil de sécurité était globalement comparable chez tous les patients, quelle que soit la dose reçue.
Effets indésirables d'origine immunologique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique
Une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 139 (3,6%) patients, y compris des cas de Grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 56 (1,5%), 38 (1,0%), 9 (0,2%) et 5 (0,1%) patients sous pembrolizumab. Lors de mélanomes, une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 40 (2,6%) patients sur 1567, y compris de Grade 2 et 3 chez respectivement 17 (1,1%) et 11 (0,7%) patients sous pembrolizumab. Lors de CPNPC, une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 63 (4,5%) patients sur 1386, y compris de Grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 23 (1,7%), 16 (1,2%), 9 (0,6%) et 4 (0,3%) patients sous pembrolizumab. Le délai d'apparition médian d'une pneumopathie inflammatoire était de 3,7 mois (de 2 jours à 21,3 mois). La durée médiane était de 2,1 mois (de 1 jour à 17,2+ mois). Une pneumopathie inflammatoire est survenue plus fréquemment chez les patients ayant déjà subi antérieurement une irradiation thoracique (7,1%) que chez les patients sans irradiation thoracique préalable (3,1%). Une pneumopathie inflammatoire a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 60 patients (1,6%). La pneumopathie inflammatoire s'est résolue chez 81 patients, 1 patient ayant conservé des séquelles.
Colite d'origine immunologique
Une colite est survenue chez 71 (1,9%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 15 (0,4%), 44 (1,1%) et 3 (<0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une colite était de 3,6 mois (de 7 jours à 16,2 mois). La durée médiane était de 1,3 mois (de 1 jour à 8,7+ mois). Une colite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 18 patients (0,5%). La colite s'est résolue chez 61 patients.
Hépatite d'origine immunologique
Une hépatite est survenue chez 23 (0,6%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 4 (0,1%), 16 (0,4%) et 2 (<0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hépatite était de 1,3 mois (de 8 jours à 21,4 mois). La durée médiane était de 1,5 mois (de 8 jours à 20,9+ mois). Une hépatite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 7 patients (0,2%). L'hépatite s'est résolue chez 19 patients.
Néphrite d'origine immunologique
Une néphrite est survenue chez 15 (0,4%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 3 (0,1%), 10 (0,3%) et 1 (<0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une néphrite était de 4,9 mois (de 12 jours à 12,8 mois). La durée médiane était de 1,8 mois (de 10 jours à 10,5+ mois). Une néphrite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 7 patients (0,2%). La néphrite s'est résolue chez 9 patients.
Endocrinopathies d'origine immunologique
Une hypophysite est survenue chez 21 (0,5%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 6 (0,2%), 12 (0,3%) et 1 (<0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hypophysite était de 3,7 mois (de 1 jour à 17,7 mois). La durée médiane était de 3,3 mois (de 4 jours à 12,7+ mois). Une hypophysite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 6 patients (0,2%). L'hypophysite s'est résolue chez 10 patients, 2 patients ayant conservé des séquelles.
Une hyperthyroïdie est survenue chez 135 (3,5%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2 ou 3 chez respectivement 32 (0,8%) et 4 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hyperthyroïdie était de 1,4 mois (de 1 jour à 21,9 mois). La durée médiane était de 2,1 mois (de 10 jours à 15,5+ mois). Une hyperthyroïdie a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 2 patients (<0,1%). L'hyperthyroïdie s'est résolue chez 104 (77%) patients, 1 patient ayant conservé des séquelles.
Une hypothyroïdie est survenue chez 345 (9,0%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2 ou 3 chez respectivement 251 (6,6%) et 4 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hypothyroïdie était de 3,5 mois (de 1 jour à 18,9 mois). La durée médiane n'a pas été atteinte (de 2 jours à 29,9+ mois). Une hypothyroïdie a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez un (<0,1%) patient. L'hypothyroïdie s'est résolue chez 81 (23%) patients, 6 patients ayant conservé des séquelles. Chez les patients atteints d'un LHc (n=241), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 14,1% (tous les grades) et de 0,4% pour le grade 3.
Immunogénicité
Dans les études cliniques menées chez les patients traités par pembrolizumab à la dose de 2 mg/kg toutes les 3 semaines, 200 mg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines, 36 (1,8%) des 2034 patients évaluables ont été testés positifs pour des anticorps contre pembrolizumab associés au traitement, parmi lesquels 9 patients (0,4%) présentaient des anticorps neutralisants anti-pembrolizumab. Il n'a pas été mis en évidence de modification du profil pharmacocinétique ou de sécurité en rapport avec le développement des anticorps anti-pembrolizumab liants ou neutralisants.