Propriétés/Effets

Code ATC
A10AE04
Mécanisme d'action
L'insuline glargine se distingue de l'insuline humaine par l'acide aminé glycine au lieu de l'asparagine en position A21 et par deux arginines supplémentaires à l'extrémité C-terminale de la chaîne B.
L'insuline glargine est peu soluble à pH neutre. Elle est totalement soluble au pH acide de la solution injectable de Toujeo (pH 4,0). Après injection dans le tissu sous-cutané, la solution acide est neutralisée, ce qui induit la formation de micro-précipités à partir desquels de petites quantités d'insuline glargine sont libérées de façon continue. En conséquence, la courbe concentration/temps est lisse, sans pics, prévisible, et l'effet prolongé.
L'insuline glargine est métabolisée en deux métabolites actifs M1 et M2.
Fixation au récepteur de l'insuline: des études in vitro indiquent que l'affinité de l'insuline glargine et de ses métabolites M1 et M2 pour le récepteur de l'insuline humaine est similaire à celle de l'insuline humaine.
Fixation au récepteur de l'IGF-1 (Insulin-like Growth Factor ou Facteur de croissance apparenté à l'insuline) in vitro : l'affinité de l'insuline glargine pour le récepteur de l'IGF-1 humain est environ 8 fois plus grande que celle de l'insuline humaine, tandis que M1 et M2 se fixent au récepteur de l'IGF-1 avec une affinité légèrement plus faible que celle de l'insuline humaine.
Le principal effet de l'insuline, y compris l'insuline glargine, est de réguler la glycémie. L'insuline et ses analogues diminuent la glycémie en stimulant l'absorption périphérique du glucose, en particulier dans les muscles squelettiques et le tissu adipeux et en inhibant la production hépatique de glucose. L'insuline inhibe la lipolyse dans l'adipocyte, inhibe la protéolyse et stimule la synthèse des protéines.
Pharmacodynamique
Des études de pharmacologie clinique ont montré que des doses identiques d'insuline glargine et d'insuline humaine, administrées par voie intraveineuse, étaient équipotentes. Comme pour toutes les insulines, l'activité physique et d'autres paramètres peuvent affecter le profil d'action de l'insuline glargine au fil du temps.
Efficacité clinique
La sécurité et l'efficacité globales d'une administration quotidienne de Toujeo sur le contrôle de la glycémie ont été comparées à celles d'une administration quotidienne de Lantus dans des études parallèles randomisées, en ouvert, sur une durée allant jusqu'à 26 semaines et incluant 546 patients diabétiques de type 1 et 2474 patients diabétiques de type 2 (programme clinique EDITION).
Les résultats de tous les essais cliniques menés avec Toujeo ont montré que les baisses du taux d'HbA1c en fin d'essai par rapport aux valeurs initiales étaient non-inférieures à Lantus.
Le contrôle de la glycémie a été similaire, que la dose quotidienne de Toujeo soit administrée le matin ou le soir.
Une variation moyenne de moins de 1 kg du poinds corporel a été observée à la fin de la période de 6 mois chez des patients traités par Toujeo.
Les analyses de sous-groupes basés sur le sexe, l'appartenance ethnique, l'âge, la durée du diabète (<10 ans et ≥10 ans), le taux initial d'HbA1c (<8% ou ≥8%) ou l'indice de masse corporelle (IMC) initial n'ont révélé aucune différence d'efficacité de Toujeo en terme de réduction du taux d'HbA1c basé sur ces facteurs.
Diabète de type 1 chez l'adulte
Lors d'une étude ouverte contrôlée (EDITION 4 / EFC12456), des patients diabétiques de type 1 (n=546) ont été randomisés dans un groupe de traitement basal-bolus par Toujeo ou Lantus et traités pendant 26 semaines. Toujeo et Lantus ont été administrés une fois par jour, le matin (période allant d'avant le petit-déjeuner à avant le déjeuner) ou le soir (période allant d'avant le dîner au coucher). Un analogue d'insuline à action rapide a été administré avant chaque repas.
La réduction du taux d'HbA1c a été similaire avec Toujeo et Lantus.
Les différences d'horaire d'administration (matin ou soir) de Toujeo n'ont pas eu d'effet sur le taux d'HbA1c.
Diabète de type 2 chez l'adulte
Trois études cliniques ont été menées avec Toujeo chez des patients diabétiques de type 2:
1-Une étude portant sur Toujeo associé à une insuline prandiale +/- antidiabétiques oraux, en traitement de fond (EDITION 1 / EFC 11628).
Dans cette étude contrôlée ouverte de 26 semaines (n=804), des adultes diabétiques de type 2 ont été randomisés dans un groupe Toujeo ou Lantus, pris le soir, une fois par jour. Des analogues de l'insuline prandiale à action rapide, avec ou sans metformine, ont également été administrés. Toujeo a montré une réduction du taux d'HbA1c comparable à celle constatée avec Lantus.
2-Deux autres études portant sur Toujeo associé à des antidiabétiques non insuliniques, en traitement de fond.
Dans ces deux études (n= 1670), des adultes diabétiques de type 2 ont été randomisés dans un groupe Toujeo ou Lantus, administré une fois par jour pendant 26 semaines, dans le cadre d'un traitement combiné à des antidiabétiques non insuliniques. Au moment de la randomisation, 808 patients étaient traités par insuline basale depuis plus de 6 mois (EDITION 2 / EFC11629) et 862 patients étaient insulino-naïfs (EDITION 3 / EFC 12347).
Toujeo a montré une réduction du taux d'HbA1c comparable à celle observée avec Lantus.
Hypoglycémie
L'effet sur le risque d'hypoglycémie avec Toujeo a été comparé à celui de Lantus dans des études cliniques incluant des patients diabétiques de type 1 et 2.
Chez les patients diabétiques de type 1, l'incidence d'hypoglycémie était comparable chez les patients traités par Toujeo et ceux traités par Lantus.
Chez les patients diabétiques de type 2, des essais cliniques ont démontré une plus faible incidence d'hypoglycémie confirmée (la nuit et également sur l'ensemble des 24 heures) et d'hypoglycémie symptomatique documentée chez les patients traités par Toujeo par rapport à ceux traités par Lantus.
La supériorité de Toujeo sur Lantus pour réduire le risque d'hypoglycémie nocturne confirmée a été mise en évidence chez des patients précédemment traités, soit par antidiabétiques oraux (23% de réduction de risque), soit par insuline prandiale (21% de réduction du risque) durant la période allant de la semaine 9 jusqu' à la fin de l'étude, par rapport à Lantus.
Chez les patients précédemment traités par insuline ainsi que chez les patients insulino-naïfs, une réduction du risque d'hypoglycémie a été observée.
Les analyses de sous-groupes basés sur le sexe, l'appartenance ethnique, l'âge, l'indice de masse corporelle (IMC) initial ou la durée du diabète (<10 ans et ≥10 ans), n'ont révélé aucune différence dans l'effet de Toujeo concernant le risque de glycémie basé sur ces facteurs.
Résumé des épisodes d'hypoglycémie des études cliniques chez des patients atteints de diabète de type 1 et 2:

IGlar: insuline glargine 100 unités/ml
a Hypoglycémie sévère: épisode d'hypoglycémie nécessitant l'assistance d'une autre personne pour l'administration active de glucides, glucagon, ou toute autre action de secours
b Hypoglycémie confirmée: tout épisode d'hypoglycémie sévère et/ou d'hypoglycémie confirmée par une glycémie plasmatique ≤3,9 mmol/l.
c Hypoglycémie nocturne: épisode survenant entre 00h00 et 05h59
d Hypoglycémie symptomatique documentée: tout épisode durant lequel les symptômes typiques d'hypoglycémie étaient accompagnés d'une concentration mesurée de glucose plasmatique ≤3,9 mmol/l.
e Période de traitement de 6 mois
* RR: risque relatif estimé; [intervalle de confiance de 95%]
Flexibilité dans les horaires d'administration
La sécurité et l'efficacité de Toujeo administré à horaire fixe ou flexible ont également été évaluées dans 2 études cliniques exploratoires ouvertes randomisées d'une durée de 3 mois. Des patients diabétiques de type 2 (n=194) ont reçu Toujeo une fois par jour le soir, soit à la même heure de la journée (horaire fixe d'administration), soit jusqu'à 3 heures avant ou après l'heure habituelle d'administration (horaire d'administration flexible).
Une administration occasionnelle avec un horaire flexible n'a pas eu d'effet sur le contrôle de la glycémie ni sur l'incidence des hypoglycémies. Les résultats des études ont montré que dans des situations exceptionnelles, quand l'administration à la même heure de la journée n'est pas possible, Toujeo peut être administré jusqu'à 3 heures avant ou après l'heure habituelle d'administration.
Anticorps anti-insuline
Les résultats d'études comparant Toujeo et Lantus n'ont indiqué aucune différence en termes de développement d'anticorps anti-insuline, d'efficacité, de sécurité ou de dose d'insuline basale entre les patients traités par Toujeo et les patients traités par Lantus.
Données à long-terme
L'étude ORIGIN* (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) a été menée chez 12 537 participants à haut risque cardiovasculaire (CV) et présentant une anomalie de la glycémie à jeun (AGJ), une intolérance au glucose ou un diabète de type 2 à un stade précoce. Les participants, randomisés, ont reçu soit de l'insuline glargine soit un traitement de référence pour leur hyperglycémie. La durée médiane de suivi était d'environ 6,2 années. Le premier co-critère principal d'efficacité a été le temps jusqu'au premier cas de décès d'origine CV, d'infarctus du myocarde non fatal ou d'accident vasculaire cérébral non fatal. Le second co-critère principal a été le temps jusqu'à la survenue de l'un des événements du premier co-critère principal ou d'une procédure de revascularisation (cardiaque, carotide ou périphérique) ou d'une hospitalisation pour insuffisance cardiaque.
Aucune différence n'a été constatée entre l'insuline glargine et le traitement de référence pour les deux co-critères principaux d'efficacité.
L'insuline glargine n'a pas altéré le risque relatif de morbidité et de mortalité CV comparativement au traitement standard.
* The ORIGIN Trial Investigators - Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia – N Engl J Med 2012; 367:319-328 July 26, 2012 DOI: 10.1056/NEJMoa1203858
Le taux d'HbA1c médian sous traitement a fluctué de 5,9 à 6,4% dans le groupe insuline glargine et entre 6,2% et 6,6% dans le groupe traitement standard pendant toute la durée du suivi. Les taux d'hypoglycémie sévère (nombre de patients affectés pour 100 patients par année d'exposition) ont été de 1,05 dans le groupe insuline glargine et de 0,30 dans le groupe traitement standard.
Au cours de cette étude de 6 ans, 42% des patients du groupe insuline glargine n'ont jamais présenté d'hypoglycémie. L'incidence globale des cancers (tous types confondus) ou décès par cancer était similaire entre les groupes de traitement.
Rétinopathie
Les effets de l'insuline glargine 100 U/ml (1 injection par jour) sur la rétinopathie diabétique ont été évalués sur 5 ans dans une étude en ouvert contrôlée versus NPH (administré 2 fois par jour) chez 1024 patients diabétiques de type 2, chez qui la progression de la rétinopathie de 3 points ou plus sur l'échelle de ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) a été recherchée par photographie du fond d'oeil. Aucune différence significative n'a été observée dans la progression de la rétinopathie diabétique entre les groupes insuline glargine 100 U/ml et insuline NPH.
Sécurité et efficacité chez les patients âgés
Au cours des essais cliniques contrôlés, un total de 716 patients (23% de la «safety population»*) atteints de diabète de type 1 et de type 2 étaient ≥65 ans et 97 (3%) étaient ≥75 ans.
Aucune différence dans l'efficacité et la sécurité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes.
Chez les patients âgés atteints de diabète, la dose initiale, les augmentations de dose et la dose d'entretien doivent être prudentes pour éviter les réactions hypoglycémiques. L'hypoglycémie peut être difficile à reconnaître chez les personnes âgées.
* «Safety population»: patients randomizés ayant reçu au moins une dose de Toujeo ou de Lantus, quelque soit la dose.
Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée et la dose d'insuline doit être ajustée sur une base individuelle (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»).
Sécurité et efficacité en pédiatrie
Diabète de type 1
L'efficacité et la sécurité de Toujeo ont été étudiées dans le cadre d'un essai clinique ouvert randomisé et contrôlé 1:1 chez des enfants et des adolescents atteints de diabète de type 1 sur une période de 26 semaines (n = 463). Les patients du bras Toujeo comprenaient 73 enfants âgés de moins de 12 ans et 160 enfants âgés de 12 ans et plus.
Toujeo, administré une fois par jour, a présenté une réduction similaire de l'HbA1c et de la glycémie à jeun du début à la 26e semaine par rapport à l'insuline glargine à 100 unités/mL.
L'analyse dose-réponse a montré qu'après la phase de titration initiale, les doses ajustées en fonction du poids corporel chez les patients pédiatriques sont plus élevées que chez les patients adultes à l'état d'équilibre.
Globalement, l'incidence d'hypoglycémie chez les patients était similaire dans les deux groupes de traitement, avec 97,9% des patients du groupe Toujeo et 98,2% du groupe insuline glargine 100 unités/mL. De même, l'hypoglycémie nocturne était comparable dans les groupes de traitement Toujeo et Insuline glargine 100 unités/mL. Le pourcentage de patients signalant des cas graves l'hypoglycémie était plus basse chez les patients du groupe Toujeo que chez les patients du groupe insuline glargine 100 unités/mL, respectivement 6% et 8,8%. Le pourcentage de patients présentant des épisodes d'hyperglycémie avec cétose était inférieur pour Toujeo versus insuline glargine 100 unités/mL, 6,4% et 11,8%, respectivement. Le développement des anticorps était rare et n'avait pas d'impact clinique.
Diabète de type 2
Les données d'efficacité et de sécurité d'emploi chez les patients pédiatriques atteints de diabète de type 2 ont été extrapolées à partir des données relatives aux patients adolescents et adultes atteints de diabète de type 1 et aux patients adultes atteints de diabète de type 2. Les résultats appuient l'utilisation de Toujeo chez les patients pédiatriques atteints de diabète de type 2.
Informations complémentaires
Sexe, origine ethnique
Dans les essais cliniques contrôlés chez des adultes (n = 3096, «safety population»*), l'analyse de sous-groupes basée sur le sexe et la race n'a révélé aucune différence dans l'efficacité et la sécurité entre Toujeo et Lantus.
Insuffisance rénale
Il n'y a pas eu d'étude spécifique menée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Toujeo. Cependant, dans les études cliniques contrôlées (n = 3096*, «safety population»), l'analyse de sous-groupes basée sur l'état de la fonction rénale (selon les catégories de taux de filtration glomérulaire estimé < 60 ou ≥60 ml/min/1.73 m2) n'a pas indiqué de différence dans la sécurité et l'efficacité entre Toujeo et Lantus.
Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée et la dose d'insuline doit être ajustée sur une base individuelle (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance hépatique
Il n'y a pas eu d'étude spécifique menée chez les patients insuffisants hépatiques pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Toujeo.
Obésité
L'analyse de sous-groupes des essais cliniques en fonction de l'IMC (jusqu'à 63 kg/m2) n'a montré aucune différence d'efficacité et de sécurité entre Toujeo et Lantus.