Composition

Principes actifs
Ceftolozanum ut ceftolozani sulfas, tazobactamum ut tazobactamum natricum.
Excipients
Chlorure de sodium, acide citrique (anhydre), L-arginine.
Chaque flacon contient 10 mmol (230 mg) de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Zerbaxa est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez les patients adultes et pédiatriques (de la naissance [définie comme >32 semaines d'âge gestationnel et ≥7 jours après la naissance] à moins de 18 ans), dues de manière avérée ou présumée à des germes reconnus sensibles:
·Infections intra-abdominales compliquées (IIAc), en association avec le métronidazole
·Infections des voies urinaires compliquées (IVUc), y compris pyélonéphrite (voir «Mises en garde et précautions, Limites des données cliniques»)
Zerbaxa est également indiqué dans le traitement de l'infection suivante de l'adulte (18 ans ou plus), due de manière avérée ou présumée à des germes reconnus sensibles:
·Pneumonie nosocomiale, y compris pneumonie acquise sous ventilation mécanique (PAVM)
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier celles relatives à la prévention de l'augmentation des résistances aux antibiotiques. Il est recommandé que le diagnostic et le début du traitement par Zerbaxa aient lieu à l'hôpital sous la supervision d'un spécialiste.

Posologie/Mode d’emploi

Zerbaxa est destiné à la perfusion intraveineuse.
Patients adultes
Le schéma posologique recommandé pour Zerbaxa est présenté dans le tableau qui suit par type d'infection (tableau 1).
Tableau 1: Dose de Zerbaxa (ceftolozane/tazobactam) par type d'infection chez les patients adultes (18 ans ou plus) présentant une clairance de la créatinine (ClCr) >50 ml/min

* A utiliser en association avec un antibiotique efficace contre les pathogènes à Gram positif s'ils sont connus ou suspectés d'être impliqués dans le processus infectieux (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
La durée habituelle du traitement pour ces indications est de 4 à 14 jours (voir tableau 1). Cependant, elle doit être déterminée par la sévérité et le site de l'infection, ainsi que par l'(les) agent(s) pathogène(s) et l'évolution clinique et bactériologique du patient.
Patients pédiatriques
Le schéma posologique recommandé pour Zerbaxa pour injection chez les patients pédiatriques, de la naissance (définie comme >32 semaines d'âge gestationnel et ≥7 jours après la naissance) à moins de 18 ans, atteints d'IIAc ou d'IVUc, qui présentent un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) >50 ml/min/1,73 m2 est décrit dans le tableau 2. Zerbaxa est administré toutes les 8 heures en perfusion intraveineuse de 1 heure. La durée du traitement doit être déterminée par la sévérité et le site de l'infection, ainsi que par l'évolution clinique et bactériologique du patient, comme le montre le tableau 2.
Zerbaxa n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques atteints d'IIAc ou d'IVUc qui présentent un DFGe inférieur ou égal à 50 ml/min/1,73 m2 (voir «Pharmacocinétique, Troubles de la fonction rénale»).
Tableau 2: Posologie de Zerbaxa par type d'infection chez les patients pédiatriques (de la naissance# à moins de 18 ans) présentant un DFGe+ >50 ml/min/1,73 m2

# Définie comme >32 semaines d'âge gestationnel et ≥7 jours après la naissance.
+ DFGe en utilisant une équation adaptée à l'âge pour la population pédiatrique.
* Utilisé en association avec le métronidazole en cas de suspicion de pathogènes anaérobies (voir «Propriétés/Effets, Données issues des études cliniques»).
** La dose totale de 30 mg/kg ne doit pas dépasser 1,5 g.
Reconstitution de la poudre stérile: voir «Remarques particulières».
La durée de perfusion est de 1 heure pour Zerbaxa. «Remarques particulières» apporte des détails supplémentaires concernant les incompatibilités ainsi que des instructions pour la reconstitution et la dilution du médicament avant son administration.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L'association ceftolozane/tazobactam est éliminée principalement par les reins.
Chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère, ainsi que chez les patients en insuffisance rénale terminale sous hémodialyse, la dose doit être ajustée comme indiqué dans le tableau 3.
Chez les patients adultes et pédiatriques atteints d'insuffisance rénale légère (ClCr estimée >50 ml/min), aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
Tableau 3: Schémas posologiques recommandés pour Zerbaxa (ceftolozane/tazobactam) chez les patients adultes insuffisants rénaux

* ClCr estimée par la formule de Cockcroft-Gault.
** Toutes les doses de Zerbaxa sont administrées en 1 heure.
Zerbaxa n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques présentant un DFGe inférieur ou égal à 50 ml/min/1,73 m2 (voir «Pharmacocinétique, Troubles de la fonction rénale»).

Contre-indications

Zerbaxa est contre-indiqué chez des patients ayant:
·une hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients,
·une hypersensibilité aux antibiotiques de la classe des céphalosporines,
·une hypersensibilité grave (p.ex. réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la classe des bêta-lactamines (p.ex. pénicillines ou carbapénèmes).

Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité (réactions anaphylactiques) graves, parfois mortelles, sont possibles.
Les patients présentant des antécédents d'hypersensibilité aux céphalosporines, aux pénicillines ou à d'autres bêta-lactamines peuvent aussi être hypersensibles à l'association ceftolozane/tazobactam. Zerbaxa est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'association pipéracilline/tazobactam ou à des membres de la classe des céphalosporines (voir «Contre-indications»). Zerbaxa doit être utilisé avec précaution chez les patients qui présentent des antécédents d'un autre type de réaction d'hypersensibilité aux pénicillines ou à un autre antibiotique appartenant à la classe des bêta-lactamines. La survenue d'une réaction allergique grave pendant le traitement par Zerbaxa impose l'arrêt du médicament et la mise en place de mesures appropriées. Une hypersensibilité aiguë grave (réaction anaphylactique) exige un traitement immédiat en urgence.
Des réactions d'hypersensibilité peuvent également entraîner le syndrome de Kounis, une réaction allergique grave qui peut aboutir à un infarctus du myocarde. Les premiers symptômes de telles réactions peuvent inclure des douleurs thoraciques qui apparaissent en lien avec une réaction allergique aux antibiotiques bêta-lactamines.
Réactions cutanées graves aux médicaments
Des réactions cutanées graves aux médicaments (SCAR) telles que le syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), l'érythème polymorphe et la pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP) ont été signalées chez des patients traités par des antibiotiques bêta-lactamines, y compris le ceftolozane/tazobactam (voir aussi «Effets indésirables»). Si de telles réactions se produisent, il faut cesser immédiatement le traitement par Zerbaxa et envisager une thérapie alternative.
Diarrhée associée à Clostridium difficile
Des cas de colite associée aux antibiotiques et de colite pseudo-membraneuse ont été rapportés avec Zerbaxa (voir «Effets indésirables»). Ces types d'infection peuvent être de sévérité légère à potentiellement mortelle. Il est donc important d'envisager ce diagnostic pour les patients présentant des diarrhées pendant ou après administration de Zerbaxa. Dans ce cas, l'arrêt du traitement par Zerbaxa et l'application de mesures de soutien, ainsi que l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile, doivent être envisagés. Il faut éviter les médicaments antipéristaltiques dans cette situation.
Organismes non sensibles
Comme pour d'autres antibiotiques, l'utilisation de Zerbaxa peut entraîner une prolifération de micro-organismes non sensibles, dont les champignons. En cas de surinfection pendant le traitement, une thérapie adéquate doit être mise en place.
Séroconversion au test direct à l'antiglobuline (test de Coombs) et risque potentiel d'anémie hémolytique
Les céphalosporines, en tant que classe de principes actifs, ont tendance à s'agréger à la surface membranaire des globules rouges et à réagir avec des anticorps dirigés contre elles. Il en découle un test de Coombs positif et, dans de très rares cas, une anémie hémolytique.
Les tests sérologiques de compatibilité croisée (crossmatch) peuvent être influencés.
Dans les études cliniques avec Zerbaxa, une séroconversion (Coombs positif) est survenue chez 98 patients, mais aucun des patients n'a développé une anémie hémolytique (voir «Effets indésirables, Paramètres biologiques»).
Limites des données cliniques
L'expérience avec les patients gravement immunodéprimés, les patients recevant un traitement immunosuppresseur et les patients présentant une neutropénie sévère est limitée, car ces populations ont été exclues des études de phase 3.
Les patients souffrant de prostatite ou d'infection des voies urinaires réfractaire nécessitant un traitement antibiotique à long terme (>7 jours) ont été exclus des études de phase 3.
Dans une étude menée chez des patients atteints d'infections intra-abdominales compliquées, le diagnostic le plus fréquent était une perforation appendiculaire ou un abcès péri-appendiculaire (420/970 [43,3%] patients), dont 137/420 (32,6%) présentaient initialement une péritonite diffuse. Environ 82% de tous les patients dans l'étude avaient un score APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) <10 et 2,3% présentaient initialement une bactériémie. Chez les patients cliniquement évaluables (CE), les taux de guérison clinique pour ceftolozane/tazobactam étaient de 95,9% chez 293 patients âgés de moins de 65 ans et de 87,8% chez 82 patients âgés de 65 ans ou plus.
Peu de données cliniques sont disponibles sur les patients souffrant d'infections nosocomiales, en particulier pour les infections des voies urinaires compliquées. Dans les études cliniques de phase 3, pour l'indication infections intra-abdominales compliquées, 58/375 patients dans le groupe Zerbaxa présentaient une infection nosocomiale et pour l'indication infections des voies urinaires compliquées, 15/340.
Spectre d'activité
Zerbaxa a une efficacité très limitée sur certains organismes à Gram positif et anaérobies (voir «Propriétés/Effets»). Des substances antibactériennes supplémentaires doivent être envisagées si l'implication de tels pathogènes dans le processus infectieux est avérée ou suspectée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Mortalité
Dans les études sur les IIAc (phases 2 et 3), des décès sont survenus chez 2,5% (14/564) des patients recevant Zerbaxa et chez 1,5% (8/536) des patients recevant du méropénème. Les causes de ces décès étaient variées et incluaient une aggravation et/ou des complications de l'infection, une chirurgie et des conditions sous-jacentes. Par ailleurs, parmi les 11 patients décédés dans le groupe Zerbaxa dans l'étude clinique de phase 3, 6 étaient infectés par un entérocoque au début de l'étude (en comparaison avec seulement 1 patient parmi les 8 décédés dans le groupe du comparateur). Dans cette étude, 101 patients dans le bras de Zerbaxa et 92 patients dans le bras de méropénème avaient une (co-)infection par un entérocoque.
Insuffisance rénale
La dose de ceftolozane/tazobactam chez les adultes doit être ajustée selon la fonction rénale (voir «Instructions posologiques particulières»).
Dans une analyse de sous-groupe de l'étude de phase 3 sur les IIAc chez les adultes les taux de guérison clinique étaient plus faibles chez les patients ayant à l'inclusion une ClCr de 30 à 50 ml/min par rapport à ceux avec une ClCr supérieure à 50 ml/min (tableau 4). La réduction des taux de guérison clinique a été plus marquée dans le bras de Zerbaxa plus métronidazole par rapport au bras de méropénème. Une tendance similaire a également été observée dans l'étude sur les IVUc chez l'adulte. Les patients souffrant d'insuffisance rénale au début du traitement doivent être contrôlés fréquemment afin de détecter tout changement de la fonction rénale pendant le traitement et la dose de Zerbaxa doit être ajustée le cas échéant.
Tableau 4: Taux de guérison clinique dans une étude de phase 3 sur les IIAc, selon la fonction rénale au début du traitement (population MITT)

Teneur en sodium
Zerbaxa contient 230 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 11,5% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte. (La solution à diluer reconstituée avec 10 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% (solution saline normale) pour préparations injectables contient 265 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 13,3% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.)
La dose quotidienne maximale du médicament (poudre) correspond à 69% de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS. Zerbaxa est considéré comme riche en sodium. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.

Interactions

Inhibiteurs de l'OAT1 et de l'OAT3
L'administration conjointe de l'association ceftolozane/tazobactam avec le furosémide, un substrat de l'OAT1 et de l'OAT3, n'augmente pas les concentrations plasmatiques de tazobactam. Cependant, les médicaments qui inhibent l'OAT1 ou l'OAT3 (p.ex. probénécide) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de tazobactam. Aucune autre interaction médicamenteuse significative impliquant des transporteurs membranaires ne devrait se produire.
Autres interactions suspectées
Aucune interaction médicamenteuse significative ne devrait se produire entre l'association ceftolozane/tazobactam et les substrats, inhibiteurs et inducteurs des enzymes du cytochrome P450 (CYP), au vu des études in vitro et in vivo.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte.
Les études sur le tazobactam effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
Les études effectuées chez l'animal ont montré que le tazobactam entraîne une toxicité sur le développement, mais aucune tératogénicité n'a été mise en évidence. Le tazobactam traverse la barrière placentaire.
Les études effectuées chez l'animal ont montré que le ceftolozane n'entraîne pas de toxicité sur le développement ni de tératogénicité. On ignore si le ceftolozane traverse la barrière placentaire.
Zerbaxa ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue, c'est-à-dire si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques pour la femme enceinte et pour le fœtus. S'il est utilisé pendant la grossesse, la patiente doit être informée du risque auquel le fœtus pourrait être exposé.
Allaitement
On ne sait pas si le ceftolozane et le tazobactam sont excrétés dans le lait maternel. Les femmes qui allaitent ne doivent être traitées que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques éventuels pour la femme et l'enfant.
Fertilité
Les effets du ceftolozane et du tazobactam sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Des études de fertilité menées sur des rats n'ont montré aucun effet sur la fertilité ni sur l'accouplement après administration intrapéritonéale de tazobactam ou après administration intraveineuse de ceftolozane (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
Compte tenu des effets indésirables rapportés (telles que des sensations vertigineuses), l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines est susceptible d'être diminuée au cours du traitement.

Effets indésirables

Patients adultes
Résumé du profil de tolérance
Infections intra-abdominales compliquées et infections des voies urinaires compliquées, y compris pyélonéphrite
Zerbaxa a été évalué dans des études cliniques de phase 3 contrôlés par médicament de comparaison, portant sur des infections intra-abdominales compliquées ou des infections des voies urinaires compliquées (y compris pyélonéphrite), incluant au total 1015 patients traités par Zerbaxa (1 g/0,5 g en IV toutes les 8 heures; dose ajustée selon la fonction rénale, le cas échéant) et 1032 patients traités par le comparateur (lévofloxacine 750 mg par jour pour les infections des voies urinaires compliquées et méropénème 1 g toutes les 8 heures pour les infections intra-abdominales compliquées), pendant 14 jours au maximum.
Les effets indésirables les plus fréquents (≥5% pour chaque indication) observés chez les patients recevant Zerbaxa ont été: nausées, diarrhée, céphalée et fièvre.
Tableau des effets indésirables
Le tableau 5 indique les effets indésirables survenus chez au moins 1% des patients sous Zerbaxa dans les études cliniques de phase 3 portant sur les IIAc et les IVUc.
Tableau 5: Effets indésirables survenus chez au moins 1% des patients adultes recevant Zerbaxa dans les études cliniques de phase 3 portant sur les IIAc et les IVUc

a La dose de Zerbaxa pour injection était de 1 g/0,5 g en intraveineuse toutes les 8 heures, ajustée selon la fonction rénale le cas échéant. Dans les études sur les IIAc, Zerbaxa était administré en association avec le métronidazole.
Décès
Dans les études sur les IIAc (phases 2 et 3), des décès sont survenus chez 2,5% (14/564) des patients recevant Zerbaxa et chez 1,5% (8/536) des patients recevant du méropénème. Les causes de décès étaient variées et incluaient une aggravation et/ou des complications de l'infection, une chirurgie et des maladies sous-jacentes.
Par ailleurs, parmi les 11 patients décédés dans le groupe Zerbaxa dans l'étude clinique de phase 3, 6 étaient infectés par un entérocoque au début (en comparaison avec seulement 1 patient parmi les 8 décédés dans le groupe du comparateur). Dans cette étude, 101 patients dans le bras de Zerbaxa et 92 patients dans le bras de méropénème avaient une (co)-infection par un entérocoque.
Voir «Mises en garde et précautions, Mortalité».
Tableau 6: Effets indésirables occasionnels dans les études cliniques de phase 3 portant sur les IIAc et les IVUc

Pneumonie nosocomiale, y compris pneumonie acquise sous ventilation mécanique
Zerbaxa a été évalué dans une étude clinique contrôlée de phase 3 portant sur la pneumonie nosocomiale, incluant au total 361 patients traités par Zerbaxa (3 g toutes les 8 heures; dose ajustée selon la fonction rénale, le cas échéant) et 359 patients traités par le comparateur (1 g de méropénème toutes les 8 heures) pendant une durée allant jusqu'à 14 jours. L'âge moyen des patients traités était de 60 ans (intervalle de 18 à 98 ans) dans tous les groupes de traitement. Env. 44% des sujets étaient âgés de 65 ans ou plus. La plupart des patients inclus dans l'étude (71%) étaient des hommes. Tous les patients étaient sous ventilation mécanique et 92% étaient dans une unité de soins intensifs (USI) au moment de la randomisation. Le score APACHE II médian était de 17. Le tableau 7 présente les effets indésirables survenus chez au moins 1% des patients ayant reçu Zerbaxa dans une étude clinique de phase 3 portant sur la pneumonie nosocomiale.
Tableau 7: Effets indésirables survenus chez au moins 1% des patients adultes ayant reçu Zerbaxa dans une étude clinique de phase 3 portant sur la pneumonie nosocomiale, et classés selon la classe de systèmes d'organes et le terme préférentiel

a La dose de Zerbaxa pour injection était de 3 g en intraveineuse toutes les 8 heures, ajustée selon la fonction rénale le cas échéant.
b Incluant colite à Clostridium difficile, infection à Clostridium difficile, test positif au Clostridium.
c Incluant hémorragie cérébelleuse, hématome cérébral, hémorragie cérébrale, hémorragie intracrânienne, AVC hémorragique, transformation hémorragique d'un infarctus cérébral, hémorragie intraventriculaire, hémorragie sous-arachnoïdienne, hématome sous-dural.
d Incluant défaillance rénale aiguë, anurie, azotémie, oligurie, défaillance prérénale, défaillance rénale, insuffisance rénale.
Le traitement a été arrêté en raison d'effets indésirables liés au traitement chez 1,1% (4/361) des patients sous Zerbaxa et chez 1,4% (5/359) des patients sous méropénème.
Tableau 8: Effets indésirables occasionnels dans une étude clinique de phase 3 portant sur la pneumonie nosocomiale

Patients pédiatriques
Infections intra-abdominales compliquées et infections des voies urinaires compliquées, y compris pyélonéphrite
Zerbaxa a été étudié dans le cadre de deux études cliniques randomisées en aveugle, contrôlées par comparateur actif, menées chez des patients pédiatriques, de la naissance (définie comme >32 semaines d'âge gestationnel et ≥7 jours après la naissance) à moins de 18 ans, l'une portant sur les IIAc et l'autre sur les IVUc, qui incluaient au total 170 patients pédiatriques traités par Zerbaxa et 54 patients pédiatriques traités par le comparateur. Le schéma posologique de Zerbaxa était le même dans les deux études (voir «Posologie/Mode d'emploi, Patients présentant des troubles de la fonction rénale»). Les patients ont été randomisés selon un ratio 3:1 dans le groupe Zerbaxa plus métronidazole ou le groupe méropénème plus placebo lors de l'étude sur les IIAc, et dans le groupe Zerbaxa ou le groupe méropénème lors de l'étude sur les IVUc (voir «Propriétés/Effets, Données issues des études cliniques, Infections intra-abdominales compliquées et infections des voies urinaires compliquées, y compris pyélonéphrite»). Chez ces patients pédiatriques, le type d'effets indésirables était généralement semblable à celui observé chez les adultes. Le tableau 9 répertorie les effets indésirables survenus chez 4% ou plus des patients pédiatriques traités par Zerbaxa dans l'étude clinique sur les IIAc ou sur les IVUc.
Tableau 9: Effets indésirables survenus chez 4% ou plus des patients pédiatriques (de la naissance# à moins de 18 ans) traités par Zerbaxa dans l'étude clinique sur les IIAc ou sur les IVUc

# Définie comme >32 semaines d'âge gestationnel et ≥7 jours après la naissance.
* Dans les études portant sur les IIAc, Zerbaxa était administré en association avec le métronidazole.
1 Incluant numération des thrombocytes augmentée.
2 Incluant hyperthermie.
3 Incluant neutropénie et numération des neutrophiles diminuée.
4 Incluant douleur abdominale haute.
5 Incluant phlébite superficielle.
6 Incluant potassium sanguin diminué.
7 Incluant fréquence respiratoire diminuée.
Valeurs de laboratoire
Le test de Coombs direct peut devenir positif pendant le traitement par Zerbaxa. L'incidence de la séroconversion en un test de Coombs direct positif était de 0,2% chez les patients traités par Zerbaxa et de 0% chez les patients traités par le comparateur dans les études cliniques portant sur les IIAc et les IVUc chez l'adulte. L'incidence de la séroconversion en un test de Coombs direct positif était de 31,2% chez les patients traités par Zerbaxa et de 3,6% chez les patients traités par le méropénème dans l'étude clinique portant sur la pneumonie nosocomiale chez les adultes. Dans l'étude clinique sur les IIAc en pédiatrie, l'incidence de la séroconversion en un test de Coombs direct positif était de 45,3% chez les patients traités par Zerbaxa et de 33,3% chez les patients traités par le méropénème. Dans l'étude clinique sur les IVUc en pédiatrie, l'incidence de la séroconversion en un test de Coombs direct positif était de 29,7% chez les patients traités par Zerbaxa et de 8,7% chez les patients traités par le méropénème. Dans les études cliniques, aucun signe d'hémolyse n'a été observé chez les patients ayant présenté un test de Coombs direct positif, quel que soit le groupe de traitement.
Effets indésirables après la mise sur le marché
Inconnus: Des réactions cutanées graves aux médicaments (SCAR) ont été signalées chez des patients traités par des antibiotiques bêta-lactamines (voir également «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.
La dose unique maximale de Zerbaxa reçue dans les études cliniques est de 3,0 g/1,5 g de ceftolozane/tazobactam.
En cas de surdosage, Zerbaxa doit être arrêté et un traitement de soutien général doit être administré. Zerbaxa peut être éliminé par hémodialyse. Cependant, aucune information n'est disponible concernant l'utilisation de l'hémodialyse pour traiter le surdosage. Environ 66% de ceftolozane, 56% de tazobactam et 51% du métabolite M1 du tazobactam ont été éliminés par dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC
J01DI54
Groupe pharmacothérapeutique: antibactériens à usage systémique, autres céphalosporines et pénèmes.
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Zerbaxa est un antibactérien composé d'une céphalosporine et d'un inhibiteur de la bêta-lactamase.
Le ceftolozane appartient aux antimicrobiens de la classe des céphalosporines. Le ceftolozane exerce son activité bactéricide par liaison à des protéines de liaison des pénicillines (PLP), entraînant l'inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire et ensuite la mort de la cellule. Le ceftolozane présente une forte affinité pour les PLP de Pseudomonas aeruginosa [PLP1b (CI50 0,07 mg/l), PLP1c (CI50 0,64 mg/l), PLP2 (CI50 1,36 mg/l), PLP3 (CI50 0,02 mg/l) et PLP4 (CI50 0,29 mg/l)] et pour la PLP3 d'Escherichia coli (CI50 0,03 mg/l).
Le tazobactam, une bêta-lactamine apparentée structurellement aux pénicillines, est un inhibiteur irréversible des bêta-lactamases de classe A à large spectre et à spectre étendu, responsables le plus fréquemment de la résistance aux pénicillines et aux céphalosporines. Le tazobactam élargit le spectre antimicrobien du ceftolozane pour y inclure des bactéries productrices de bêta-lactamases.
Zerbaxa est stable face aux mécanismes fréquents de résistance des bactéries à Gram négatif, incluant la production de bêta-lactamases à large spectre (TEM-1, TEM-2, SHV-1), de bêta-lactamases à spectre étendu (TEM-3, SHV-2, CTX-M-14, CTX-M-15), de l'AmpC chromosomique de Pseudomonas, d'oxacillinases (OXA-2, OXA-5, OXA-23), la perte de la porine de la membrane externe (OprD) et la régulation à la hausse des pompes d'efflux (MexXY, MexAB). Ces mécanismes de résistance peuvent réduire l'activité des pénicillines, des céphalosporines et des carbapénèmes contre Pseudomonas aeruginosa et les entérobactéries, y compris Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae.
Dans l'essai de surveillance de 2017 (PACTS, programme visant à évaluer la sensibilité au ceftolozane/tazobactam), la sensibilité globale au ceftolozane/tazobactam de 3948 isolats d'Enterobacteriaceae recueillis à partir de toutes les sources d'hôpitaux européens était de 88%, tandis que 74,3% des isolats d'Enterobacteriaceae résistants aux bêta-lactamines à spectre élargi (BLSE), non carbapénèmes, étaient sensibles au ceftolozane/tazobactam. La sensibilité globale au ceftolozane/tazobactam de 878 isolats de P. aeruginosa recueillis dans des hôpitaux européens était de 88,2%. Lorsque le ceftolozane/tazobactam a été testé sur des isolats non sensibles à la ceftazidime, au méropénème ou à l'association pipéracilline/tazobactam, respectivement 52,4%, 61,4% et 58,4% de ceux-ci étaient sensibles au ceftolozane/tazobactam.
Mécanismes de résistance
Les mécanismes de résistance aux bêta-lactamines peuvent inclure la production de bêta-lactamases, la modification des PLP par l'acquisition d'un gène ou l'altération de la cible, la régulation à la hausse des pompes d'efflux et la perte de la porine de la membrane externe.
Les isolats cliniques peuvent produire plusieurs bêta-lactamases, exprimer différents niveaux de bêta-lactamases ou présenter des variations de séquence des acides aminés et d'autres mécanismes de résistance qui n'ont pas été identifiés.
Zerbaxa n'est pas actif contre les bactéries produisant des carbapénèmases à sérine ( carbapénèmases de type KPC [K. pneumoniae]) et des métallo-bêta-lactamases.
Les isolats résistants à d'autres bêta-lactamines peuvent être sensibles à Zerbaxa, bien qu'il puisse y avoir une résistance croisée.
Concentrations critiques aux tests de sensibilité
Les seuils de sensibilité de la concentration minimale inhibitrice (CMI) établis par le Comité européen pour l'interprétation des antibiogrammes (EUCAST) sont les suivants:

* Sur la base de 1 g de ceftolozane/0,5 g de tazobactam par voie IV toutes les 8 heures, durée de la perfusion: 1 h.
† Sur la base de 2 g de ceftolozane/1 g de tazobactam par voie IV toutes les 8 heures, durée de la perfusion: 1 h.
Sensibilité
La prévalence de la résistance acquise des diverses espèces peut varier en fonction de la région géographique et dans le temps; il est donc utile de disposer d'informations sur la résistance locale, en particulier pour le traitement d'infections graves.
Relation(s) pharmacocinétique/pharmacodynamique
Comme pour d'autres bêta-lactamines, il a été démontré que la période de temps durant laquelle la concentration plasmatique de ceftolozane dépasse la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'organisme infectieux constitue le meilleur facteur de prédiction de l'efficacité dans les modèles animaux d'infection. Pour le tazobactam, l'index pharmacodynamique (PD) associé à l'efficacité correspond au pourcentage de l'intervalle de dose durant lequel la concentration plasmatique du tazobactam est supérieure à une valeur seuil (%T > seuil). La durée pendant laquelle la concentration plasmatique se situe au-dessus d'une valeur seuil de concentration a été définie comme étant le paramètre le plus prédictif de l'efficacité du tazobactam dans des modèles non cliniques in vitro et in vivo. Les analyses de PK-PD effectuées dans les études cliniques d'efficacité et de sécurité portant sur les IIAc, les IVUc et la pneumonie nosocomiale soutiennent les schémas posologiques recommandés de Zerbaxa.
Électrophysiologie cardiaque
Au cours d'une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo et par comparateur actif portant sur l'intervalle QTc, 51 sujets sains ont reçu des doses uniques de 1 g/0,5 g et 3,0 g/1,5 g de ceftolozane/tazobactam. Aucun effet significatif de Zerbaxa sur la fréquence cardiaque, la morphologie de l'électrocardiogramme, l'intervalle PR, QRs ou QT n'a été détecté.
Efficacité clinique
Efficacité clinique contre certains agents pathogènes spécifiques
L'efficacité clinique a été démontrée dans des études cliniques contre les agents pathogènes énumérés sous chaque indication et qui ont été sensibles à Zerbaxa in vitro:
Infections intra-abdominales compliquées
Bactéries à Gram négatif
Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa
Bactéries à Gram positif
Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Streptococcus salivarius
Anaérobies à Gram négatif
Bacteroides fragilis
Infections des voies urinaires compliquées, y compris pyélonéphrite
Bactéries à Gram négatif
Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa
Pneumonie nosocomiale, y compris pneumonie acquise sous ventilation mécanique
Bactéries à Gram négatif
Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella (Enterobacter) aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens
Activité antibactérienne contre d'autres agents pathogènes pertinents
L'efficacité clinique n'a pas été établie contre les agents pathogènes suivants, bien que des études in vitro semblent indiquer qu'ils seraient sensibles à Zerbaxa tant qu'ils ne présentent aucun mécanisme de résistance acquis.
Bactéries à Gram négatif
Burkholderia cepacia, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Pantoea agglomerans, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia liquefaciens
Bactéries aérobies à Gram positif
Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae
Micro-organismes anaérobies
Fusobacterium spp, Prevotella spp
Des substances antibactériennes supplémentaires doivent être envisagées si des pathogènes non mentionnés ci-dessus sont connus ou suspectés d'être impliqués dans le processus infectieux (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les données in vitro indiquent que les espèces suivantes ne sont pas sensibles à l'association ceftolozane/tazobactam:
Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium
Données issues des études cliniques
Patients adultes
Infections intra-abdominales compliquées
Au total, 979 adultes hospitalisés souffrant d'IIAc ont été randomisés et ont reçu les médicaments à l'étude dans une étude multinationale en double aveugle comparant Zerbaxa (ceftolozane/tazobactam 1 g/0,5 g en intraveineuse toutes les 8 heures) associé au métronidazole (500 mg en intraveineuse toutes les 8 heures) d'une part, et le méropénème (1 g en intraveineuse toutes les 8 heures) d'autre part, pendant 4 à 14 jours de traitement. Les infections intra-abdominales compliquées incluaient l'appendicite, la cholécystite, la diverticulite, la perforation gastrique/duodénale, la perforation intestinale et d'autres causes d'abcès intra-abdominaux et de péritonite. La majorité des patients (75%) ont été inclus en Europe de l'Est.
Le critère d'efficacité primaire était la réponse clinique, définie comme la résolution complète ou une amélioration significative des signes et symptômes de l'infection de référence lors de la visite de contrôle de la guérison (TOC) qui avait lieu 24 à 32 jours après la première dose du médicament à l'étude. La population d'analyse de l'efficacité primaire était la population cliniquement évaluable (CE), qui incluait tous les patients observant le protocole qui avaient reçu une quantité adéquate du médicament à l'étude. Le critère d'efficacité secondaire clé était la réponse clinique lors de la visite de TOC dans la population en intention de traitement (ITT), qui incluait tous les patients randomisés indépendamment du fait que les sujets aient continué ou non à recevoir le médicament à l'étude.
La population CE se composait de 774 patients; l'âge médian était de 49 ans, et 58,7% des patients étaient des hommes. Le diagnostic le plus fréquent, constaté chez 47,7% des patients, était la perforation de l'appendice ou l'abcès péri-appendiculaire. Une péritonite diffuse était présente à l'inclusion chez 35,9% des patients.
L'association de Zerbaxa et de métronidazole était non inférieure au méropénème concernant les taux de guérison clinique lors de la visite de TOC dans la population CE. Le tableau 10 indique les taux de guérison clinique lors de la visite de TOC par population de patients. Le tableau 11 présente les taux de guérison clinique lors de la visite de TOC par agent pathogène dans la population microbiologiquement évaluable (ME). La population ME incluait tous les patients observant le protocole présentant au moins 1 agent pathogène intra-abdominal à l'inclusion, quelle que soit sa sensibilité au médicament à l'étude.
Tableau 10: Taux de guérison clinique dans une étude de phase 3 sur les infections intra-abdominales compliquées

CE=cliniquement évaluable; IC=intervalle de confiance; ITT=en intention de traitement; N=nombre de patients dans la population spécifiée; n=nombre de patients dans la catégorie spécifique.
a L'IC à 99% de la différence de ceftolozane/tazobactam plus métronidazole et le méropénème est calculé comme un IC de Newcombe stratifié de 99%, pondéré des risques minimaux.
b Selon une approche de données issues de l'observation.
c Selon une approche d'échec thérapeutique où les réponses cliniques indéterminées sont considérées comme des échecs cliniques.
Les taux de guérison clinique dans les deux bras de traitement étaient inférieurs chez les patients souffrant d'infections du côlon et chez les patients âgés (>65 ans) par rapport à la population générale. Les taux de guérison clinique dans la population CE chez les patients souffrant d'infections du côlon étaient de 84,2% (32/38) et 87,5% (42/48) respectivement pour le bras ceftolozane/tazobactam plus métronidazole et le bras méropénème. Les taux de guérison clinique pour l'association ceftolozane/tazobactam plus métronidazole et pour le méropénème étaient respectivement de 87,8% (72/82) et de 93,3% (70/75) chez les patients >65 ans.
Tableau 11: Taux de guérison clinique par agent pathogène dans une étude de phase 3 sur les infections intra-abdominales compliquées (population ME)

Dans un sous-ensemble d'isolats d'E. coli et de K. pneumoniae qui répondaient à des critères prédéfinis de sensibilité aux bêta-lactamines dans les deux bras de l'étude de phase 3 sur les IIAc, des tests génotypiques ont identifié certains groupes de BLSE (p.ex. TEM, SHV, CTX-M, OXA) dans 53 cas sur 601 (9%). Les taux de guérison dans ce sous-ensemble étaient similaires aux résultats globaux de l'étude.
Patients pédiatriques
L'étude sur les IIAc en pédiatrie était une étude randomisée en double aveugle, multicentrique, contrôlée par comparateur actif chez des patients hospitalisés, de la naissance (définie comme >32 semaines d'âge gestationnel et ≥7 jours après la naissance) à moins de 18 ans (NCT03217136). Les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:1 pour recevoir en intraveineuse (IV) soit Zerbaxa (voir «Posologie/Mode d'emploi») plus métronidazole (10 mg/kg IV toutes les 8 heures), soit le méropénème (20 mg/kg IV toutes les 8 heures) plus placebo. Les patients ont reçu le traitement IV à l'étude pendant un minimum de 3 jours, puis la pression thérapeutique a été éventuellement ramenée à la dose minimale efficace par voie orale, à la discrétion du médecin de l'étude, pour un traitement antibactérien d'une durée totale de 5 à 14 jours.
La population en intention de traitement modifiée (MITT) était composée de 91 patients (N=70 dans le groupe Zerbaxa plus métronidazole; N=21 dans le groupe méropénème plus placebo) qui ont été randomisés et ont reçu au moins une dose du traitement à l'étude. L'âge médian des patients était de 8,2 ans dans le groupe Zerbaxa plus métronidazole et de 8,5 ans dans le groupe méropénème plus placebo. Dans le groupe Zerbaxa plus métronidazole, le nombre inclus dans l'étude par groupe d'âge était comme suit: 12 à <18 ans: n=16, 6 à <12 ans: n=30, 2 à <6 ans, n=22, 3 mois à <2 ans: n=1, de la naissance à <3 mois: n=1. Les patients traités par Zerbaxa plus métronidazole étaient principalement de sexe masculin (67%) et de type caucasien (87%). Les patients traités par méropénème plus placebo étaient principalement de sexe féminin (71%) et de type caucasien (91%). La plupart des patients de la population MITT avaient reçu un diagnostic d'appendicite compliquée au moment de l'inclusion (Zerbaxa plus métronidazole: 91,4%; méropénème plus placebo: 100%). La durée médiane (intervalle) du traitement IV à l'étude était comparable entre les patients du groupe Zerbaxa plus métronidazole (6,3 [0,3 à 14,0] jours) et ceux du groupe méropénème plus placebo (6,0 [2,3 à 8,8] jours).
L'objectif primaire de l'étude était d'évaluer la sécurité et la tolérance de Zerbaxa. Les évaluations de l'efficacité n'ont pas eu la puissance requise pour une vérification formelle des hypothèses de comparaisons entre les groupes de traitement. À la visite de TOC, qui a eu lieu entre 7 et 14 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, une réponse clinique positive était définie comme la résolution complète ou une amélioration significative des signes et symptômes de l'IIAc ou un retour aux signes et symptômes antérieurs à l'infection, rendant inutile toute autre antibiothérapie (IV ou orale) ou toute autre intervention chirurgicale ou de drainage pour le traitement de l'IIAc. Le tableau 12 présente un récapitulatif des taux de réponse clinique dans les populations MITT et cliniquement évaluable (CE) lors de la visite de TOC. La population CE incluait tous les patients MITT adhérant au protocole ayant obtenu un résultat clinique à la visite d'intérêt.
Tableau 12: Taux de réponse clinique dans une étude sur les infections intra-abdominales compliquées en pédiatrie

* La méthode de Miettinen et Nurminen a été utilisée, stratifiée par groupe d'âge avec pondération Cochran-Mantel-Haenszel.
Infections des voies urinaires compliquées, y compris pyélonéphrite
Patients adultes
Au total, 1068 adultes hospitalisés souffrant d'IVUc (y compris de pyélonéphrite) ont été randomisés et ont reçu les médicaments à l'étude dans une étude multinationale en double aveugle comparant Zerbaxa 1 g/0,5 g en intraveineuse toutes les 8 heures d'une part, et la lévofloxacine (750 mg en intraveineuse une fois par jour) d'autre part, pendant 7 jours de traitement. Le critère d'efficacité primaire était défini comme l'éradication microbiologique (tous les uropathogènes détectés à l'inclusion à ≥105 étaient réduits à <103 UFC/ml) lors de la visite de contrôle de la guérison (TOC) 7 (±2) jours après la dernière dose du médicament à l'étude. La population d'analyse de l'efficacité primaire était la population microbiologiquement évaluable (ME), qui incluait les patients en intention de traitement microbiologiquement modifiés (mMITT) adhérant au protocole avec une culture urinaire lors de la visite de TOC. Le critère d'efficacité secondaire clé était l'éradication microbiologique lors de la visite de TOC dans la population mMITT, qui incluait tous les patients ayant reçu le médicament à l'étude et présentant au moins 1 uropathogène à l'inclusion.
La population ME se composait de 693 patients souffrant d'IVUc, y compris 567 patients (82%) souffrant de pyélonéphrite. L'âge médian était de 50 ans, et 73% des patients étaient des femmes. Une bactériémie concomitante a été identifiée chez 50 patients (7,2%) à l'inclusion. La majorité des patients (78,5%) ont été inclus en Europe de l'Est.
Zerbaxa a démontré son efficacité concernant l'éradication microbiologique lors de la visite de TOC dans les populations ME et mMITT (tableau 13). Le tableau 14 présente les taux d'éradication microbiologique lors de la visite de TOC par agent pathogène dans la population ME. Dans la population ME, le taux d'éradication microbiologique chez les patients traités par Zerbaxa présentant une bactériémie concomitante à l'inclusion était de 21/24 (87,5%).
Bien qu'une différence statistiquement significative ait été observée entre le bras Zerbaxa et le bras lévofloxacine concernant le critère d'évaluation primaire, celle-ci était probablement attribuable aux 188/693 patients (27,1%) présentant des organismes non sensibles à la lévofloxacine à l'inclusion. Chez les patients infectés par un organisme sensible à la lévofloxacine à l'inclusion, les taux de réponse étaient similaires (tableau 13). Dans les deux bras de traitement, les taux de réponse étaient inférieurs chez les patients souffrant d'infections nosocomiales par rapport à ceux souffrant d'infections extra-hospitalières (tableau 13).
Tableau 13: Taux d'éradication microbiologique dans une étude de phase 3 sur les infections des voies urinaires compliquées

a Zerbaxa 1 g/0,5 g en intraveineuse toutes les 8 heures.
b 750 mg en intraveineuse une fois par jour.
c L'intervalle de confiance à 99% était basé sur la méthode de Newcombe stratifiée.
Tableau 14: Taux d'éradication microbiologique dans une étude de phase 3 sur les infections des voies urinaires compliquées, dans des sous-groupes définis par l'agent pathogène à l'inclusion (population ME)

Dans un sous-ensemble d'isolats qui répondaient à des critères prédéfinis de sensibilité aux bêta-lactamines dans les deux bras de l'étude de phase 3 sur les IVUc, des tests génotypiques ont identifié certains groupes de BLSE (p.ex. TEM, SHV, CTX-M, OXA) chez 100 patients de la population ME. Les taux de guérison dans ce sous-ensemble étaient similaires aux résultats globaux de l'étude.
Patients pédiatriques
L'étude sur les IVUc en pédiatrie était une étude randomisée en double aveugle, multicentrique, contrôlée par comparateur actif, menée chez des patients hospitalisés, de la naissance (définie comme >32 semaines d'âge gestationnel et ≥7 jours après la naissance) à moins de 18 ans (NCT03230838). Les patients éligibles ont été randomisés selon un ratio de 3:1 pour recevoir Zerbaxa ou le méropénème par voie IV. Les patients ont reçu le traitement IV à l'étude pendant un minimum de 3 jours, puis la pression thérapeutique a été éventuellement ramenée à la dose minimale efficace par voie orale, à la discrétion du médecin de l'étude, pour une durée totale du traitement antibactérien de 5 à 14 jours.
La population en intention de traiter microbiologiquement modifiée (mMITT) se composait de 95 patients (N=71 dans le groupe Zerbaxa; N=24 dans le groupe méropénème) randomisés et ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude, chez lesquels un uropathogène admissible avait été isolé dans la culture urinaire à l'inclusion.
L'âge médian des patients était de 2,7 ans dans le groupe Zerbaxa et de 1,6 an dans le groupe méropénème. Dans le groupe Zerbaxa, le nombre inclus dans l'étude par groupe d'âge était comme suit: 12 à <18 ans: n=10, 6 à <12 ans: n=13, 2 à <6 ans: n=14, 3 mois à <2 ans: n=20, de la naissance à <3 mois: n=14. Les patients traités par Zerbaxa étaient principalement de sexe féminin (56%) et de type caucasien (99%). Les patients traités par méropénème étaient principalement de sexe féminin (63%) et de type caucasien (100%). La plupart des patients de la population mMITT avaient reçu un diagnostic de pyélonéphrite (Zerbaxa: 84,5%; méropénème: 79,2%). Les uropathogènes à Gram négatif admissibles les plus fréquents à l'inclusion étaient: Escherichia coli (Zerbaxa: 74,6%; méropénème: 87,5%), Klebsiella pneumoniae (8,5%; 4,2%) et Pseudomonas aeruginosa (7,0%; 8,3%).
L'objectif principal de l'étude était d'évaluer l'innocuité et la tolérance de Zerbaxa. Les évaluations de l'efficacité n'ont pas eu la puissance requise pour une vérification formelle des hypothèses de comparaisons entre les groupes de traitement. À la visite de contrôle, qui a eu lieu entre 7 et 14 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, une réponse clinique positive était définie comme la résolution complète ou une amélioration significative des signes et symptômes de l'IVUc ou un retour aux signes et symptômes antérieurs à l'infection, rendant inutile toute autre antibiothérapie (IV ou orale) pour le traitement de l'IVUc. Une réponse microbiologique positive à la visite de contrôle était définie comme l'éradication des uropathogènes présents dans la culture urinaire à l'inclusion (tous les uropathogènes détectés à l'inclusion à ≥105 étaient réduits à <104 UFC/ml). Le tableau 15 présente un récapitulatif des taux de réponse clinique et microbiologique dans la population mMITT lors de la visite de contrôle.
Tableau 15: Taux de réponse clinique et microbiologique dans une étude sur les infections des voies urinaires compliquées en pédiatrie

* La méthode de Miettinen et Nurminen a été utilisée, stratifiée par groupe d'âge avec pondération Cochran-Mantel-Haenszel.
Pneumonie nosocomiale, y compris pneumonie acquise sous ventilation mécanique
Au total, 726 patients adultes hospitalisés, souffrant de pneumonie nosocomiale sous ventilation mécanique (y compris de pneumonie acquise à l'hôpital [PAH] et de pneumonie acquise sous ventilation mécanique [PAVM]) ont été inclus dans une étude multinationale, en double aveugle, comparant Zerbaxa 3 g (2 g de ceftolozane et 1 g de tazobactam), administré en intraveineuse toutes les 8 heures, au méropénème (1 g administré en intraveineuse toutes les 8 heures), pendant 8 à 14 jours de traitement.
Le critère d'efficacité primaire était la réponse clinique, définie comme la résolution complète ou une amélioration significative des signes et symptômes de l'infection de référence lors de la visite de contrôle de la guérison (TOC), qui avait lieu 7 à 14 jours après la fin du traitement. La mortalité globale au jour 28 était un critère d'évaluation secondaire prédéfini important. La population d'analyse pour l'évaluation du critère d'évaluation primaire et des critères d'évaluation secondaires importants était la population en intention de traitement (ITT), qui incluait tous les patients randomisés.
Après le diagnostic de PAH/PAVM et avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude, les patients pouvaient, si nécessaire, recevoir une antibiothérapie active non évaluée dans l'étude, dans les 72 heures précédant la première dose du médicament à l'étude et pendant une durée maximale de 24 heures. Les patients dont l'épisode actuel de PAH/PAVM n'avait pas pu être traité avec succès par une antibiothérapie antérieure pouvaient être recrutés, à condition que la culture d'un prélèvement initial des voies respiratoires inférieures (VRI) révèle la croissance d'agents pathogènes à Gram négatif tandis que le patient était sous antibiotiques et que tous les autres critères d'inclusion soient remplis. Chez tous les patients, un traitement empirique par le linézolide ou une autre préparation autorisée sur le marché avec un spectre anti-Gram positif était initialement nécessaire lorsque les résultats de la culture des VRI inital n'étaient pas encore connus. Dans les centres avec une prévalence de P. aeruginosa résistant au méropénème >15%, un traitement anti-Gram négatif supplémentaire était autorisé en option et pour une durée maximale de 72 h.
L'âge médian des 726 patients de la population ITT était de 62 ans, 44% de la population était âgée d'au moins 65 ans et 22% de la population d'au moins 75 ans. La majorité des patients étaient de type caucasien (83%), de sexe masculin (71%) et issus d'Europe de l'Est (64%). Le score APACHE II médian était de 17, et 33% des sujets avaient un score APACHE II initial d'au moins 20. Tous les sujets étaient sous ventilation mécanique et 519 (71%) avaient une pneumonie acquise sous ventilation mécanique (PAVM). Au moment de la randomisation, la majorité des sujets étaient hospitalisés depuis au moins 5 jours (77%), ventilés depuis au moins 5 jours (49%), et étaient en unité de soins intensifs (USI) (92%). Environ 36% des patients présentaient initialement une insuffisance rénale et 14% une insuffisance modérée à sévère (ClCr <50 ml/min). Les patients insuffisants rénaux nécessitant une dialyse (ClCr <15 ml/min) étaient exclus de l'étude. Environ 13% des patients avaient connu un échec thérapeutique à l'antibiothérapie antérieure contre la pneumonie nosocomiale et 15% des patients présentaient initialement une bactériémie. Les comorbidités importantes comprenaient une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) (12%), un diabète (22%) et une insuffisance cardiaque congestive (16%).
Dans les deux groupes de traitement, la plupart des patients (63,1%) ont reçu le traitement à l'étude pendant 8 à 14 jours, comme spécifié dans le protocole.
Dans la population ITT, Zerbaxa n'était pas inférieur au méropénème concernant le critère d'évaluation primaire, à savoir le taux de guérison clinique à la visite de TOC, et le critère d'évaluation secondaire clé, à savoir la mortalité globale au jour 28 (tableau 16).
Tableau 16: Taux de guérison clinique à la visite de TOC et mortalité globale à 28 jours lors d'une étude de phase 3 portant sur la pneumonie nosocomiale (population ITT)

‡ L'IC pour la différence globale entre les traitements était basé sur la méthode de Newcombe stratifiée avec pondération minimale des risques. L'IC pour la différence entre les traitements de chaque diagnostic primaire était basé sur la méthode de Newcombe non stratifiée.
Dans la population ITT, les taux de guérison clinique chez les patients présentant une hyperclairance rénale initiale (ClCr ≥150 ml/min) étaient comparables: 40/67 (59,7%) pour Zerbaxa et 39/64 (60,9%) pour le méropénème; les taux de mortalité globale au jour 28 étaient respectivement de 10/67 (14,9%) et 7/64 (10,9%). Chez les patients ayant connu un échec thérapeutique à l'antibiothérapie antérieure contre la pneumonie nosocomiale, les taux de guérison clinique étaient de 26/53 (49,1%) pour Zerbaxa et de 15/40 (37,5%) pour le méropénème; les taux de mortalité globale au jour 28 étaient respectivement de 12/53 (22,6%) et 18/40 (45%). Chez les patients présentant une bactériémie au début de l'étude, les taux de guérison clinique étaient de 30/64 (46,9%) pour Zerbaxa et de 15/41 (36,6%) pour le méropénème; les taux de mortalité globale au jour 28 étaient respectivement de 23/64 (35,9%) et 13/41 (31,7%).
La réponse clinique et microbiologique en fonction de l'agent pathogène a été évaluée dans la population en intention de traitement microbiologiquement évaluée (mITT), qui incluait tous les patients randomisés présentant initialement dans les voies respiratoires inférieures (VRI) un pathogène sensible à au moins l'un des traitements à l'étude. Dans la population mITT, Klebsiella pneumoniae (34,6%) et Pseudomonas aeruginosa (25%) étaient les pathogènes les plus fréquemment isolés initialement dans les cultures des VRI. Parmi les Enterobacteriaceae, 157 (30,7%) dans la population mITT étaient positifs aux BLSE; 105 (20,5%) des isolats de K. pneumoniae étaient positifs aux BLSE. Une surexpression d'AmpC sous P. aeruginosa a été observée dans 15 (2,9%) isolats de P. aeruginosa dans la population mITT. Les taux de guérison clinique à la visite de TOC et les taux de mortalité globale au jour 28 en fonction de l'agent pathogène dans la population mITT sont présentés dans le tableau 17. Dans la population mITT, les taux de guérison clinique chez les patients présentant initialement un pathogène à Gram négatif étaient de 157/259 (60,6%) pour Zerbaxa et de 137/240 (57,1%) pour le méropénème. Dans la population mITT, les taux de réponse microbiologique chez les patients présentant initialement un pathogène à Gram négatif étaient de 189/259 (73%) pour Zerbaxa et de 163/240 (67,9%) pour le méropénème. Dans la population mITT, les taux de mortalité globale au jour 28 chez les patients présentant initialement un pathogène à Gram négatif étaient de 52/259 (20,1%) pour Zerbaxa et de 62/240 (25,8%) pour le méropénème.
Tableau 17: Taux de guérison clinique et taux de mortalité globale au jour 28 en fonction de l'agent pathogène initial dans une étude de phase 3 portant sur la pneumonie nosocomiale (population mITT)

Dans la population mITT, une guérison microbiologique par sujet a été atteinte chez 193/264 (73,1%) patients traités par Zerbaxa et chez 168/247 (68,0%) patients traités par le méropénème. Des résultats similaires ont été obtenus chez respectivement 81/115 (70,4%) et 74/118 (62,7%) patients au sein de la population ME, laquelle incluait les patients mITT adhérant au protocole et chez lesquels un agent pathogène avait été initialement isolé dans la culture des VRI avec un seuil d'unités formant des colonies (UFC)/ml correspondant.
Dans un sous-groupe d'isolats d'Enterobacteriaceae des deux bras de l'étude remplissant les critères prédéfinis de sensibilité aux bêta-lactamines, certains groupes de BLSE (p.ex. TEM, SHV, CTX-M, OXA) ont été identifiés avec des tests de génotypage dans 157/511 cas (30,7%). Les taux de guérison dans ce sous-groupe étaient similaires aux résultats globaux de l'étude.

Pharmacocinétique

La Cmax et l'ASC du ceftolozane/tazobactam augmentent proportionnellement à la dose pour des doses uniques de ceftolozane allant de 250 mg à 3 g et pour des doses uniques de tazobactam allant de 500 mg à 1,5 g. Aucune accumulation appréciable de ceftolozane/tazobactam n'est observée suite à de multiples perfusions en intraveineuse de 1 heure de 1 g/0,5 g de ceftolozane/tazobactam administrées toutes les 8 heures pendant une période allant jusqu'à 10 jours, chez des adultes sains présentant une fonction rénale normale. La demi-vie d'élimination (t1/2) du ceftolozane ou du tazobactam est indépendante de la dose.
Distribution
La liaison du ceftolozane et du tazobactam aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 16% à 21% et 30%, respectivement. Le volume de distribution moyen (%CV) à l'état d'équilibre de l'association ceftolozane/tazobactam chez des hommes adultes sains (n = 51) après une seule dose en intraveineuse de 1 g/0,5 g était de 13,5 l (21%) et 18,2 l (25%) pour le ceftolozane et le tazobactam, respectivement, soit une valeur similaire au volume de liquide extracellulaire.
Après une perfusion intraveineuse d'une heure de 2 g/1 g de ceftolozane/tazobactam ou d'une dose adaptée selon la fonction rénale toutes les 8 heures chez des patients adultes ventilés présentant une pneumonie confirmée ou suspectée (N = 22), les concentrations de ceftolozane et de tazobactam dans le liquide du revêtement épithélial pulmonaire étaient respectivement supérieures à 8 µg/ml et 1 µg/ml sur 100% de l'intervalle posologique. Les rapports entre l'ASC moyenne dans l'épithélium pulmonaire et l'ASC moyenne dans le plasma libre du ceftolozane et du tazobactam étaient respectivement d'environ 50% et 62% et comparables à ceux des sujets adultes sains (environ 61% et 63%, respectivement) recevant 1 g/0,5 g de ceftolozane/tazobactam.
Métabolisme
Le ceftolozane est éliminé dans l'urine sous la forme de la molécule mère intacte et ne semble pas être métabolisé de manière appréciable. Le cycle bêta-lactame du tazobactam est hydrolysé pour former le métabolite pharmacologiquement inactif M1 du tazobactam.
Élimination
Le ceftolozane, le tazobactam et le métabolite M1 du tazobactam sont éliminés par les reins. Après administration d'une seule dose de 1 g/0,5 g de ceftolozane/tazobactam en intraveineuse à des adultes masculins sains, plus de 95% du ceftolozane ont été excrétés dans l'urine sous la forme de la molécule mère intacte. Plus de 80% du tazobactam ont été excrétés sous la forme de la molécule mère, le reste étant excrété sous forme de métabolite M1 du tazobactam. Après administration d'une seule dose de ceftolozane/tazobactam, la clairance rénale du ceftolozane (3,41-6,69 l/h) a été similaire à la clairance plasmatique (4,10-6,73 l/h) et similaire au débit de filtration glomérulaire de la fraction non liée, indiquant que le ceftolozane est éliminé par les reins par filtration glomérulaire.
La demi-vie d'élimination terminale du ceftolozane et du tazobactam chez les adultes sains présentant une fonction rénale normale est d'environ 3 heures et 1 heure, respectivement.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Étant donné que l'association ceftolozane/tazobactam ne subit pas de métabolisme hépatique, la clairance systémique du ceftolozane/tazobactam ne devrait pas être affectée par une insuffisance hépatique. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
L'association ceftolozane/tazobactam et le métabolite M1 du tazobactam sont éliminés par les reins.
La moyenne géométrique des valeurs de l'ASC du ceftolozane normalisée en fonction de la dose a été multipliée par 1,26, 2,5 et 5 chez les patients adultes souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, respectivement, comparativement aux sujets adultes sains présentant une fonction rénale normale. La moyenne géométrique des valeurs de l'ASC du tazobactam normalisée en fonction de la dose a été multipliée par 1,3, 2 et 4, respectivement. Pour assurer une exposition systémique similaire à celle obtenue chez les sujets présentant une fonction rénale normale, un ajustement de la dose est donc nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients adultes souffrant d'une insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse (HD), environ les deux tiers de la dose administrée de ceftolozane/tazobactam sont éliminés par HD. La dose recommandée chez les sujets adultes atteints d'IIAc ou d'IVUc et d'IRT sous HD est une dose de charge unique de 500 mg/250 mg de ceftolozane/tazobactam, suivie d'une dose d'entretien de 100 mg/50 mg de ceftolozane/tazobactam administrée toutes les 8 heures jusqu'à la fin de la période de traitement. La dose recommandée chez les sujets adultes atteints de pneumonie nosocomiale et d'IRT sous HD est une dose de charge unique de 1,5 g/0,75 g de ceftolozane/tazobactam, suivie d'une dose d'entretien de 300 mg/150 mg de ceftolozane/tazobactam administrée toutes les 8 heures jusqu'à la fin de la période de traitement. Le jour de l'HD, la dose doit être administrée immédiatement après la fin de la dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Clairance rénale augmentée
Après une perfusion intraveineuse unique d'une heure de 2 g/1 g de ceftolozane/tazobactam à des patients adultes dans un état critique présentant une ClCr ≥180 ml/min (N=10), les valeurs moyennes de la demi-vie terminale du ceftolozane et du tazobactam étaient respectivement de 2,6 heures et 1,5 heure. Les concentrations plasmatiques libres de ceftolozane étaient supérieures à 8 µg/ml sur 71% d'une période de 8 heures; les concentrations de tazobactam libre étaient supérieures à 1 µg/ml sur 60% d'une période de 8 heures. Aucun ajustement de la dose de Zerbaxa n'est recommandé chez les patients adultes présentant une pneumonie nosocomiale et une clairance rénale augmentée (voir «Propriétés/Effets, Données issues des études cliniques»).
Patients âgés
Dans une analyse pharmacocinétique de population de ceftolozane/tazobactam, aucune différence cliniquement pertinente en termes d'exposition n'a été observée en lien avec l'âge. Aucun ajustement de la dose du ceftolozane/tazobactam n'est recommandé sur la base de l'âge seulement. Chez les patients âgés, la dose de Zerbaxa devrait être ajustée selon la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
L'incidence des événements indésirables dans les deux groupes de traitement était supérieure chez les sujets âgés (65 ans et plus) dans les études pour toutes les indications.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du ceftolozane et du tazobactam chez les patients pédiatriques (de la naissance à moins de 18 ans) a été évaluée dans 3 études cliniques: chez des patients présentant une infection à Gram négatif avérée ou suspectée, une IIAc et une IVUc (tableaux 18 et 19).
Des analyses pharmacocinétiques de population et des simulations relatives à la probabilité d'atteindre la cible, effectuées chez des patients pédiatriques souffrant d'IIAc et d'IVUc, ont montré que les schémas posologiques pédiatriques recommandés pour les patients de la naissance à moins de 18 ans dont le DFGe est supérieur à 50 ml/min/1,73 m2 n'entraînent pas de différences cliniquement significatives d'exposition systémique par rapport à celle des patients adultes traités par Zerbaxa 1,5 gramme.
Les informations disponibles sont insuffisantes pour évaluer l'exposition à Zerbaxa chez les patients pédiatriques présentant un DFGe ≤50 ml/min/1,73 m2.
Tableau 18: Paramètres pharmacocinétiques de population moyens (ET) à l'état d'équilibre pour Zerbaxa (ceftolozane et tazobactam) dans le plasma chez les patients pédiatriques atteints d'IIAc*

ASC0-8=aire sous la courbe dans l'intervalle posologique de 0 à 8 heures à l'état d'équilibre; Ceoi=concentration en fin de perfusion; Cl=clairance; ET=écart-type; Vss=volume de distribution à l'état d'équilibre.
* Un patient a été inclus dans le groupe 4 (3 mois à <2 ans), dans le bras C/T, mais a arrêté avant le jour du prélèvement PK; un autre a été inclus dans le groupe 5 (naissance à <3 mois), dans le bras C/T, avec, pour les paramètres PK du ceftolozane à l'état d'équilibre: ASC0-8=173 µg•h/ml; CeoiI=43,4 µg/ml; et pour les paramètres PK du tazobactam: ASC0-8=69,9 µg•h/ml; Ceoi=30,5 µg/ml.
Tableau 19: Paramètres pharmacocinétiques de population moyens (ET) à l'état d'équilibre pour Zerbaxa (ceftolozane et tazobactam) dans le plasma chez les patients pédiatriques atteints d'IVUc

ASC0-8=aire sous la courbe dans l'intervalle posologique de 0 à 8 heures à l'état d'équilibre; Ceoi=concentration en fin de perfusion; Cl=clairance; ET=écart-type; Vss=volume de distribution à l'état d'équilibre.
Les recommandations posologiques pour Zerbaxa chez les patients pédiatriques atteints d'IIAc et d'IVUc figurent dans le tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Sexe
Dans une analyse pharmacocinétique de population de ceftolozane/tazobactam, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée pour l'ASC du ceftolozane et du tazobactam. Aucun ajustement de la dose n'est recommandé en fonction du sexe (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Origine ethnique
Dans une analyse pharmacocinétique de population de ceftolozane/tazobactam, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée pour l'ASC du ceftolozane/tazobactam chez les sujets caucasiens comparativement aux autres groupes ethniques combinés. Aucun ajustement de la dose n'est recommandé en fonction de l'origine ethnique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité et la toxicité pour la reproduction et le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec l'association ceftolozane/tazobactam.
Les effets indésirables non observés au cours des études cliniques, mais survenus chez des animaux à des niveaux d'exposition inférieurs aux niveaux d'exposition clinique et pouvant avoir une pertinence pour l'utilisation clinique sont les suivantes: l'administration de ceftolozane à des rates pendant la gestation et la lactation a été associée à une diminution de la réponse de sursaut à un stimulus auditif chez la progéniture à 60 jours post-naissance (JPN) à des doses maternelles de 300 et 1000 mg/kg/jour. L'administration d'une dose de 300 mg/kg/jour à des rats a été associée à une exposition plasmatique au ceftolozane (ASC) inférieure à l'ASC plasmatique du ceftolozane à la dose maximale recommandée chez l'être humain de 2 gramme toutes les 8 heures.
Le développement périnatal et postnatal chez la progéniture a été affecté (diminution du poids et augmentation du nombre de mortinaissances) en lien avec une toxicité maternelle, suite à l'administration intrapéritonéale de tazobactam chez le rat.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
La compatibilité de Zerbaxa avec d'autres médicaments n'a pas été établie. Zerbaxa ne doit pas être mélangé ni ajouté physiquement à des solutions contenant d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Du point de vue microbiologique, le produit correctement dilué dans une poche de perfusion doit être utilisé immédiatement après sa dilution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la reconstitution/dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2 °C – 8 °C).
Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
Conservation des solutions reconstituées (voir aussi «Stabilité après ouverture» ci-dessus): après reconstitution avec de l'eau stérile pour préparations injectables ou une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour préparations injectables (solution saline normale), la solution de Zerbaxa doit être transférée et diluée dans la poche de perfusion.
La solution reconstituée ou la solution pour perfusion de Zerbaxa ne doit pas être congelée.
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Chaque flacon est à usage unique.
Zerbaxa ne contient pas de conservateur bactériostatique. Respecter une technique aseptique pour la préparation de la solution pour perfusion.
Préparation des doses
Reconstituer le contenu de chaque flacon de Zerbaxa avec 10 ml d'eau stérile pour préparations injectables ou de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour préparations injectables (solution saline normale) et agiter doucement pour dissoudre la poudre. Le volume final est d'environ 11,4 ml par flacon. La concentration obtenue est d'environ 88/44 mg/ml (ceftolozane/tazobactam) par flacon.
ATTENTION: LA SOLUTION RECONSTITUÉE NE DOIT PAS ÊTRE INJECTÉE DIRECTEMENT.
·Pour préparer la dose de 2 g/1 g: prélever la totalité du contenu de deux flacons de solution reconstituée (environ 11,4 ml par flacon) en utilisant une seringue et injecter le volume prélevé dans une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour préparations injectables (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour préparations injectables.
·Pour préparer la dose de 1,5 g/0,75 g: prélever la totalité du contenu d'un flacon de solution reconstituée (environ 11,4 ml) et environ 5,7 ml d'un second flacon reconstitué en utilisant une seringue et injecter le volume prélevé dans une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour préparations injectables (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour préparations injectables.
·Pour préparer la dose de 1,0 g/0,5 g: prélever la totalité du contenu d'un flacon de solution reconstituée (environ 11,4 ml) en utilisant une seringue et injecter le volume prélevé dans une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour préparations injectables (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour préparations injectables.
·Pour préparer la dose de 500 mg/250 mg: prélever environ 5,7 ml du contenu du flacon de solution reconstituée et injecter le volume prélevé dans une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour préparations injectables (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour préparations injectables.
·Pour préparer la dose de 300 mg/150 mg: prélever environ 3,5 ml du flacon de solution reconstituée et injecter le volume prélevé dans une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour préparations injectables (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour préparations injectables.
·Pour préparer la dose de 250 mg/125 mg: prélever environ 2,9 ml du contenu du flacon de solution reconstituée et injecter le volume prélevé dans une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour préparations injectables (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour préparations injectables.
·Pour préparer la dose de 100 mg/50 mg: prélever environ 1,2 ml du contenu du flacon de solution reconstituée et injecter le volume prélevé dans une poche de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% pour préparations injectables (solution saline normale) ou de solution de dextrose à 5% pour préparations injectables.
Les médicaments pour administration parentérale doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence éventuelle de particules ou une coloration anormale avant administration, lorsque la solution et le récipient le permettent. Les solutions pour perfusion de Zerbaxa sont des solutions transparentes et incolores à légèrement jaunes. Des variations de coloration dans cette gamme de couleurs n'ont pas d'impact sur l'activité du médicament.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

65472 (Swissmedic)

Présentation

Boîtes de 10 flacons de Zerbaxa 1,5 g, poudre pour solution à diluer pour perfusion. (A)
(Flacon de 20 ml à usage unique (verre transparent de type I) avec bouchon (caoutchouc de bromobutyle) et capuchon refermable).

Titulaire de l’autorisation

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Lucerne

Mise à jour de l’information

Juin 2023
MK7625A-IV-Kounis-Syndrome/RCN000025810-CH