Propriétés/Effets

Code ATC
J01DI54
Groupe pharmacothérapeutique: antibactériens à usage systémique, autres céphalosporines et pénèmes.
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Zerbaxa est un antibactérien composé d'une céphalosporine et d'un inhibiteur de la bêta-lactamase.
Le ceftolozane appartient aux antimicrobiens de la classe des céphalosporines. Le ceftolozane exerce son activité bactéricide par liaison à des protéines de liaison des pénicillines (PLP), entraînant l'inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire et ensuite la mort de la cellule. Le ceftolozane présente une forte affinité pour les PLP de Pseudomonas aeruginosa [PLP1b (CI50 0,07 mg/l), PLP1c (CI50 0,64 mg/l), PLP2 (CI50 1,36 mg/l), PLP3 (CI50 0,02 mg/l) et PLP4 (CI50 0,29 mg/l)] et pour la PLP3 d'Escherichia coli (CI50 0,03 mg/l).
Le tazobactam, une bêta-lactamine apparentée structurellement aux pénicillines, est un inhibiteur irréversible des bêta-lactamases de classe A à large spectre et à spectre étendu, responsables le plus fréquemment de la résistance aux pénicillines et aux céphalosporines. Le tazobactam élargit le spectre antimicrobien du ceftolozane pour y inclure des bactéries productrices de bêta-lactamases.
Zerbaxa est stable face aux mécanismes fréquents de résistance des bactéries à Gram négatif, incluant la production de bêta-lactamases à large spectre (TEM-1, TEM-2, SHV-1), de bêta-lactamases à spectre étendu (TEM-3, SHV-2, CTX-M-14, CTX-M-15), de l'AmpC chromosomique de Pseudomonas, d'oxacillinases (OXA-2, OXA-5, OXA-23), la perte de la porine de la membrane externe (OprD) et la régulation à la hausse des pompes d'efflux (MexXY, MexAB). Ces mécanismes de résistance peuvent réduire l'activité des pénicillines, des céphalosporines et des carbapénèmes contre Pseudomonas aeruginosa et les entérobactéries, y compris Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae.
Dans l'essai de surveillance de 2017 (PACTS, programme visant à évaluer la sensibilité au ceftolozane/tazobactam), la sensibilité globale au ceftolozane/tazobactam de 3948 isolats d'Enterobacteriaceae recueillis à partir de toutes les sources d'hôpitaux européens était de 88%, tandis que 74,3% des isolats d'Enterobacteriaceae résistants aux bêta-lactamines à spectre élargi (BLSE), non carbapénèmes, étaient sensibles au ceftolozane/tazobactam. La sensibilité globale au ceftolozane/tazobactam de 878 isolats de P. aeruginosa recueillis dans des hôpitaux européens était de 88,2%. Lorsque le ceftolozane/tazobactam a été testé sur des isolats non sensibles à la ceftazidime, au méropénème ou à l'association pipéracilline/tazobactam, respectivement 52,4%, 61,4% et 58,4% de ceux-ci étaient sensibles au ceftolozane/tazobactam.
Mécanismes de résistance
Les mécanismes de résistance aux bêta-lactamines peuvent inclure la production de bêta-lactamases, la modification des PLP par l'acquisition d'un gène ou l'altération de la cible, la régulation à la hausse des pompes d'efflux et la perte de la porine de la membrane externe.
Les isolats cliniques peuvent produire plusieurs bêta-lactamases, exprimer différents niveaux de bêta-lactamases ou présenter des variations de séquence des acides aminés et d'autres mécanismes de résistance qui n'ont pas été identifiés.
Zerbaxa n'est pas actif contre les bactéries produisant des carbapénèmases à sérine ( carbapénèmases de type KPC [K. pneumoniae]) et des métallo-bêta-lactamases.
Les isolats résistants à d'autres bêta-lactamines peuvent être sensibles à Zerbaxa, bien qu'il puisse y avoir une résistance croisée.
Concentrations critiques aux tests de sensibilité
Les seuils de sensibilité de la concentration minimale inhibitrice (CMI) établis par le Comité européen pour l'interprétation des antibiogrammes (EUCAST) sont les suivants:

* Sur la base de 1 g de ceftolozane/0,5 g de tazobactam par voie IV toutes les 8 heures, durée de la perfusion: 1 h.
† Sur la base de 2 g de ceftolozane/1 g de tazobactam par voie IV toutes les 8 heures, durée de la perfusion: 1 h.
Sensibilité
La prévalence de la résistance acquise des diverses espèces peut varier en fonction de la région géographique et dans le temps; il est donc utile de disposer d'informations sur la résistance locale, en particulier pour le traitement d'infections graves.
Relation(s) pharmacocinétique/pharmacodynamique
Comme pour d'autres bêta-lactamines, il a été démontré que la période de temps durant laquelle la concentration plasmatique de ceftolozane dépasse la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'organisme infectieux constitue le meilleur facteur de prédiction de l'efficacité dans les modèles animaux d'infection. Pour le tazobactam, l'index pharmacodynamique (PD) associé à l'efficacité correspond au pourcentage de l'intervalle de dose durant lequel la concentration plasmatique du tazobactam est supérieure à une valeur seuil (%T > seuil). La durée pendant laquelle la concentration plasmatique se situe au-dessus d'une valeur seuil de concentration a été définie comme étant le paramètre le plus prédictif de l'efficacité du tazobactam dans des modèles non cliniques in vitro et in vivo. Les analyses de PK-PD effectuées dans les études cliniques d'efficacité et de sécurité portant sur les IIAc, les IVUc et la pneumonie nosocomiale soutiennent les schémas posologiques recommandés de Zerbaxa.
Électrophysiologie cardiaque
Au cours d'une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo et par comparateur actif portant sur l'intervalle QTc, 51 sujets sains ont reçu des doses uniques de 1 g/0,5 g et 3,0 g/1,5 g de ceftolozane/tazobactam. Aucun effet significatif de Zerbaxa sur la fréquence cardiaque, la morphologie de l'électrocardiogramme, l'intervalle PR, QRs ou QT n'a été détecté.
Efficacité clinique
Efficacité clinique contre certains agents pathogènes spécifiques
L'efficacité clinique a été démontrée dans des études cliniques contre les agents pathogènes énumérés sous chaque indication et qui ont été sensibles à Zerbaxa in vitro:
Infections intra-abdominales compliquées
Bactéries à Gram négatif
Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa
Bactéries à Gram positif
Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Streptococcus salivarius
Anaérobies à Gram négatif
Bacteroides fragilis
Infections des voies urinaires compliquées, y compris pyélonéphrite
Bactéries à Gram négatif
Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa
Pneumonie nosocomiale, y compris pneumonie acquise sous ventilation mécanique
Bactéries à Gram négatif
Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella (Enterobacter) aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens
Activité antibactérienne contre d'autres agents pathogènes pertinents
L'efficacité clinique n'a pas été établie contre les agents pathogènes suivants, bien que des études in vitro semblent indiquer qu'ils seraient sensibles à Zerbaxa tant qu'ils ne présentent aucun mécanisme de résistance acquis.
Bactéries à Gram négatif
Burkholderia cepacia, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Pantoea agglomerans, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia liquefaciens
Bactéries aérobies à Gram positif
Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae
Micro-organismes anaérobies
Fusobacterium spp, Prevotella spp
Des substances antibactériennes supplémentaires doivent être envisagées si des pathogènes non mentionnés ci-dessus sont connus ou suspectés d'être impliqués dans le processus infectieux (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les données in vitro indiquent que les espèces suivantes ne sont pas sensibles à l'association ceftolozane/tazobactam:
Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium
Données issues des études cliniques
Patients adultes
Infections intra-abdominales compliquées
Au total, 979 adultes hospitalisés souffrant d'IIAc ont été randomisés et ont reçu les médicaments à l'étude dans une étude multinationale en double aveugle comparant Zerbaxa (ceftolozane/tazobactam 1 g/0,5 g en intraveineuse toutes les 8 heures) associé au métronidazole (500 mg en intraveineuse toutes les 8 heures) d'une part, et le méropénème (1 g en intraveineuse toutes les 8 heures) d'autre part, pendant 4 à 14 jours de traitement. Les infections intra-abdominales compliquées incluaient l'appendicite, la cholécystite, la diverticulite, la perforation gastrique/duodénale, la perforation intestinale et d'autres causes d'abcès intra-abdominaux et de péritonite. La majorité des patients (75%) ont été inclus en Europe de l'Est.
Le critère d'efficacité primaire était la réponse clinique, définie comme la résolution complète ou une amélioration significative des signes et symptômes de l'infection de référence lors de la visite de contrôle de la guérison (TOC) qui avait lieu 24 à 32 jours après la première dose du médicament à l'étude. La population d'analyse de l'efficacité primaire était la population cliniquement évaluable (CE), qui incluait tous les patients observant le protocole qui avaient reçu une quantité adéquate du médicament à l'étude. Le critère d'efficacité secondaire clé était la réponse clinique lors de la visite de TOC dans la population en intention de traitement (ITT), qui incluait tous les patients randomisés indépendamment du fait que les sujets aient continué ou non à recevoir le médicament à l'étude.
La population CE se composait de 774 patients; l'âge médian était de 49 ans, et 58,7% des patients étaient des hommes. Le diagnostic le plus fréquent, constaté chez 47,7% des patients, était la perforation de l'appendice ou l'abcès péri-appendiculaire. Une péritonite diffuse était présente à l'inclusion chez 35,9% des patients.
L'association de Zerbaxa et de métronidazole était non inférieure au méropénème concernant les taux de guérison clinique lors de la visite de TOC dans la population CE. Le tableau 10 indique les taux de guérison clinique lors de la visite de TOC par population de patients. Le tableau 11 présente les taux de guérison clinique lors de la visite de TOC par agent pathogène dans la population microbiologiquement évaluable (ME). La population ME incluait tous les patients observant le protocole présentant au moins 1 agent pathogène intra-abdominal à l'inclusion, quelle que soit sa sensibilité au médicament à l'étude.
Tableau 10: Taux de guérison clinique dans une étude de phase 3 sur les infections intra-abdominales compliquées

CE=cliniquement évaluable; IC=intervalle de confiance; ITT=en intention de traitement; N=nombre de patients dans la population spécifiée; n=nombre de patients dans la catégorie spécifique.
a L'IC à 99% de la différence de ceftolozane/tazobactam plus métronidazole et le méropénème est calculé comme un IC de Newcombe stratifié de 99%, pondéré des risques minimaux.
b Selon une approche de données issues de l'observation.
c Selon une approche d'échec thérapeutique où les réponses cliniques indéterminées sont considérées comme des échecs cliniques.
Les taux de guérison clinique dans les deux bras de traitement étaient inférieurs chez les patients souffrant d'infections du côlon et chez les patients âgés (>65 ans) par rapport à la population générale. Les taux de guérison clinique dans la population CE chez les patients souffrant d'infections du côlon étaient de 84,2% (32/38) et 87,5% (42/48) respectivement pour le bras ceftolozane/tazobactam plus métronidazole et le bras méropénème. Les taux de guérison clinique pour l'association ceftolozane/tazobactam plus métronidazole et pour le méropénème étaient respectivement de 87,8% (72/82) et de 93,3% (70/75) chez les patients >65 ans.
Tableau 11: Taux de guérison clinique par agent pathogène dans une étude de phase 3 sur les infections intra-abdominales compliquées (population ME)

Dans un sous-ensemble d'isolats d'E. coli et de K. pneumoniae qui répondaient à des critères prédéfinis de sensibilité aux bêta-lactamines dans les deux bras de l'étude de phase 3 sur les IIAc, des tests génotypiques ont identifié certains groupes de BLSE (p.ex. TEM, SHV, CTX-M, OXA) dans 53 cas sur 601 (9%). Les taux de guérison dans ce sous-ensemble étaient similaires aux résultats globaux de l'étude.
Patients pédiatriques
L'étude sur les IIAc en pédiatrie était une étude randomisée en double aveugle, multicentrique, contrôlée par comparateur actif chez des patients hospitalisés, de la naissance (définie comme >32 semaines d'âge gestationnel et ≥7 jours après la naissance) à moins de 18 ans (NCT03217136). Les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:1 pour recevoir en intraveineuse (IV) soit Zerbaxa (voir «Posologie/Mode d'emploi») plus métronidazole (10 mg/kg IV toutes les 8 heures), soit le méropénème (20 mg/kg IV toutes les 8 heures) plus placebo. Les patients ont reçu le traitement IV à l'étude pendant un minimum de 3 jours, puis la pression thérapeutique a été éventuellement ramenée à la dose minimale efficace par voie orale, à la discrétion du médecin de l'étude, pour un traitement antibactérien d'une durée totale de 5 à 14 jours.
La population en intention de traitement modifiée (MITT) était composée de 91 patients (N=70 dans le groupe Zerbaxa plus métronidazole; N=21 dans le groupe méropénème plus placebo) qui ont été randomisés et ont reçu au moins une dose du traitement à l'étude. L'âge médian des patients était de 8,2 ans dans le groupe Zerbaxa plus métronidazole et de 8,5 ans dans le groupe méropénème plus placebo. Dans le groupe Zerbaxa plus métronidazole, le nombre inclus dans l'étude par groupe d'âge était comme suit: 12 à <18 ans: n=16, 6 à <12 ans: n=30, 2 à <6 ans, n=22, 3 mois à <2 ans: n=1, de la naissance à <3 mois: n=1. Les patients traités par Zerbaxa plus métronidazole étaient principalement de sexe masculin (67%) et de type caucasien (87%). Les patients traités par méropénème plus placebo étaient principalement de sexe féminin (71%) et de type caucasien (91%). La plupart des patients de la population MITT avaient reçu un diagnostic d'appendicite compliquée au moment de l'inclusion (Zerbaxa plus métronidazole: 91,4%; méropénème plus placebo: 100%). La durée médiane (intervalle) du traitement IV à l'étude était comparable entre les patients du groupe Zerbaxa plus métronidazole (6,3 [0,3 à 14,0] jours) et ceux du groupe méropénème plus placebo (6,0 [2,3 à 8,8] jours).
L'objectif primaire de l'étude était d'évaluer la sécurité et la tolérance de Zerbaxa. Les évaluations de l'efficacité n'ont pas eu la puissance requise pour une vérification formelle des hypothèses de comparaisons entre les groupes de traitement. À la visite de TOC, qui a eu lieu entre 7 et 14 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, une réponse clinique positive était définie comme la résolution complète ou une amélioration significative des signes et symptômes de l'IIAc ou un retour aux signes et symptômes antérieurs à l'infection, rendant inutile toute autre antibiothérapie (IV ou orale) ou toute autre intervention chirurgicale ou de drainage pour le traitement de l'IIAc. Le tableau 12 présente un récapitulatif des taux de réponse clinique dans les populations MITT et cliniquement évaluable (CE) lors de la visite de TOC. La population CE incluait tous les patients MITT adhérant au protocole ayant obtenu un résultat clinique à la visite d'intérêt.
Tableau 12: Taux de réponse clinique dans une étude sur les infections intra-abdominales compliquées en pédiatrie

* La méthode de Miettinen et Nurminen a été utilisée, stratifiée par groupe d'âge avec pondération Cochran-Mantel-Haenszel.
Infections des voies urinaires compliquées, y compris pyélonéphrite
Patients adultes
Au total, 1068 adultes hospitalisés souffrant d'IVUc (y compris de pyélonéphrite) ont été randomisés et ont reçu les médicaments à l'étude dans une étude multinationale en double aveugle comparant Zerbaxa 1 g/0,5 g en intraveineuse toutes les 8 heures d'une part, et la lévofloxacine (750 mg en intraveineuse une fois par jour) d'autre part, pendant 7 jours de traitement. Le critère d'efficacité primaire était défini comme l'éradication microbiologique (tous les uropathogènes détectés à l'inclusion à ≥105 étaient réduits à <103 UFC/ml) lors de la visite de contrôle de la guérison (TOC) 7 (±2) jours après la dernière dose du médicament à l'étude. La population d'analyse de l'efficacité primaire était la population microbiologiquement évaluable (ME), qui incluait les patients en intention de traitement microbiologiquement modifiés (mMITT) adhérant au protocole avec une culture urinaire lors de la visite de TOC. Le critère d'efficacité secondaire clé était l'éradication microbiologique lors de la visite de TOC dans la population mMITT, qui incluait tous les patients ayant reçu le médicament à l'étude et présentant au moins 1 uropathogène à l'inclusion.
La population ME se composait de 693 patients souffrant d'IVUc, y compris 567 patients (82%) souffrant de pyélonéphrite. L'âge médian était de 50 ans, et 73% des patients étaient des femmes. Une bactériémie concomitante a été identifiée chez 50 patients (7,2%) à l'inclusion. La majorité des patients (78,5%) ont été inclus en Europe de l'Est.
Zerbaxa a démontré son efficacité concernant l'éradication microbiologique lors de la visite de TOC dans les populations ME et mMITT (tableau 13). Le tableau 14 présente les taux d'éradication microbiologique lors de la visite de TOC par agent pathogène dans la population ME. Dans la population ME, le taux d'éradication microbiologique chez les patients traités par Zerbaxa présentant une bactériémie concomitante à l'inclusion était de 21/24 (87,5%).
Bien qu'une différence statistiquement significative ait été observée entre le bras Zerbaxa et le bras lévofloxacine concernant le critère d'évaluation primaire, celle-ci était probablement attribuable aux 188/693 patients (27,1%) présentant des organismes non sensibles à la lévofloxacine à l'inclusion. Chez les patients infectés par un organisme sensible à la lévofloxacine à l'inclusion, les taux de réponse étaient similaires (tableau 13). Dans les deux bras de traitement, les taux de réponse étaient inférieurs chez les patients souffrant d'infections nosocomiales par rapport à ceux souffrant d'infections extra-hospitalières (tableau 13).
Tableau 13: Taux d'éradication microbiologique dans une étude de phase 3 sur les infections des voies urinaires compliquées

a Zerbaxa 1 g/0,5 g en intraveineuse toutes les 8 heures.
b 750 mg en intraveineuse une fois par jour.
c L'intervalle de confiance à 99% était basé sur la méthode de Newcombe stratifiée.
Tableau 14: Taux d'éradication microbiologique dans une étude de phase 3 sur les infections des voies urinaires compliquées, dans des sous-groupes définis par l'agent pathogène à l'inclusion (population ME)

Dans un sous-ensemble d'isolats qui répondaient à des critères prédéfinis de sensibilité aux bêta-lactamines dans les deux bras de l'étude de phase 3 sur les IVUc, des tests génotypiques ont identifié certains groupes de BLSE (p.ex. TEM, SHV, CTX-M, OXA) chez 100 patients de la population ME. Les taux de guérison dans ce sous-ensemble étaient similaires aux résultats globaux de l'étude.
Patients pédiatriques
L'étude sur les IVUc en pédiatrie était une étude randomisée en double aveugle, multicentrique, contrôlée par comparateur actif, menée chez des patients hospitalisés, de la naissance (définie comme >32 semaines d'âge gestationnel et ≥7 jours après la naissance) à moins de 18 ans (NCT03230838). Les patients éligibles ont été randomisés selon un ratio de 3:1 pour recevoir Zerbaxa ou le méropénème par voie IV. Les patients ont reçu le traitement IV à l'étude pendant un minimum de 3 jours, puis la pression thérapeutique a été éventuellement ramenée à la dose minimale efficace par voie orale, à la discrétion du médecin de l'étude, pour une durée totale du traitement antibactérien de 5 à 14 jours.
La population en intention de traiter microbiologiquement modifiée (mMITT) se composait de 95 patients (N=71 dans le groupe Zerbaxa; N=24 dans le groupe méropénème) randomisés et ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude, chez lesquels un uropathogène admissible avait été isolé dans la culture urinaire à l'inclusion.
L'âge médian des patients était de 2,7 ans dans le groupe Zerbaxa et de 1,6 an dans le groupe méropénème. Dans le groupe Zerbaxa, le nombre inclus dans l'étude par groupe d'âge était comme suit: 12 à <18 ans: n=10, 6 à <12 ans: n=13, 2 à <6 ans: n=14, 3 mois à <2 ans: n=20, de la naissance à <3 mois: n=14. Les patients traités par Zerbaxa étaient principalement de sexe féminin (56%) et de type caucasien (99%). Les patients traités par méropénème étaient principalement de sexe féminin (63%) et de type caucasien (100%). La plupart des patients de la population mMITT avaient reçu un diagnostic de pyélonéphrite (Zerbaxa: 84,5%; méropénème: 79,2%). Les uropathogènes à Gram négatif admissibles les plus fréquents à l'inclusion étaient: Escherichia coli (Zerbaxa: 74,6%; méropénème: 87,5%), Klebsiella pneumoniae (8,5%; 4,2%) et Pseudomonas aeruginosa (7,0%; 8,3%).
L'objectif principal de l'étude était d'évaluer l'innocuité et la tolérance de Zerbaxa. Les évaluations de l'efficacité n'ont pas eu la puissance requise pour une vérification formelle des hypothèses de comparaisons entre les groupes de traitement. À la visite de contrôle, qui a eu lieu entre 7 et 14 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, une réponse clinique positive était définie comme la résolution complète ou une amélioration significative des signes et symptômes de l'IVUc ou un retour aux signes et symptômes antérieurs à l'infection, rendant inutile toute autre antibiothérapie (IV ou orale) pour le traitement de l'IVUc. Une réponse microbiologique positive à la visite de contrôle était définie comme l'éradication des uropathogènes présents dans la culture urinaire à l'inclusion (tous les uropathogènes détectés à l'inclusion à ≥105 étaient réduits à <104 UFC/ml). Le tableau 15 présente un récapitulatif des taux de réponse clinique et microbiologique dans la population mMITT lors de la visite de contrôle.
Tableau 15: Taux de réponse clinique et microbiologique dans une étude sur les infections des voies urinaires compliquées en pédiatrie

* La méthode de Miettinen et Nurminen a été utilisée, stratifiée par groupe d'âge avec pondération Cochran-Mantel-Haenszel.
Pneumonie nosocomiale, y compris pneumonie acquise sous ventilation mécanique
Au total, 726 patients adultes hospitalisés, souffrant de pneumonie nosocomiale sous ventilation mécanique (y compris de pneumonie acquise à l'hôpital [PAH] et de pneumonie acquise sous ventilation mécanique [PAVM]) ont été inclus dans une étude multinationale, en double aveugle, comparant Zerbaxa 3 g (2 g de ceftolozane et 1 g de tazobactam), administré en intraveineuse toutes les 8 heures, au méropénème (1 g administré en intraveineuse toutes les 8 heures), pendant 8 à 14 jours de traitement.
Le critère d'efficacité primaire était la réponse clinique, définie comme la résolution complète ou une amélioration significative des signes et symptômes de l'infection de référence lors de la visite de contrôle de la guérison (TOC), qui avait lieu 7 à 14 jours après la fin du traitement. La mortalité globale au jour 28 était un critère d'évaluation secondaire prédéfini important. La population d'analyse pour l'évaluation du critère d'évaluation primaire et des critères d'évaluation secondaires importants était la population en intention de traitement (ITT), qui incluait tous les patients randomisés.
Après le diagnostic de PAH/PAVM et avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude, les patients pouvaient, si nécessaire, recevoir une antibiothérapie active non évaluée dans l'étude, dans les 72 heures précédant la première dose du médicament à l'étude et pendant une durée maximale de 24 heures. Les patients dont l'épisode actuel de PAH/PAVM n'avait pas pu être traité avec succès par une antibiothérapie antérieure pouvaient être recrutés, à condition que la culture d'un prélèvement initial des voies respiratoires inférieures (VRI) révèle la croissance d'agents pathogènes à Gram négatif tandis que le patient était sous antibiotiques et que tous les autres critères d'inclusion soient remplis. Chez tous les patients, un traitement empirique par le linézolide ou une autre préparation autorisée sur le marché avec un spectre anti-Gram positif était initialement nécessaire lorsque les résultats de la culture des VRI inital n'étaient pas encore connus. Dans les centres avec une prévalence de P. aeruginosa résistant au méropénème >15%, un traitement anti-Gram négatif supplémentaire était autorisé en option et pour une durée maximale de 72 h.
L'âge médian des 726 patients de la population ITT était de 62 ans, 44% de la population était âgée d'au moins 65 ans et 22% de la population d'au moins 75 ans. La majorité des patients étaient de type caucasien (83%), de sexe masculin (71%) et issus d'Europe de l'Est (64%). Le score APACHE II médian était de 17, et 33% des sujets avaient un score APACHE II initial d'au moins 20. Tous les sujets étaient sous ventilation mécanique et 519 (71%) avaient une pneumonie acquise sous ventilation mécanique (PAVM). Au moment de la randomisation, la majorité des sujets étaient hospitalisés depuis au moins 5 jours (77%), ventilés depuis au moins 5 jours (49%), et étaient en unité de soins intensifs (USI) (92%). Environ 36% des patients présentaient initialement une insuffisance rénale et 14% une insuffisance modérée à sévère (ClCr <50 ml/min). Les patients insuffisants rénaux nécessitant une dialyse (ClCr <15 ml/min) étaient exclus de l'étude. Environ 13% des patients avaient connu un échec thérapeutique à l'antibiothérapie antérieure contre la pneumonie nosocomiale et 15% des patients présentaient initialement une bactériémie. Les comorbidités importantes comprenaient une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) (12%), un diabète (22%) et une insuffisance cardiaque congestive (16%).
Dans les deux groupes de traitement, la plupart des patients (63,1%) ont reçu le traitement à l'étude pendant 8 à 14 jours, comme spécifié dans le protocole.
Dans la population ITT, Zerbaxa n'était pas inférieur au méropénème concernant le critère d'évaluation primaire, à savoir le taux de guérison clinique à la visite de TOC, et le critère d'évaluation secondaire clé, à savoir la mortalité globale au jour 28 (tableau 16).
Tableau 16: Taux de guérison clinique à la visite de TOC et mortalité globale à 28 jours lors d'une étude de phase 3 portant sur la pneumonie nosocomiale (population ITT)

‡ L'IC pour la différence globale entre les traitements était basé sur la méthode de Newcombe stratifiée avec pondération minimale des risques. L'IC pour la différence entre les traitements de chaque diagnostic primaire était basé sur la méthode de Newcombe non stratifiée.
Dans la population ITT, les taux de guérison clinique chez les patients présentant une hyperclairance rénale initiale (ClCr ≥150 ml/min) étaient comparables: 40/67 (59,7%) pour Zerbaxa et 39/64 (60,9%) pour le méropénème; les taux de mortalité globale au jour 28 étaient respectivement de 10/67 (14,9%) et 7/64 (10,9%). Chez les patients ayant connu un échec thérapeutique à l'antibiothérapie antérieure contre la pneumonie nosocomiale, les taux de guérison clinique étaient de 26/53 (49,1%) pour Zerbaxa et de 15/40 (37,5%) pour le méropénème; les taux de mortalité globale au jour 28 étaient respectivement de 12/53 (22,6%) et 18/40 (45%). Chez les patients présentant une bactériémie au début de l'étude, les taux de guérison clinique étaient de 30/64 (46,9%) pour Zerbaxa et de 15/41 (36,6%) pour le méropénème; les taux de mortalité globale au jour 28 étaient respectivement de 23/64 (35,9%) et 13/41 (31,7%).
La réponse clinique et microbiologique en fonction de l'agent pathogène a été évaluée dans la population en intention de traitement microbiologiquement évaluée (mITT), qui incluait tous les patients randomisés présentant initialement dans les voies respiratoires inférieures (VRI) un pathogène sensible à au moins l'un des traitements à l'étude. Dans la population mITT, Klebsiella pneumoniae (34,6%) et Pseudomonas aeruginosa (25%) étaient les pathogènes les plus fréquemment isolés initialement dans les cultures des VRI. Parmi les Enterobacteriaceae, 157 (30,7%) dans la population mITT étaient positifs aux BLSE; 105 (20,5%) des isolats de K. pneumoniae étaient positifs aux BLSE. Une surexpression d'AmpC sous P. aeruginosa a été observée dans 15 (2,9%) isolats de P. aeruginosa dans la population mITT. Les taux de guérison clinique à la visite de TOC et les taux de mortalité globale au jour 28 en fonction de l'agent pathogène dans la population mITT sont présentés dans le tableau 17. Dans la population mITT, les taux de guérison clinique chez les patients présentant initialement un pathogène à Gram négatif étaient de 157/259 (60,6%) pour Zerbaxa et de 137/240 (57,1%) pour le méropénème. Dans la population mITT, les taux de réponse microbiologique chez les patients présentant initialement un pathogène à Gram négatif étaient de 189/259 (73%) pour Zerbaxa et de 163/240 (67,9%) pour le méropénème. Dans la population mITT, les taux de mortalité globale au jour 28 chez les patients présentant initialement un pathogène à Gram négatif étaient de 52/259 (20,1%) pour Zerbaxa et de 62/240 (25,8%) pour le méropénème.
Tableau 17: Taux de guérison clinique et taux de mortalité globale au jour 28 en fonction de l'agent pathogène initial dans une étude de phase 3 portant sur la pneumonie nosocomiale (population mITT)

Dans la population mITT, une guérison microbiologique par sujet a été atteinte chez 193/264 (73,1%) patients traités par Zerbaxa et chez 168/247 (68,0%) patients traités par le méropénème. Des résultats similaires ont été obtenus chez respectivement 81/115 (70,4%) et 74/118 (62,7%) patients au sein de la population ME, laquelle incluait les patients mITT adhérant au protocole et chez lesquels un agent pathogène avait été initialement isolé dans la culture des VRI avec un seuil d'unités formant des colonies (UFC)/ml correspondant.
Dans un sous-groupe d'isolats d'Enterobacteriaceae des deux bras de l'étude remplissant les critères prédéfinis de sensibilité aux bêta-lactamines, certains groupes de BLSE (p.ex. TEM, SHV, CTX-M, OXA) ont été identifiés avec des tests de génotypage dans 157/511 cas (30,7%). Les taux de guérison dans ce sous-groupe étaient similaires aux résultats globaux de l'étude.