Pharmacocinétique

La Cmax et l'ASC du ceftolozane/tazobactam augmentent proportionnellement à la dose pour des doses uniques de ceftolozane allant de 250 mg à 3 g et pour des doses uniques de tazobactam allant de 500 mg à 1,5 g. Aucune accumulation appréciable de ceftolozane/tazobactam n'est observée suite à de multiples perfusions en intraveineuse de 1 heure de 1 g/0,5 g de ceftolozane/tazobactam administrées toutes les 8 heures pendant une période allant jusqu'à 10 jours, chez des adultes sains présentant une fonction rénale normale. La demi-vie d'élimination (t1/2) du ceftolozane ou du tazobactam est indépendante de la dose.
Distribution
La liaison du ceftolozane et du tazobactam aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 16% à 21% et 30%, respectivement. Le volume de distribution moyen (%CV) à l'état d'équilibre de l'association ceftolozane/tazobactam chez des hommes adultes sains (n = 51) après une seule dose en intraveineuse de 1 g/0,5 g était de 13,5 l (21%) et 18,2 l (25%) pour le ceftolozane et le tazobactam, respectivement, soit une valeur similaire au volume de liquide extracellulaire.
Après une perfusion intraveineuse d'une heure de 2 g/1 g de ceftolozane/tazobactam ou d'une dose adaptée selon la fonction rénale toutes les 8 heures chez des patients adultes ventilés présentant une pneumonie confirmée ou suspectée (N = 22), les concentrations de ceftolozane et de tazobactam dans le liquide du revêtement épithélial pulmonaire étaient respectivement supérieures à 8 µg/ml et 1 µg/ml sur 100% de l'intervalle posologique. Les rapports entre l'ASC moyenne dans l'épithélium pulmonaire et l'ASC moyenne dans le plasma libre du ceftolozane et du tazobactam étaient respectivement d'environ 50% et 62% et comparables à ceux des sujets adultes sains (environ 61% et 63%, respectivement) recevant 1 g/0,5 g de ceftolozane/tazobactam.
Métabolisme
Le ceftolozane est éliminé dans l'urine sous la forme de la molécule mère intacte et ne semble pas être métabolisé de manière appréciable. Le cycle bêta-lactame du tazobactam est hydrolysé pour former le métabolite pharmacologiquement inactif M1 du tazobactam.
Élimination
Le ceftolozane, le tazobactam et le métabolite M1 du tazobactam sont éliminés par les reins. Après administration d'une seule dose de 1 g/0,5 g de ceftolozane/tazobactam en intraveineuse à des adultes masculins sains, plus de 95% du ceftolozane ont été excrétés dans l'urine sous la forme de la molécule mère intacte. Plus de 80% du tazobactam ont été excrétés sous la forme de la molécule mère, le reste étant excrété sous forme de métabolite M1 du tazobactam. Après administration d'une seule dose de ceftolozane/tazobactam, la clairance rénale du ceftolozane (3,41-6,69 l/h) a été similaire à la clairance plasmatique (4,10-6,73 l/h) et similaire au débit de filtration glomérulaire de la fraction non liée, indiquant que le ceftolozane est éliminé par les reins par filtration glomérulaire.
La demi-vie d'élimination terminale du ceftolozane et du tazobactam chez les adultes sains présentant une fonction rénale normale est d'environ 3 heures et 1 heure, respectivement.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Étant donné que l'association ceftolozane/tazobactam ne subit pas de métabolisme hépatique, la clairance systémique du ceftolozane/tazobactam ne devrait pas être affectée par une insuffisance hépatique. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
L'association ceftolozane/tazobactam et le métabolite M1 du tazobactam sont éliminés par les reins.
La moyenne géométrique des valeurs de l'ASC du ceftolozane normalisée en fonction de la dose a été multipliée par 1,26, 2,5 et 5 chez les patients adultes souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, respectivement, comparativement aux sujets adultes sains présentant une fonction rénale normale. La moyenne géométrique des valeurs de l'ASC du tazobactam normalisée en fonction de la dose a été multipliée par 1,3, 2 et 4, respectivement. Pour assurer une exposition systémique similaire à celle obtenue chez les sujets présentant une fonction rénale normale, un ajustement de la dose est donc nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients adultes souffrant d'une insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse (HD), environ les deux tiers de la dose administrée de ceftolozane/tazobactam sont éliminés par HD. La dose recommandée chez les sujets adultes atteints d'IIAc ou d'IVUc et d'IRT sous HD est une dose de charge unique de 500 mg/250 mg de ceftolozane/tazobactam, suivie d'une dose d'entretien de 100 mg/50 mg de ceftolozane/tazobactam administrée toutes les 8 heures jusqu'à la fin de la période de traitement. La dose recommandée chez les sujets adultes atteints de pneumonie nosocomiale et d'IRT sous HD est une dose de charge unique de 1,5 g/0,75 g de ceftolozane/tazobactam, suivie d'une dose d'entretien de 300 mg/150 mg de ceftolozane/tazobactam administrée toutes les 8 heures jusqu'à la fin de la période de traitement. Le jour de l'HD, la dose doit être administrée immédiatement après la fin de la dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Clairance rénale augmentée
Après une perfusion intraveineuse unique d'une heure de 2 g/1 g de ceftolozane/tazobactam à des patients adultes dans un état critique présentant une ClCr ≥180 ml/min (N=10), les valeurs moyennes de la demi-vie terminale du ceftolozane et du tazobactam étaient respectivement de 2,6 heures et 1,5 heure. Les concentrations plasmatiques libres de ceftolozane étaient supérieures à 8 µg/ml sur 71% d'une période de 8 heures; les concentrations de tazobactam libre étaient supérieures à 1 µg/ml sur 60% d'une période de 8 heures. Aucun ajustement de la dose de Zerbaxa n'est recommandé chez les patients adultes présentant une pneumonie nosocomiale et une clairance rénale augmentée (voir «Propriétés/Effets, Données issues des études cliniques»).
Patients âgés
Dans une analyse pharmacocinétique de population de ceftolozane/tazobactam, aucune différence cliniquement pertinente en termes d'exposition n'a été observée en lien avec l'âge. Aucun ajustement de la dose du ceftolozane/tazobactam n'est recommandé sur la base de l'âge seulement. Chez les patients âgés, la dose de Zerbaxa devrait être ajustée selon la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
L'incidence des événements indésirables dans les deux groupes de traitement était supérieure chez les sujets âgés (65 ans et plus) dans les études pour toutes les indications.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du ceftolozane et du tazobactam chez les patients pédiatriques (de la naissance à moins de 18 ans) a été évaluée dans 3 études cliniques: chez des patients présentant une infection à Gram négatif avérée ou suspectée, une IIAc et une IVUc (tableaux 18 et 19).
Des analyses pharmacocinétiques de population et des simulations relatives à la probabilité d'atteindre la cible, effectuées chez des patients pédiatriques souffrant d'IIAc et d'IVUc, ont montré que les schémas posologiques pédiatriques recommandés pour les patients de la naissance à moins de 18 ans dont le DFGe est supérieur à 50 ml/min/1,73 m2 n'entraînent pas de différences cliniquement significatives d'exposition systémique par rapport à celle des patients adultes traités par Zerbaxa 1,5 gramme.
Les informations disponibles sont insuffisantes pour évaluer l'exposition à Zerbaxa chez les patients pédiatriques présentant un DFGe ≤50 ml/min/1,73 m2.
Tableau 18: Paramètres pharmacocinétiques de population moyens (ET) à l'état d'équilibre pour Zerbaxa (ceftolozane et tazobactam) dans le plasma chez les patients pédiatriques atteints d'IIAc*

ASC0-8=aire sous la courbe dans l'intervalle posologique de 0 à 8 heures à l'état d'équilibre; Ceoi=concentration en fin de perfusion; Cl=clairance; ET=écart-type; Vss=volume de distribution à l'état d'équilibre.
* Un patient a été inclus dans le groupe 4 (3 mois à <2 ans), dans le bras C/T, mais a arrêté avant le jour du prélèvement PK; un autre a été inclus dans le groupe 5 (naissance à <3 mois), dans le bras C/T, avec, pour les paramètres PK du ceftolozane à l'état d'équilibre: ASC0-8=173 µg•h/ml; CeoiI=43,4 µg/ml; et pour les paramètres PK du tazobactam: ASC0-8=69,9 µg•h/ml; Ceoi=30,5 µg/ml.
Tableau 19: Paramètres pharmacocinétiques de population moyens (ET) à l'état d'équilibre pour Zerbaxa (ceftolozane et tazobactam) dans le plasma chez les patients pédiatriques atteints d'IVUc

ASC0-8=aire sous la courbe dans l'intervalle posologique de 0 à 8 heures à l'état d'équilibre; Ceoi=concentration en fin de perfusion; Cl=clairance; ET=écart-type; Vss=volume de distribution à l'état d'équilibre.
Les recommandations posologiques pour Zerbaxa chez les patients pédiatriques atteints d'IIAc et d'IVUc figurent dans le tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Sexe
Dans une analyse pharmacocinétique de population de ceftolozane/tazobactam, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée pour l'ASC du ceftolozane et du tazobactam. Aucun ajustement de la dose n'est recommandé en fonction du sexe (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Origine ethnique
Dans une analyse pharmacocinétique de population de ceftolozane/tazobactam, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée pour l'ASC du ceftolozane/tazobactam chez les sujets caucasiens comparativement aux autres groupes ethniques combinés. Aucun ajustement de la dose n'est recommandé en fonction de l'origine ethnique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).