Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité (réactions anaphylactiques) graves, parfois mortelles, sont possibles.
Les patients présentant des antécédents d'hypersensibilité aux céphalosporines, aux pénicillines ou à d'autres bêta-lactamines peuvent aussi être hypersensibles à l'association ceftolozane/tazobactam. Zerbaxa est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'association pipéracilline/tazobactam ou à des membres de la classe des céphalosporines (voir «Contre-indications»). Zerbaxa doit être utilisé avec précaution chez les patients qui présentent des antécédents d'un autre type de réaction d'hypersensibilité aux pénicillines ou à un autre antibiotique appartenant à la classe des bêta-lactamines. La survenue d'une réaction allergique grave pendant le traitement par Zerbaxa impose l'arrêt du médicament et la mise en place de mesures appropriées. Une hypersensibilité aiguë grave (réaction anaphylactique) exige un traitement immédiat en urgence.
Des réactions d'hypersensibilité peuvent également entraîner le syndrome de Kounis, une réaction allergique grave qui peut aboutir à un infarctus du myocarde. Les premiers symptômes de telles réactions peuvent inclure des douleurs thoraciques qui apparaissent en lien avec une réaction allergique aux antibiotiques bêta-lactamines.
Réactions cutanées graves aux médicaments
Des réactions cutanées graves aux médicaments (SCAR) telles que le syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), l'érythème polymorphe et la pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP) ont été signalées chez des patients traités par des antibiotiques bêta-lactamines, y compris le ceftolozane/tazobactam (voir aussi «Effets indésirables»). Si de telles réactions se produisent, il faut cesser immédiatement le traitement par Zerbaxa et envisager une thérapie alternative.
Diarrhée associée à Clostridium difficile
Des cas de colite associée aux antibiotiques et de colite pseudo-membraneuse ont été rapportés avec Zerbaxa (voir «Effets indésirables»). Ces types d'infection peuvent être de sévérité légère à potentiellement mortelle. Il est donc important d'envisager ce diagnostic pour les patients présentant des diarrhées pendant ou après administration de Zerbaxa. Dans ce cas, l'arrêt du traitement par Zerbaxa et l'application de mesures de soutien, ainsi que l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile, doivent être envisagés. Il faut éviter les médicaments antipéristaltiques dans cette situation.
Organismes non sensibles
Comme pour d'autres antibiotiques, l'utilisation de Zerbaxa peut entraîner une prolifération de micro-organismes non sensibles, dont les champignons. En cas de surinfection pendant le traitement, une thérapie adéquate doit être mise en place.
Séroconversion au test direct à l'antiglobuline (test de Coombs) et risque potentiel d'anémie hémolytique
Les céphalosporines, en tant que classe de principes actifs, ont tendance à s'agréger à la surface membranaire des globules rouges et à réagir avec des anticorps dirigés contre elles. Il en découle un test de Coombs positif et, dans de très rares cas, une anémie hémolytique.
Les tests sérologiques de compatibilité croisée (crossmatch) peuvent être influencés.
Dans les études cliniques avec Zerbaxa, une séroconversion (Coombs positif) est survenue chez 98 patients, mais aucun des patients n'a développé une anémie hémolytique (voir «Effets indésirables, Paramètres biologiques»).
Limites des données cliniques
L'expérience avec les patients gravement immunodéprimés, les patients recevant un traitement immunosuppresseur et les patients présentant une neutropénie sévère est limitée, car ces populations ont été exclues des études de phase 3.
Les patients souffrant de prostatite ou d'infection des voies urinaires réfractaire nécessitant un traitement antibiotique à long terme (>7 jours) ont été exclus des études de phase 3.
Dans une étude menée chez des patients atteints d'infections intra-abdominales compliquées, le diagnostic le plus fréquent était une perforation appendiculaire ou un abcès péri-appendiculaire (420/970 [43,3%] patients), dont 137/420 (32,6%) présentaient initialement une péritonite diffuse. Environ 82% de tous les patients dans l'étude avaient un score APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) <10 et 2,3% présentaient initialement une bactériémie. Chez les patients cliniquement évaluables (CE), les taux de guérison clinique pour ceftolozane/tazobactam étaient de 95,9% chez 293 patients âgés de moins de 65 ans et de 87,8% chez 82 patients âgés de 65 ans ou plus.
Peu de données cliniques sont disponibles sur les patients souffrant d'infections nosocomiales, en particulier pour les infections des voies urinaires compliquées. Dans les études cliniques de phase 3, pour l'indication infections intra-abdominales compliquées, 58/375 patients dans le groupe Zerbaxa présentaient une infection nosocomiale et pour l'indication infections des voies urinaires compliquées, 15/340.
Spectre d'activité
Zerbaxa a une efficacité très limitée sur certains organismes à Gram positif et anaérobies (voir «Propriétés/Effets»). Des substances antibactériennes supplémentaires doivent être envisagées si l'implication de tels pathogènes dans le processus infectieux est avérée ou suspectée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Mortalité
Dans les études sur les IIAc (phases 2 et 3), des décès sont survenus chez 2,5% (14/564) des patients recevant Zerbaxa et chez 1,5% (8/536) des patients recevant du méropénème. Les causes de ces décès étaient variées et incluaient une aggravation et/ou des complications de l'infection, une chirurgie et des conditions sous-jacentes. Par ailleurs, parmi les 11 patients décédés dans le groupe Zerbaxa dans l'étude clinique de phase 3, 6 étaient infectés par un entérocoque au début de l'étude (en comparaison avec seulement 1 patient parmi les 8 décédés dans le groupe du comparateur). Dans cette étude, 101 patients dans le bras de Zerbaxa et 92 patients dans le bras de méropénème avaient une (co-)infection par un entérocoque.
Insuffisance rénale
La dose de ceftolozane/tazobactam chez les adultes doit être ajustée selon la fonction rénale (voir «Instructions posologiques particulières»).
Dans une analyse de sous-groupe de l'étude de phase 3 sur les IIAc chez les adultes les taux de guérison clinique étaient plus faibles chez les patients ayant à l'inclusion une ClCr de 30 à 50 ml/min par rapport à ceux avec une ClCr supérieure à 50 ml/min (tableau 4). La réduction des taux de guérison clinique a été plus marquée dans le bras de Zerbaxa plus métronidazole par rapport au bras de méropénème. Une tendance similaire a également été observée dans l'étude sur les IVUc chez l'adulte. Les patients souffrant d'insuffisance rénale au début du traitement doivent être contrôlés fréquemment afin de détecter tout changement de la fonction rénale pendant le traitement et la dose de Zerbaxa doit être ajustée le cas échéant.
Tableau 4: Taux de guérison clinique dans une étude de phase 3 sur les IIAc, selon la fonction rénale au début du traitement (population MITT)

Teneur en sodium
Zerbaxa contient 230 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 11,5% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte. (La solution à diluer reconstituée avec 10 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% (solution saline normale) pour préparations injectables contient 265 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 13,3% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.)
La dose quotidienne maximale du médicament (poudre) correspond à 69% de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS. Zerbaxa est considéré comme riche en sodium. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.