Propriétés/Effets

Code ATC
B02BD06
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Maladie de von Willebrand
Le facteur von Willebrand humain perfusé agit de la même manière que le facteur von Willebrand endogène.
L'administration de facteur von Willebrand permet de corriger à deux niveaux les troubles de l'hémostase observés chez les patients présentant un déficit en facteur von Willebrand:
·Le facteur von Willebrand permet de rétablir l'adhésion des plaquettes au sous-endothélium vasculaire des vaisseaux lésés (le facteur von Willebrand se lie aussi bien au sous-endothélium vasculaire qu'à la membrane plaquettaire), ce qui assure une hémostase primaire, comme en témoigne le raccourcissement du temps de saignement. Cet effet apparaît immédiatement et dépend essentiellement de la teneur élevée en multimères de haut poids moléculaire de facteur von Willebrand.
·Le facteur von Willebrand permet de corriger de façon différée le déficit associé en FVIII. Après l'administration par voie intraveineuse, le facteur von Willebrand se lie au facteur FVIII endogène (celui produit physiologiquement par le patient), stabilise ce facteur et évite ainsi sa dégradation rapide. C'est la raison pour laquelle l'administration de facteur von Willebrand pur (préparation contenant du facteur von Willebrand avec une faible teneur en FVIII) normalise les taux de FVIII:C avec un léger délai après la première perfusion comme effet secondaire.
·L'administration de préparations contenant du facteur von Willebrand combiné avec du FVIII:C permet de normaliser les taux de FVIII:C immédiatement après la première perfusion.
Hémophilie A
Le FVIII humain perfusé agit de la même manière que le FVIII endogène.
Le complexe de FVIII/facteur von Willebrand est composé de deux molécules (FVIII et facteur von Willebrand) qui ont des fonctions physiologiques différentes. Dans le traitement des patients hémophiles, le FVIII se lie au facteur von Willebrand dans la circulation sanguine du patient.
Le FVIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant l'activation du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit à son tour la prothrombine en thrombine. La thrombine transforme ensuite le fibrinogène en fibrine, après quoi un caillot de sang peut se former. L'hémophilie A est un trouble héréditaire de la coagulation sanguine lié au sexe qui résulte d'un déficit en FVIII. Il en résulte des hémorragies profuses dans les articulations, les muscles ou les organes internes, qui peuvent être spontanées, accidentelles ou résulter d'interventions chirurgicales. Le traitement de substitution permet d'augmenter les concentrations plasmatiques de FVIII, et donc de corriger temporairement le déficit en facteur ainsi qu'une suppression de la tendance hémorragique.
Efficacité clinique
Dans les études cliniques prospectives, ce sont au total 221 patients, 74 avec une maladie de von Willebrand et 147 avec une hémophilie A, qui ont reçu un traitement par Voncento. 8adolescents âgés de 12 à 18 ans, 3 avec une maladie de von Willebrand et 5 avec une hémophilie A, ainsi que 54 enfants de moins de 12 ans ont été inclus dans l'étude. Chez ces derniers, 36 étaient atteints d'hémophilie A et 18 de la maladie de von Willebrand. Chez un enfant de moins d'un an, le titre des inhibiteurs du FVIII était élevé.
De plus, des données d'efficacité et de sécurité de 3 études publiées, menées par investigateur ont été recueillies dont celles de 43 patients adultes atteints de la maladie de von Willebrand (étude Shortt) et 43 adolescents et 43 enfants atteints de la maladie de von Willebrand (âgés de 5 mois à moins de 18 ans; étude Howman). Des données de sécurité provenant de 15 autres patients pédiatriques atteints d'hémophilie A avec des inhibiteurs du FVIII ayant été traités dans le cadre d'une provocation d'une tolérance immunitaire, sont disponibles (étude Robertson).
Maladie de von Willebrand
Note: L'efficacité et la sécurité de Voncento dans la maladie de von Willebrand, en particulier de type 3, n'ont été étudiées sur le plan clinique que chez un petit nombre de patients.
L'efficacité hémostatique (arrêt du saignement) dans le traitement des hémorragies non chirurgicales (HNC) et chirurgicales (HC) a été évaluée dans 3 études non contrôlées, en ouvert. Dans deux de ces études, l'efficacité du traitement prophylactique a été étudiée chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand.
Une échelle d'évaluation à 4 niveaux a été utilisée pour l'évaluation de l'efficacité dans toutes les études: «Aucune» - pas de contrôle des hémorragies; «Modérée» - contrôle modéré des hémorragies avec nécessité d'un traitement supplémentaire; «Bonne» - léger écoulement, avec contrôle partiel mais suffisant des hémorragies; «Excellente» - obtention de l'hémostase.
Dans le cas du traitement à la demande dans la première étude CSLCT-BIO-08-54 chez 22 adultes et adolescents, l'efficacité hémostatique a été jugée par le vérificateur comme «Excellente» ou «Bonne» chez 98,2% (407 HNC évaluables) et comme «Modérée» chez 1,7%.
Pendant cette étude, 125 cas de HNC sévères, dont 7 hémorragies de muqueuses, ont été observés chez un total de 8 patients. L'évaluation globale de l'efficacité par l'évaluateur a donné pour ces HNC sévères dans 1 cas, la note «Excellente» et pour les 6 restants «Modérée». Pour les 6 hémorragies de muqueuses stoppées jugées «Modérées», il s'agissait d'hémorragies utérines, dont 4 ont été évaluées comme «Bonne» contenues en un jour. La majorité des cas de HNC (93,9%) n'a nécessité qu'une perfusion unique. Chez 8 patients de cette étude, un traitement à la demande a été administré pendant 12 mois avant de le substituer par un traitement prophylactique. Le nombre total de cas de HNC a diminué de 306 (18 à 82 par patient pour le traitement à la demande) à 10 chez 5 patients pendant le traitement prophylactique. L'évaluateur a jugé l'efficacité hémostatique de tous les cas traités comme «Excellente».
Dans la deuxième étude CSLCT-BIO-03-97 portant principalement sur les HC, l'efficacité hémostatique chez 9 patients avec au total 10 interventions chirurgicales majeures a été considérée comme «Excellente» ou «Bonne» pour la totalité des 10 cas (100%). Chez 11 patients qui avaient subi 15 interventions chirurgicales mineures, l'efficacité hémostatique était «Excellente» dans 14 cas (93%) et «Bonne» dans 1 cas (7%).
Pour favoriser l'hémostase (coagulation sanguine), la dose moyenne de 27 UI de FVIII:C/kg/jour pendant en moyenne 2 jours dans les HNC (correspondant à 54 à 65 UI de facteur von Willebrand:RCo/kg/jour), 33 UI de FVIII:C/kg/jour pendant en moyenne 2 jours pour les interventions chirurgicales mineures (correspondant à 66 à 79 UI de facteur von Willebrand:RCo/kg/jour) et 41 UI de FVIII:C/kg/jour pendant en moyenne 7,5 jours pour les interventions chirurgicales majeures (correspondant à 82 à 98 UI de facteur von Willebrand:RCo/kg/jour) a été administrée.
Dans la troisième étude CSLCT-BIO-08-52 menée avec 17 patients de moins de 12 ans, l'efficacité hémostatique du traitement à la demande a été jugée comme «Excellente» (45%) ou «Bonne» (55%) dans tous les cas (80 HNC évaluables y compris 26 cas sévères dont 13 hémorragies des muqueuses). Chez trois patients de ce groupe, des interventions dentaires mineures ont été réalisées. Dans le bras sous prophylaxie de l'étude avec 4 patients, 73 cas de HNC ont nécessité un traitement pour lequel l'efficacité a été jugée comme «Excellente» (81%) ou «Bonne» (19%). Comparé à leur traitement précédent, le traitement prophylactique n'a pas nécessairement causé une diminution de la fréquence des événements hémorragiques non chirurgicaux spontanés, mais a diminué la sévérité de l'hémorragie.
Le traitement de 17 patients de l'étude CSLCT-BIO-08-54 et de 3 patients de l'étude CSLCT-08-52 a été poursuivi dans l'étude d'extension CSLCT-BIO-09-64. L'efficacité pendant la période de traitement prolongée était comparable à celle des études initiales. Dans le groupe sous traitement à la demande, dans 98.7% des HNC évaluables, l'efficacité a été jugée comme «Excellente» ou «Bonne», dans le traitement prophylactique, ce chiffre était de 97.9%.
L'efficacité hémostatique chez 43 patients adultes après 58 interventions chirurgicales a été évaluée comme «Excellente» ou «Bonne» dans tous les cas (100%) dans l'étude rétrospective Shortt sur les HC. L'efficacité chez les patients atteints de maladie de von Willebrand de type 3 (n = 5) a été évaluée comme «Excellente» dans 55% des interventions.
Pour obtenir une coagulation sanguine, la dose moyenne de 29 UI de FVIII:C/kg/jour pendant en moyenne 2 jours (plage: 1 à 4 jours) pour les opérations mineures, y compris les interventions dentaires, et de 5 jours (plage: 1 à 13) pour les opérations majeures (correspond à 58 à 70 UI de facteur von Willebrand:RCo/kg/jour) a été administrée. L'utilisation simultanée d'acide tranexamique et de desmopressine a été établie dans certains cas.
Dans la deuxième étude rétrospective Howman avec un total de 43 enfants et adolescents, 42 interventions chirurgicales ont été évaluées: 10 opérations majeures chez 10 patients et 32 interventions chirurgicales mineures chez 21 patients. Quatre épisodes d'hémorragies postopératoires ont également été traités chez 4 patients, qui n'avaient reçu aucun produit favorisant l'hémostase avant l'intervention chirurgicale. De plus, un total de 72 HNC ont été évaluées: 46 hémorragies muco-cutanées chez 11 patients et 26 hémorragies des tissus musculo-squelettiques et des tissus mous chez 13 patients. L'acide tranexamique a été exclusivement administré comme traitement d'appoint.
L'efficacité hémostatique dans toutes les interventions chirurgicales a été évaluée comme «Excellente» ou «Bonne» dans 90% de toutes les interventions chirurgicales (dans 90% des interventions chirurgicales majeures et 91% des interventions chirurgicales mineures). L'efficacité hémostatique dans toutes les HNC a été de 94% et chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand de type 3 dans 98% des cas comme «Excellente» ou «Bonne».
Comme dose moyenne quotidienne, 51 UI de FVIII:C/kg/jour (correspondant à 102 à 122 UI de facteur von Willebrand:RCo/kg/jour) pendant une moyenne de 7 jours (plage: 1 à 24 jours) pour les interventions majeures et 45 UI de FVIII/kg/jour (correspondant à 90 à 108 UI de facteur von Willebrand:RCo/kg/jour) pendant une moyenne de 3 jours (plage: 1 à 8 jours) pour les interventions mineures, ont été administrées. Dans les HNC, la dose journalière moyenne était de 45 UI de FVIII:C/kg/jour (correspondant à 90 à 108 UI de facteur von Willebrand:RCo/jour) avec une durée moyenne de traitement de 1 jour (plage: 1 à 13 jours).
L'efficacité et la sécurité dans la maladie de von Willebrand acquise n'ont pas été étudiées.
Hémophilie A
L'efficacité dans l'hémophilie A a été étudiée dans 2 études en ouvert non contrôlées.
Dans la première étude CSLCTBIO-07-47, un total de 81 patients adultes atteints d'hémophilie A et avec au moins 150 jours d'exposition préalable à une autre préparation de FVIII ont été traités soit à la demande (y compris la prophylaxie des hémorragies dans le contexte d'une intervention chirurgicale) ou exclusivement durant la prophylaxie.
Parmi les 656 épisodes hémorragiques exploitables, 96,4% ont été évalués comme «Excellente» ou «Bonne», 3,5% comme «Modérée» et 0,2% comme «Aucune» (1 épisode sans contrôle hémostatique).
Un total de 37 interventions chirurgicales chez 20 patients (12 interventions majeures et 25 interventions mineures) ont été traitées pendant cette étude. L'efficacité hémostatique a été jugée comme «Excellente» par l'évaluateur dans 8 interventions chirurgicales majeures et 10 mineures et comme «Bonne» dans 2 interventions chirurgicales majeures.
Dans la deuxième étude CSLCTBIO-08-53 menée chez des enfants de moins de 12 ans, 35 patients ont reçu un traitement à la demande ou prophylactique. 21 des patients ont été traités pendant un minimum de 50 jours. Dans le groupe sous traitement à la demande, pour tous les 318 cas évaluables, l'efficacité a été évaluée comme «Excellente» ou «Bonne» (respectivement 24.2% et 75.8%), y compris 98 (30.6%) hémorragies sévères, dont 7 étaient de muqueuses. Dans le groupe sous prophylaxie, pour 99.4% des 172 cas évaluables, l'efficacité a été évaluée comme «Excellente» ou «Bonne», pour 1 cas comme «Modérée». Sur les 85 hémorragies sévères (49.1%), aucune n'était mucosique. Cinq patients dans le groupe sous prophylaxie n'ont présenté aucune hémorragie pendant le traitement.
Au total, ce traitement a été administré dans 5 interventions chirurgicales, dont 2 majeures et 3 mineures. L'évaluateur a jugé l'efficacité hémostatique dans les 2 interventions chirurgicales majeures comme «Excellente» et dans les 3 mineures comme «Bonne».
L'efficacité et la sécurité chez les patients non préalablement traités n'ont pas encore été établies.