Propriétés/Effets

Code ATC
A04AA55, palonosétron, combinaisons
Mécanisme d'action
Le nétupitant est un antagoniste sélectif à affinité élevée pour les récepteurs de la substance P/neurokinine-1 (NK1). Le nétupitant ne présente qu'une très faible affinité ou aucune affinité pour les récepteurs à la sérotonine (5-HT3), à la dopamine, et aux corticostéroïdes.
Le palonosétron est un antagoniste sélectif à haute affinité des récepteurs 5-HT3 de la sérotonine, et ne présente qu'une très faible affinité ou aucune affinité pour d'autres récepteurs.
La chimiothérapie anticancéreuse peut être associée à une incidence élevée de nausées et de vomissements, en particulier lorsque certains agents (p.ex. du cisplatine) sont utilisés.
Les récepteurs 5-HT3 sont situés sur les terminaisons nerveuses du nerf vague (au niveau périphérique) et dans la «chemoreceptor trigger zone» de l'area postrema (au niveau central).
Il est généralement admis que les agents chimiothérapeutiques provoquent des nausées et vomissements par la libération de sérotonine des cellules entérochromaffines de l'intestin grêle, et que la sérotonine ainsi libérée active les récepteurs 5-HT3 situés sur les afférences vagales, ce qui déclenche le réflexe émétique.
Il est connu que les vomissements aigus sont déclenchés par la 5-hydroxytryptamine (sérotonine, 5-HT3), et il a été démontré que le récepteur 5-HT3 participe sélectivement à la réponse émétique.
Les vomissements retardés ont été largement associés avec l'activation par la substance P des récepteurs à la neurokinine 1 (NK1) de la famille des tachykinines (ces récepteurs sont largement distribués dans les systèmes nerveux central et périphérique).
Comme le montrent les études in vitro et in vivo, le nétupitant et le palonosétron peuvent contribuer à inhiber la réponse médiée par la substance P.
Des études in vitro ont démontré que même si le palonosétron ne se lie pas au récepteur NK1, il inhibe la transmission NK1 par la substance P induite par le cisplatine, probablement via une interférence avec la sérotonine, et ce de manière dose-dépendante. Le palonosétron peut donc améliorer la prévention des vomissements retardés obtenue avec le nétupitant.
Pharmacodynamique
Occupation du récepteur NK1
L'occupation des récepteurs pour le schéma posologique du nétupitant lors de NVIC a été déterminée dans une étude chez l'homme utilisant la tomographie par émission de positons (TEP) avec trois doses uniques (100 mg, 300 mg et 450 mg, 2 sujets par dose).
Le nétupitant s'est avéré traverser la barrière hémato-encéphalique avec un taux d'occupation élevé des récepteurs NK1 cérébraux.
Toutes les doses ont permis d'obtenir une inhibition relativement longue des récepteurs NK1.
Le taux d'occupation des récepteurs NK1 dans le striatum à 6, 24, 48, 72 et 96 heures après l'administration de 300 mg de nétupitant a été, respectivement, de 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% et 76,0%.
Efficacité clinique
L'administration orale d'Akynzeo en association avec la dexaméthasone s'est avérée prévenir les nausées et vomissements aigus et retardés associés à des chimiothérapies hautement et modérément émétisantes dans deux études pivots distinctes.
Etude portant sur une chimiothérapie hautement émétisante
Dans une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée et à groupes parallèles, menée auprès de 694 patients, l'efficacité et l'innocuité de doses uniques de nétupitant oral en association avec du palonosétron oral, ont été comparées à une dose orale unique de palonosétron, chez des patients cancéreux recevant un protocole de chimiothérapie comportant du cisplatine (dose médiane = 75 mg/m²). L'analyse de l'efficacité a inclus 135 patients ayant reçu une dose orale unique d'Akynzeo (nétupitant 300 mg et palonosétron 500 mcg) comparé à 136 patients ayant reçu du palonosétron 500 mcg oral seul.
Les schémas thérapeutiques pour les groupes recevant Akynzeo et du palonosétron 500 mcg sont définis dans le tableau suivant (Tableau 2).
Tableau 2 – Schéma thérapeutique – étude HEC

Sur les 135 patients ayant reçu Akynzeo, 43% étaient des femmes et tous les patients étaient Caucasiens.
Leur âge était compris entre 19 et 77 ans, avec un âge moyen de 53 ans.
Durant l'étude, 86% des patients traités dans le groupe Akynzeo ont reçu un agent chimiothérapique concomitant en plus du cisplatine exigé par le protocole.
Les agents chimiothérapiques les plus fréquemment utilisés et le pourcentage de patients exposés ont été les suivants: cyclophosphamide (34%), fluorouracil (24%), étoposide (21%) et doxorubicine (16%).
Le critère d'efficacité primaire était le taux de réponse complète (CR) (définie comme l'absence d'épisodes émétiques et pas de médicament de secours) dans les 120 heures (phase globale) suivant le début de l'administration de la chimiothérapie hautement émétisante.
Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient les suivants:
·CR durant l'intervalle 0-24 heures (phase aiguë) et durant l'intervalle 25-120 heures (phase retardée);
·Protection complète (définie comme l'absence de vomissements, pas de médicament de secours, et absence de nausées significatives) durant la phase globale, la phase aiguë et la phase retardée.
·Absence de vomissements durant la phase globale, la phase aiguë et la phase retardée.
·Absence de nausées significatives (maximum VAS <25 mm) et absence de nausées (maximum VAS <5 mm) durant la phase globale, la phase aiguë et la phase retardée.
Un résumé des principaux résultats de cette étude est présenté dans le Tableau 3.
Le pourcentage de patients ayant présenté une CR durant la phase globale a été supérieur de 13,2% (IC à 95%: 4,4 à 21,9%) (valeur de p=0,004) dans le groupe Akynzeo (89,6%) comparativement au groupe palonosétron (76,5%). Durant la phase aiguë, le pourcentage de patients ayant présenté une CR a été supérieur de 8,8% (valeur de p=0,007) dans le groupe Akynzeo (98,5%) comparativement au groupe palonosétron (89,7%). Durant la phase retardée, le pourcentage de patients ayant présenté une CR a été supérieur de 10,2% (valeur de p=0,018) dans le groupe Akynzeo (90,4%) comparativement au groupe palonosétron (80,1%).
Tableau 3 – Pourcentage de patients répondeurs recevant une chimiothérapie de cisplatine par groupe de traitement et par phase

‡ Phase aiguë: 0-24 h après l'administration de cisplatine
† Phase retardée: 25-120 h après l'administration de cisplatine
§ Phase globale: 0-120 h après l'administration de cisplatine
Etude portant sur une chimiothérapie modérément émétisante
Dans une étude de supériorité multicentrique, randomisée, en double insu, contrôlée contre une substance active, à groupes parallèles, l'efficacité et l'innocuité d'une dose orale unique d'Akynzeo ont été comparées à celles d'une dose orale unique de palonosétron 500 mcg chez des patients cancéreux devant recevoir le premier cycle d'une chimiothérapie par anthracycline et cyclophosphamide pour le traitement d'une tumeur solide maligne. Tous les patients ont reçu une dose orale unique de dexaméthasone.
Les schémas thérapeutiques pour les groupes recevant Akynzeo et du palonosétron 500 mcg par voie orale sont présentés dans le tableau suivant (Tableau 4).
Tableau 4 – Schéma thérapeutique – étude MEC

Une fois le cycle 1 achevé, les patients ont pu choisir de participer à une phase d'extension de plusieurs cycles en recevant le même traitement que celui qui leur avait été attribué pour le cycle 1. Aucune limite n'était prédéfinie quant au nombre maximal de cycles consécutifs. Au total, 1450 patients (Akynzeo n=725; palonosétron n=725) ont effectivement reçu l'un des médicaments à l'étude. Parmi eux, 1438 patients (98,8%) ont achevé le cycle 1 et 1286 patients (88,4%) ont poursuivi le traitement dans le cadre de la phase d'extension de plusieurs cycles. Au total, 907 patients (62,3%) ont achevé la phase d'extension de plusieurs cycles jusqu'à un maximum de huit cycles de traitement.
Sur les 725 patients ayant reçu Akynzeo, 711 (98%) étaient des femmes; 79% étaient Caucasiens, 14% de type asiatique, 6% de type hispanique, et <1% étaient Noirs ou autre. Leur âge était compris entre 22 et 79 ans, avec un âge moyen de 54 ans.
Au total, 724 patients (99,9%) ont reçu du cyclophosphamide. De plus, tous les patients ont reçu soit de la doxorubicine (68,0%) soit de l'épirubicine (32,0%).
Au cours du premier cycle, 32% des 725 patients traités par Akynzeo ont reçu un agent chimiothérapique concomitant. Les agents chimiothérapiques les plus fréquemment utilisés ont été le fluorouracil (28,3%) et le docétaxel (2,6%).
Le critère d'efficacité primaire était le taux de réponse complète (CR) au cours de la phase retardée, càd. 25-120 heures après le début de la chimiothérapie.
Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient les suivants:
·CR durant la phase aiguë et la phase globale;
·Protection complète (définie comme l'absence de vomissements, pas de médicament de secours et absence de nausées significatives) durant la phase retardée, la phase aiguë et la phase globale.
·Absence de vomissements durant la phase retardée, la phase aiguë et la phase globale;
·Absence de nausées significatives (maximum VAS <25 mm) et absence de nausées (maximum VAS <5 mm) durant la phase retardée, la phase aiguë et la phase globale.
Un résumé des principaux résultats de cette étude est présenté dans le Tableau ci-dessous.
Tableau 5 – Pourcentage de patients répondeurs recevant une chimiothérapie d'anthracycline et de cyclophophamide par groupe de traitement et par phase – 1er cycle

* Valeur p issue du test de Cochran-Mantel-Haenszel, stratifié par classe d'âge et par région.
‡ Phase aiguë: 0-24 h après le traitement par anthracycline et cyclophosphamide
† Phase retardée: 25-120 h après le traitement par anthracycline et cyclophosphamide
§ Phase globale: 0-120 h après le traitement par anthracycline et cyclophosphamide
Réponse complète
L'analyse principale de l'efficacité a été réalisée sur 1449 patients randomisés ayant reçu le schéma de chimiothérapie et le médicament à l'étude.
Le pourcentage de patients ayant présenté une CR durant la phase retardée a été supérieur de 7,4% (IC à 95%: 2,9 à 11,9%) (valeur de p=0,001) dans le groupe Akynzeo (76,9%) comparativement au groupe palonosétron (69,5%).
Durant la phase aiguë, le pourcentage de patients ayant présenté une CR a été supérieur de 3,4% (valeur de p=0,047) dans le groupe Akynzeo (88,4%) comparativement au groupe palonosétron (85,0%).
Durant la phase globale, le pourcentage de patients ayant présenté une CR a été supérieur de 7,7% (valeur de p=0,001) dans le groupe Akynzeo (74,3%) comparativement au groupe palonosétron (66,6%).
Cycles multiples
Durant la phase d'extension de plusieurs cycles, les patients ont continué à recevoir la chimiothérapie pendant 7 cycles au maximum.
Le pourcentage de patients ayant présenté une réponse complète sans nausées significatives durant la phase retardée lors de chaque cycle (cycles 2 à 6) est présenté par groupe de traitement dans la Figure 1.
Un nombre limité de patients a reçu plus de 6 cycles. Lors de tous les cycles, le taux de CR et le pourcentage de patients sans nausées significatives ont été supérieurs avec Akynzeo comparativement au palonosétron par voie orale.
L'activité antiémétique d'Akynzeo a été maintenue tout au long des cycles multiples.
Figure 1 – Pourcentage de patients répondeurs (réponse complète sans nausées significatives) recevant la chimiothérapie à base d'anthracycline et de cyclophosphamide, par groupe de traitement et par phase durant la phase retardée

Résultats rapportés par les patients
L'impact des nausées et des vomissements sur la vie quotidienne des patients a été évalué à l'aide du «Functional Living Index–Emesis» (FLIE), un questionnaire spécifique validé pour que le patient évalue l'impact des nausées et des vomissements sur la vie quotidienne.
Le pourcentage de patients n'ayant subi, dans l'ensemble, aucun impact sur la vie quotidienne a été supérieur de 6,3% (valeur de p=0,005) dans le groupe Akynzeo (78,5%) comparativement au groupe palonosétron (72,1%).
Le pourcentage de patients n'ayant subi aucun impact des vomissements sur la vie quotidienne a été supérieur de 5,6% (valeur de p=0,001) dans le groupe Akynzeo (90,1%) comparativement au groupe palonosétron (84,4%).
Le pourcentage de patients n'ayant subi aucun impact des nausées sur la vie quotidienne a été supérieur de 5,8% (valeur de p=0,015) dans le groupe Akynzeo (71,5%) comparativement au groupe palonosétron (65,8%).
Etude évaluant l'innocuité chez les patients recevant plusieurs cycles de chimiothérapie soit hautement émétisante soit modérément émétisante
Dans une étude clinique multicentrique, multinationale, contrôlée contre une substance active, randomisée en double insu, à double placebo, non équilibrée (3:1), à groupes parallèles, l'innocuité et l'efficacité d'une dose orale unique d'Akynzeo ont été comparées à celles d'un schéma antiémétique comportant de l'aprépitant et du palonosétron chez des patients cancéreux devant recevoir une chimiothérapie soit hautement émétisante, soit modérément émétisante.
Les patients ont été randomisés (3:1) le Jour 1 avant leur premier cycle de chimiothérapie entre les deux groupes de traitement, comme indiqué dans le tableau 6, en fonction du pouvoir émétisant du schéma:
Tableau 6 – Schéma thérapeutique – études HEC et MEC

Au total, 413 patients ont été randomisés dans l'étude, pour recevoir soit Akynzeo (n=309) soit de l'aprépitant et du palonosétron (n=104).
Au total, 412 patients ont reçu l'un des médicaments à l'étude (Akynzeo n=309; aprépitant et palonosétron n=103), et 23 patients ont interrompu leur traitement après la randomisation et durant l'un des cycles de chimiothérapie prévus.
Sur les 412 patients traités par l'un des médicaments à l'étude, 405 (98,1%) ont achevé le cycle 1 et il a été prévu de traiter 376 patients dans les cycles suivants, jusqu'à un maximum de 14 cycles. Au total, 165 patients (40,4%) ont achevé au moins 6 cycles de traitement.
Sur les 309 patients qui ont été randomisés dans le groupe Akynzeo et ont reçu l'un des médicaments à l'étude, 155 (50,2%) étaient des femmes; 84% étaient Caucasiens, 15% de type asiatique, 6% de type hispanique, et 1% Noirs. Leur âge était compris entre 27 et 76 ans, avec un âge moyen de 57 ans.
Au cours du premier cycle, 75 patients (24,3%) au total ont été randomisés dans le groupe Akynzeo et ont reçu l'un des médicaments à l'étude et ont été traités par un schéma hautement émétisant (cisplatine, 96% ou dacarbazine, 4%). Au total, 234 patients (75,7%) ont reçu un schéma modérément émétisant, les agents chimiothérapiques les plus fréquemment utilisés étant le carboplatine (60,3%), l'oxaliplatine (20,1%) et la doxorubicine (11,1%).
Le critère d'évaluation primaire de l'étude était d'évaluer l'innocuité et la tolérance d'Akynzeo lors du cycle initial et des cycles répétés de chimiothérapie. Le critère d'évaluation secondaire de l'étude consistait à décrire son efficacité.
Le profil d'innocuité d'Akynzeo a été comparable à celui de l'aprépitant et du palonosétron chez les patients recevant un cycle initial et des cycles répétés de chimiothérapie modérément émétisante ou hautement émétisante. Les données relatives à l'innocuité du groupe Akynzeo ont été intégrées et décrites par ailleurs (voir rubrique «Effets indésirables»).
Au cours du cycle 1, le pourcentage de patients présentant une CR a été numériquement supérieur dans le groupe Akynzeo comparativement au groupe aprépitant et palonosétron pour les phases retardées (83,2% contre 77,7%) et globales (80,6% contre 75,7%). L'efficacité a été maintenue tout au long de l'étude.
Aucun effet cliniquement significatif d'Akynzeo sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque ou les paramètres ECG, y compris l'intervalle QTc, n'a été observé, soit un résultat comparable à l'aprépitant et au palonosétron dans les études cliniques sur les NVIC.
Administration d'Akynzeo sur 3 jours (aux jours 1 - 3 - 5)
Une étude de phase IIa non contrôlée publiée a évalué l'innocuité et la faisabilité d'Akynzeo administré un jour sur deux pendant un total de 3 jours (1 - 3 - 5) chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien éligibles pour une greffe autologue de cellules souches et recevant une chimiothérapie à haute dose sur plusieurs jours (BEAM ou FEAM, N = 70). Le critère d'évaluation primaire était la "réponse complète", qui a atteint 87,1 % au cours de la phase globale.
Population pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de palonosétron n'ont pas été démontrées chez l'enfant. Aucune donnée n'est disponible.