Interactions

L'administration concomitante d'Akynzeo et d'un autre inhibiteur du CYP3A4 peut conduire à une élévation de la concentration plasmatique du nétupitant.
L'administration concomitante d'Akynzeo et d'un inducteur du CYP3A4 peut conduire à une diminution de la concentration plasmatique du nétupitant, ce qui pourrait résulter en une diminution de l'efficacité d'Akynzeo.
Akynzeo peut augmenter les concentrations plasmatiques de médicaments métabolisés par CYP3A4 et administrés simultanément par voie orale.
Chez l'humain, le nétupitant est éliminé principalement par métabolisation hépatique médiée par le CYP3A4, avec une excrétion rénale marginale.
A une dose de 300 mg, le nétupitant est un substrat et un inhibiteur modéré du CYP3A4 chez l'humain.
Le palonosétron est éliminé de l'organisme à la fois par excrétion rénale et par voie métabolique, cette dernière médiée par plusieurs enzymes CYP.
Le palonosétron est métabolisé essentiellement par le CYP2D6, avec une contribution mineure des isoenzymes CYP3A4 et CYP1A2. Sur la base des études in vitro, le palonosétron n'est ni inducteur ni inhibiteur des isoenzymes du cytochrome P450 aux concentrations cliniques.
Interaction avec des médicaments sérotoninergiques (p.ex. ISRS et IRSNa):
Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés après l'utilisation concomitante d'antagonistes 5-HT3 et d'autres médicaments sérotoninergiques dont des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSNa).
Interaction entre le nétupitant et le palonosétron administrés par voie orale:
Il n'a pas été observé d'interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre le nétupitant et le palonosétron administrés par voie orale.
Interaction avec les substrats CYP3A4:
Dexaméthasone:
Les doses de dexaméthasone doivent être réduites lors d'une administration concomitante avec Akynzeo (voir le schéma d'administration des études cliniques dans la rubrique «Propriétés/Effets»).
La co-administration d'une dose unique de nétupitant (300 mg) avec un schéma de dexaméthasone (20 mg au jour 1, puis 8 mg deux fois par jour aux jours 2-4) a significativement augmenté l'exposition à la dexaméthasone d'une manière temps- et dose-dépendante.
L'AUC0-24 (jour 1), l'AUC24-36 (jour 2) et les AUC84-108 et AUC84-∞ (jour 4) de la dexaméthasone ont été augmentées de 2,4 fois lors d'une co-administration de 300 mg de nétupitant.
Interaction avec les médicaments anticancéreux (docétaxel, étoposide, cyclophosphamide)
L'exposition au docétaxel et à l'étoposide a augmenté respectivement de 37% et 21% lors de la co-administration avec Akynzeo. Il n'a pas été observé d'effet uniforme avec le cyclophosphamide lors de la co-administration de nétupitant.
Interaction avec les contraceptifs oraux
L'administration concomitante d'Akynzeo avec une dose orale unique de 60 μg d'éthinylestradiol et 300 μg de lévonorgestrel n'a pas eu d'effet significatif sur l'AUC de l'éthinylestradiol, mais a augmenté l'AUC du lévonorgestrel de 1,4 fois; des effets cliniques sur l'efficacité de la contraception hormonale sont peu probables. Des modifications pertinentes de la pharmacocinétique du nétupitant et du palonosétron n'ont pas été observées.
Erythromycine et midazolam
L'exposition à l'érythromycine et au midazolam a été augmentée de 1,3 et 2,4 fois, respectivement, lorsque chacune de ces molécules étaient coadministrées avec du nétupitant. Ces effets n'ont pas été considérés comme cliniquement importants. Le profil pharmacocinétique du nétupitant n'a pas été affecté par l'administration concomitante de midazolam ou d'érythromycine. Il est recommandé de tenir compte des effets potentiels de l'augmentation des concentrations plasmatiques du midazolam ou d'autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam, triazolam) lorsque ces substances sont coadministrées avec Akynzeo.
Interaction avec les substrats du CYP2C9
Des interactions avec des substrats du CYP2C9 (p.ex. warfarine, tolbutamide) sont peu probables.
Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humain indiquent que ni le palonosétron ni le nétupitant ne sont des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP2C9.
Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique d'Akynzeo
Le nétupitant est principalement métabolisé par le CYP3A4; l'administration concomitante d'Akynzeo avec des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 est donc susceptible d'influencer les concentrations plasmatiques du nétupitant. Par conséquent, l'administration concomitante d'Akynzeo avec des inducteurs ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, rifampicine) doit se faire avec prudence ou être évitée.
Influence du kétoconazole et de la rifampicine
L'utilisation du kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4, avec les capsules de nétupitant/palonosétron a entraîné une augmentation de l'AUC du nétupitant d'un facteur 1,8 et de la Cmax d'un facteur 1,3 par rapport à l'utilisation des capsules de nétupitant/palonosétron seules. L'utilisation concomitante de kétoconazole n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du palonosétron. L'utilisation de la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, avec Akynzeo® a entraîné une diminution de l'AUC du nétupitant d'un facteur 5,2 et de la Cmax d'un facteur 2,6. L'utilisation simultanée de rifampicine n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du palonosétron. La prudence est donc de mise en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. kétoconazole) et l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex. rifampicine) doit être évitée.
Autres interactions
Il est peu probable qu'Akynzeo interagisse avec des médicaments substrats de la glycoprotéine P. Lors de l'administration de nétupitant au 8ème jour d'un traitement de 12 jours avec de la digoxine, aucune modification de la pharmacocinétique de la digoxine n'a été observée.
Une inhibition du transporteur d'efflux BCRP et de l'isoenzyme de glucuronidation UGT2B7 par le nétupitant et ses métabolites est peu probable et, si elle devait se produire, elle n'aurait que peu d'intérêt clinique.
Les données in vitro montrent que le nétupitant inhibe l'UGT2B7; l'ampleur d'un tel effet dans des conditions cliniques n'est pas connue. La prudence est recommandée lorsque le nétupitant est utilisé en association avec un substrat oral de cette enzyme (par exemple, zidovudine, acide valproïque, morphine).
Des données in vitro suggèrent que le nétupitant inhibe le transporteur d'efflux BCRP. La pertinence clinique de cet effet n'est pas connue.
Les données in vitro indiquent que le nétupitant est un inhibiteur de la P-gp. Dans une étude menée sur des volontaires sains, le nétupitant n'a pas montré d'effet sur l'exposition à la digoxine, un substrat de la P-gp, mais a augmenté sa Cmax d'un facteur 1,09 [IC à 90 %: 0,9 - 1,31]. Il n'est pas exclu que cet effet puisse être plus prononcé et alors cliniquement pertinent chez les patients atteint d'un cancer, en particulier en présence de troubles de la fonction rénale. La prudence est donc de mise lorsque le nétupitant est associé à la digoxine ou à d'autres substrats de la P-gp tels que le dabigatran ou la colchicine.