Propriétés/Effets

Code ATC
L01EX08
Mécanisme d'action
Le lenvatinib est un inhibiteur de plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) qui inhibe sélectivement les activités kinase des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) et VEGFR3 (FLT4), en plus d'autres RTK liés aux voies proangiogéniques et oncogéniques, dont les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGF) FGFR1, 2, 3 et 4, le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) PDGFRα et les récepteurs KIT et RET.
En outre, le lenvatinib a une activité antiproliférative sélective contre des lignées cellulaires de carcinome hépatocellulaire dépendant de la voie de signalisation du FGFR activé, ce qui est imputé à l'activité inhibitrice du lenvatinib sur le FGFR.
Dans des modèles murins syngéniques de tumeurs, le lenvatinib a réduit les macrophages associés à la tumeur, a augmenté les lymphocytes T cytotoxiques activés et a présenté une activité antitumorale plus importante en association avec un anticorps monoclonal anti-PD-1 qu'avec chacun des traitements en monothérapie.
Pharmacodynamique
Electrophysiologie cardiaque
Une dose unique de 32 mg de lenvatinib n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QT/QTc. Ceci est le résultat d'une étude approfondie de l'intervalle QT menée chez des volontaires sains. Les allongements de l'intervalle QT/QTc ont été observés plus fréquemment chez les patients sous lenvatinib que sous placebo.
Efficacité clinique
Carcinome thyroïdien différencié, réfractaire à l'iode radioactif (DTC)
L'étude SELECT était une étude multicentrique randomisée en double aveugle, de phase III, contrôlée versus placebo, menée chez 392 patients atteints d'un cancer différencié de la thyroïde réfractaire à l'iode radioactif ayant présenté des signes radiologiques de progression de la maladie au cours des 12 mois précédant l'inclusion.
Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir le lenvatinib 24 mg une fois par jour (n = 261) ou le placebo (n = 131). Sur les 392 patients randomisés, 76,3% étaient naïfs de traitements ciblés anti-VEGF/VEGFR.
·Il a été démontré un allongement statistiquement significatif de la survie sans progression médiane (PFS, critère d'efficacité primaire) chez les patients traités par le lenvatinib par rapport à ceux recevant le placebo: 18.3 mois contre 3.6 mois, HR 0.21 (IC 99%: 0.14, 0.31, p <0,0001). L'effet positif sur la PFS a été comparable dans les sous-groupes qui avaient reçu 0 ou 1 traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur, ainsi que dans les sous-groupes stratifiés en fonction de l'âge (≥65 ans ou <65 ans), du sexe, de l'origine ethnique, du sous-type histologique et de la région géographique. Le taux de réponse s'est élevé à 64.8% avec le lenvatinib contre 1.5% avec le placebo. Le délai médian jusqu'à la réponse objective a été de 2.0 mois. Une réduction posologique a dû intervenir chez 78.5% des patients. Le délai médian jusqu'à la première réduction de dose a été de 2.8 mois.
Les résultats concernant la survie globale (OS) sont soumis à une distorsion, étant donné que 109 patients (83.2%) dans le groupe placebo présentant une progression ont également reçu du lenvatinib dans la phase d'extension de cette étude. L'analyse de la OS, en tenant compte du crossover par un modèle RPSFT (rank preserving structural failure time) a montré un HR de 0.53 (IC 95%: 0.34, 0.82, p=0.005). La survie médiane n'est pas encore estimable, la survie à 24 mois est de 61.7% contre 39.9%.
Carcinome hépatocellulaire (HCC):
954 patients adultes atteints d'un carcinome hépatocellulaire non résécable ont été inclus dans une étude multicentrique ouverte. Ils ont été randomisés dans les groupes lenvatinib ou sorafénib: lenvatinib 12 mg (poids initial d'au moins 60 kg) ou 8 mg (poids initial inférieur à 60 kg) une fois par jour ou 400 mg de sorafénib deux fois par jour.
Les critères d'inclusion étaient: HCC non résécable histologiquement confirmé ou diagnostic clinique de HCC selon les critères de l'American Association for the Study of Liver Diseases, y compris cirrhose ou hépatite B ou C chronique, stade B (si non approprié pour une TACE) ou C de la classification de Barcelone; indice de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG. Des troubles de la fonction hépatique étaient autorisés jusqu'à la classe A de Child-Pugh.
Le lenvatinib n'était pas inférieur à sorafénib en termes de survie globale (OS). L'OS médiane était de 13,6 mois, comparativement à 12,3 mois pour le sorafénib, avec un hazard ratio (HR) de 0,92 [IC à 95% de 0,79, 1,06] pour la population totale de l'étude.
L'évaluation des investigateurs selon les critères mRECIST a mis en évidence un avantage statiquement et cliniquement significatif du lenvatinib par rapport au sorafénib concernant les critères d'évaluation secondaires suivants:
·survie médiane sans progression (PFS) de 7,4 mois pour le lenvatinib contre 3,7 mois pour le sorafénib (hazard ratio = 0,66; IC à 95%: 0,57, 0,77; p<0,00001).
·taux de réponse objective (ORR) de 24,1% pour le lenvatinib contre 9,2% pour le sorafénib (odds ratio = 3,13; IC à 95%: 2,15, 4,56; p <0,00001).
Le lenvatinib a prolongé de façon significative le délai jusqu'à la progression (TTP), avec un TTP médian deux fois plus long que pour le sorafénib:
·TTP médian de 8,9 mois pour le lenvatinib contre 3,7 mois pour le sorafénib (hazard ratio de 0,63; IC à 95%: 0,53, 0,73; P <0,00001).
L'examen rétrospectif indépendant de l'imagerie diagnostique confirme ces résultats.
Cancer de l'endomètre (EC):
L'efficacité du lenvatinib en association avec le pembrolizumab a été étudiée dans l'étude 309, une étude randomisée, multicentrique, en ouvert, contrôlée contre traitement actif, conduite chez des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre avancé, traitées par au moins une chimiothérapie antérieure à base de platine, reçue quel que soit le stade, y compris néoadjuvant ou adjuvant. Les participantes pouvaient avoir reçu jusqu'à deux thérapies à base de platine au total, à condition que l'une d'entre elles ait été administrée dans le cadre d'un traitement néoadjuvant ou adjuvant. L'étude a exclu les patientes atteintes d'un sarcome de l'endomètre (carcinosarcome), celles présentant une tension artérielle insuffisamment contrôlée (> 150/90 mmHg); un trouble ou événement cardiovasculaire significatif survenu au cours des 12 derniers mois et une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à la plage normale; une fistule gastro-intestinale ou non gastro-intestinale préexistante de grade ≥3; un risque majoré d'hémorragie en raison d'une invasion tumorale dans un gros vaisseau sanguin et/ou des hémorragies significatives de la tumeur; une protéinurie ≥1 g/24 h; un traitement antérieur par des substances anti-VEGF, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou par des substances ciblant un récepteur des lymphocytes T activateur ou co-inhibiteur (p. ex., CTLA- 4, OX40, CD137); celles ayant reçu un vaccin vivant dans les 30 jours avant le début du traitement; les patientes atteintes d'une maladie auto-immune active ou d'une affection médicale nécessitant une immunosuppression (pour les critères d'exclusion généraux, voir «Mises en garde et précautions d'emploi, Patients exclus des études cliniques»). La randomisation a été stratifiée selon le statut mismatch repair MMR (dMMR ou pMMR [non dMMR]) à l'aide d'un test IHC validé. La strate pMMR a été elle-même stratifiée en fonction du statut de performance ECOG, de la région géographique et des antécédents de radiothérapie pelvienne. Les patientes ont été randomisées (1:1) dans l'un des bras de traitement suivant: lenvatinib 20 mg par voie orale une fois par jour en association avec le pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines / thérapie au choix de l'investigateur, composée soit de 60 mg/m2 de doxorubicine toutes les 3 semaines, soit de 80 mg/m2 de paclitaxel administré toutes les semaines, avec 3 semaines de traitement, 1 semaine de pause.
Le traitement par lenvatinib et pembrolizumab a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie définie par les critères RECIST v1.1, vérifiée par un comité de revue indépendant en aveugle et centralisé (BICR), une toxicité inacceptable, ou pour le pembrolizumab, pendant un maximum de 24 mois. Le statut tumoral a été évalué toutes les 8 semaines.
Un total de 697 patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre avancé sans instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ou déficit de réparation des mésappariements de l'endomètre (dMMR) ont été incluses et randomisées pour recevoir le lenvatinib en association avec le pembrolizumab (n = 346) ou le traitement selon le choix de l'investigateur (n = 351), avec de la doxorubicine (n = 255; 73%) ou du paclitaxel (n = 96; 27%). Les caractéristiques initiales de ces patientes étaient les suivantes: un âge médian de 65 ans (entre 30 et 86 ans); 62% de blanches, 22% d'asiatiques et 3% de noires; ECOG-PS de 0: 60% ou 1: 40% et 42% avec radiothérapie pelvienne. Les sous-types histologiques étaient: carcinome endométrioïde (55%), carcinome séreux (30%), carcinome à cellules claires (7%), carcinome mixte (4%) et autre carcinome (3%). Les 697 patientes avaient toutes reçu un traitement systémique antérieur de leur EC: 67% avaient reçu un, 30% deux et 3% trois traitements systémiques antérieurs ou plus. 37% des patientes avaient uniquement reçu le traitement néoadjuvant ou adjuvant antérieur.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS) (telles qu'évaluées par un BICR à l'aide des critères RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité incluaient le taux de réponse objective (ORR), tel qu'évalué par le BICR à l'aide des critères RECIST 1.1.
Le lenvatinib associé au pembrolizumab a montré des avantages statistiquement significatifs en termes d'OS et PFS par rapport à la doxorubicine ou au paclitaxel au choix de l'investigateur. L'étude a montré également une amélioration statistiquement significative de l'ORR.
Les résultats au moment de la première analyse d'efficacité prédéfinie, à une durée médiane de suivi de 11.4 mois (plage: 0.3 à 26.9 mois) et une durée médiane de traitement par lenvatinib plus pembrolizumab de 7.2 mois versus 3.5 mois de traitement au choix de l'investigateur sont les suivants:
·OS: nombre de patientes avec événement OS: 165/346 (48%) versus 203/351 (58%); HR 0.68 (IC à 95%: 0.56, 0.84; p = 0.0001); OS médiane: 17.4 mois (IC à 95%: 14.2, 19.9) versus 12.0 mois (IC à 95%: 10.8, 13.3). Dans l'analyse de sous-groupes post-hoc, les sous-groupes suivants ont montré, pour l'OS, un HR supérieur à 1: lenvatinib associé au pembrolizumab versus monothérapie par le paclitaxel et chez les patientes qui n'avaient pas reçu de traitement antérieur par taxane; en raison du plus faible nombre de patientes et de la nature exploratoire de cette analyse, aucune conclusion définitive ne peut toutefois être tirée de ces données.
·PFS: nombre de patientes avec événement PFS: 247/346 (71%) versus 238/351 (68%), HR 0.60 (IC à 95%: 0.50, 0.72; p < 0.0001); PFS médiane 66 mois (IC à 95%: 5.6; 7.4) versus 3.8 mois (3.6; 5.0).
·ORR: 30% (IC à 95%: 26, 36; p < 0.0001) versus 15% (IC à 95%: 12, 19); réponse complète 5%, versus 3%; réponse partielle 25% versus 13%.
Les résultats de l'analyse finale de l'OS avec un suivi supplémentaire d'environ 16 mois (durée médiane de suivi de 14.7 mois, plage: 0.3 à 43.0 mois) étaient concordants avec ceux obtenus au moment de la première analyse d'efficacité prédéfinie. La durée médiane de traitement par lenvatinib plus pembrolizumab était de 7.4 mois, contre 3.5 mois de traitement au choix de l'investigateur.
Etudes pédiatriques
Ostéosarcome et carcinome thyroïdien différencié : Deux études ouvertes portant sur le lenvatinib en monothérapie et en association avec la chimiothérapie (ifosfamide et étoposide) ont été menées chez des patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans, ≤ 25 ans en cas d’ostéosarcome) présentant des tumeurs solides malignes récidivantes ou réfractaires, y compris un carcinome thyroïdien différencié (CTD) et un ostéosarcome. L’efficacité du lenvatinib a été évaluée dans le cadre des études 207 (97 patients) et 230 (40 patients), mais elle n’a pas pu être mise en évidence, de sorte que l’utilisation du lenvatinib dans cette population ne bénéficie d’aucun soutien.
Autres tumeurs solides : L’étude 216 a évalué la sécurité et l’efficacité du lenvatinib associé à l’évérolimus chez des patients pédiatriques (et jeunes adultes âgés de ≤ 21 ans) présentant des tumeurs solides récidivantes ou réfractaires, y compris des tumeurs du SNC. L’activité antitumorale et la sécurité du lenvatinib ont été évaluées dans le cadre de l’étude 231 chez des enfants, adolescents et jeunes adultes âgés de 2 à ≤ 21 ans présentant des tumeurs solides récidivantes ou réfractaires, y compris un sarcome d’Ewing, un RMS et un GHG. L’efficacité du lenvatinib a été évaluée dans le cadre de l’étude 216 (64 patients) et de l’étude 231 (127 patients), mais elle n’a pas pu être mise en évidence, de sorte que l’utilisation du lenvatinib dans cette population ne bénéficie d’aucun soutien.