Mises en garde et précautions

Hypertension
Une hypertension a été rapportée très souvent et déjà en début de traitement. La pression artérielle doit être bien équilibrée avant l'instauration du traitement par le lenvatinib. La tension artérielle devra être contrôlée une semaine après l'instauration du traitement, puis toutes les deux semaines durant deux mois et une fois par mois ensuite. Si nécessaire, le traitement de l'hypertension sera administré selon les recommandations suivantes. Des effets indésirables graves, incluant une dissection aortique (également des événements fatals), ont été rapportés en cas de tension artérielle mal contrôlée.
Traitement recommandé de l'hypertension

Chez les patients avec hypertension au début de l'étude, l'incidence des hypertensions de grade 3 à 4, protéinurie, diarrhée et déshydratation était plus élevée. Un plus grand nombre d'effets indésirables graves tels que déshydratation, hypotension, embolie pulmonaire et symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales, diarrhée, vomissements) se sont produits chez ces patients.
Anévrismes et dissections artérielles
L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrants ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de lenvatinib, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.
Microangiopathie thrombotique (MAT)
Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT), y compris de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT), ont été associés à l'utilisation de lenvatinib (voir rubrique «effets indésirables»). Le diagnostic de MAT doit être envisagé chez les patients présentant une anémie hémolytique, une thrombocytopénie, une fatigue, des manifestations neurologiques fluctuantes, une insuffisance rénale et de la fièvre. Le traitement par lenvatinib doit être interrompu chez les patients qui développent une MAT et un traitement rapide est nécessaire. Une inversion des effets de la MAT a été observée après l'arrêt du traitement.
Protéinurie
Une protéinurie a été rapportée déjà en début de traitement. L'urine doit être contrôlée régulièrement pour une protéinurie. En cas de protéinurie ≥2+ constatée par une bandelette urinaire, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Insuffisance rénale et atteinte rénale
Une insuffisance rénale et une atteinte rénale ont été rapportées chez des patients traités par le lenvatinib. Le principal facteur de risque identifié était une déshydratation et/ou une hypovolémie dues à la toxicité gastro-intestinale. Les effets indésirables gastro-intestinaux doivent être traités activement afin de réduire le risque de développement d'une atteinte ou d'une insuffisance rénale. Une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour la posologie»).
Chez les patients avec insuffisance rénale au début de l'étude, l'incidence d'effets de grade 3 ou 4 de type hypertension, protéinurie, fatigue, stomatite, œdèmes périphériques, thrombocytopénie, déshydratation, allongement de l'intervalle QT à l'ECG, hypothyroïdie, hyponatrémie, augmentation du taux sanguin de TSH (thyréostimuline) et pneumonie a été plus élevée que chez les patients dont la fonction rénale était normale. Chez ces patients, l'incidence des effets indésirables rénaux et hépatiques avait également tendance à être plus élevée.
Chez les patients avec insuffisance rénale grave, la dose initiale de Lenvima doit être ajustée, voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour la posologie»).
Insuffisance cardiaque
Des cas d'insuffisance cardiaque (<1%) et de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib. Les patients doivent être surveillés pour détecter des signes ou symptômes cliniques de décompensation cardiaque, car une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)
Des cas de SEPR/SLPR ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib (<1%). Le SEPR/SLPR est une affection neurologique qui peut s'accompagner de céphalées, convulsions, léthargie, confusion, altération de l'état mental, cécité ou d'autres troubles visuels ou neurologiques. Le patient peut présenter une hypertension légère à sévère. Le diagnostic d'un SEPR/SLPR est établi par imagerie par résonance magnétique. Des mesures appropriées doivent être prises pour équilibrer la pression artérielle. Chez les patients présentant des symptômes ou signes d'un SEPR/SLPR, une interruption du traitement est nécessaire jusqu'à totale disparition de la maladie. En fonction de la gravité des symptômes neurologiques persistants, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement est nécessaire.
Hépatotoxicité
Un bilan hépatique doit être réalisé avant l'instauration du traitement, puis toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois de traitement et une fois par mois ensuite. Il faut contrôler la dégradation de la fonction hépatique, y compris l'encéphalopathie hépatique, chez les patients atteints de HCC. En cas d'hépatotoxicité, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire.
Les patients atteints d'insuffisance hépatique, quel qu'en soit le grade, doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de déceler d'éventuels effets indésirables hépatiques. Chez les patients atteints de DTC et présentant une insuffisance hépatique sévère, la posologie doit être ajustée. On ne dispose pas de données suffisantes sur les patients atteints de HCC présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), aucune donnée n'est disponible pour les insuffisants hépatiques sévères (Child-Pugh C). Par conséquent, nous ne recommandons pas le traitement par le lenvatinib chez ces patients. (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
DTC: Les effets indésirables hépatiques les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par le lenvatinib étaient des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALT), de l'aspartate aminotransférase (AST) et de la bilirubinémie. Défaillance hépatique et hépatite aiguë ont été décrites chez des patients atteints de DTC (moins de 1%). Les cas de défaillance hépatique ont généralement été rapportés chez des patients atteints d'une maladie métastatique avancée. Une incidence accrue d'hypertension et d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) et une incidence plus élevée d'hypertension, d'asthénie, de fatigue et d'hypocalcémie de grade 3 et 4 ont été observées chez les patients présentant une insuffisance hépatique lors de l'inclusion dans l'étude, par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale.
HCC: Les effets secondaires hépatiques, encéphalopathie hépatique et défaillance hépatique comprises (issue fatale incluse), sont survenus plus fréquemment chez les patients atteints de HCC que chez les patients présentant un DTC. Les patients dont la dysfonction hépatique s'aggrave et/ou dont la charge tumorale hépatique est importante au début du traitement présentent un risque plus élevé d'encéphalopathie et de défaillance hépatique. L'encéphalopathie hépatique était également plus fréquente chez les patients de plus de 75 ans. La moitié des cas de défaillance hépatique environ ont été constatés chez des patients atteints d'une maladie évolutive.
EC: Chez les patientes atteintes d'EC traitées par le lenvatinib et le pembrolizumab, les effets indésirables hépatiques les plus fréquemment rapportés chez les patientes étaient des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALT) et de l'aspartate aminotransférase (AST). Des cas d'insuffisance hépatique et d'hépatite (< 1%; voir rubrique «Effets indésirables») ont été rapportés chez des patientes atteintes d'EC traitées par le lenvatinib et le pembrolizumab.
Hémorragies
Dans l'étude de phase III, une hémorragie a été rapportée chez 34,9% des patients traités par le lenvatinib et chez 18,3% de ceux traités par le placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment décrits étaient des épistaxis (11% de grade 1 et 1% de grade 2), mais également des hémorragies associées à des tumeurs graves et à l'issue fatale. Dans une analyse combinée de toutes les données de sécurité de 1'108 patients traités par le lenvatinib dans les études cliniques, 3 patients (0,3%) avaient une hémorragie de grade 4 et 5 patients (0,5%) de grade 5; dont 3 patients avec hémorragie artérielle, apoplexie hémorragique et hémorragie tumorale intracrânienne, ainsi que 2 patients avec d'autres types de tumeurs chez lesquels une hémoptysie et une hémorragie tumorale sont survenues. L'importance de l'infiltration tumorale dans les gros vaisseaux sanguins (ex. la carotide) doit être prise en compte avant l'instauration du traitement en raison de la survenue éventuelle d'une hémorragie grave associée à une diminution de la masse tumorale/une nécrose.
En cas de saignements, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Thromboembolies artérielles
Des cas de thromboembolie artérielle (accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et infarctus du myocarde) ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib. Le lenvatinib n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'événement thromboembolique artériel au cours des six mois précédents. Chez ces patients, le lenvatinib doit être utilisé avec prudence. La décision de traitement doit être prise sur la base d'une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque.
Survenue d'une fistule ou d'une perforation gastro-intestinale
Des fistules ou des perforations gastro-intestinales et leurs conséquences ont été rapportées chez des patients traités par le lenvatinib. Des fistules (p.ex. fistules gastro-intestinales, bronchopleurales, trachéo-œsophagiennes, œsophagiennes, cutanées, pharyngées, fistules de l'appareil génital féminin) ont été observées dans des études cliniques réalisées avec le lenvatinib et après sa mise sur le marché. De plus, un pneumothorax avec et sans signe clair de fistule bronchopleurale a également été rapporté. Certains rapports de perforations gastro-intestinales, de fistules et de pneumothorax étaient associés à une régression ou une nécrose tumorale. Dans la majorité des cas, les fistules et les perforations gastro-intestinales sont survenues chez des patients présentant des facteurs de risque tels qu'une chirurgie ou une radiothérapie antérieure. En cas de fistule ou de perforation gastro-intestinale, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Allongement de l'intervalle QT
Un allongement de l'intervalle QT/QTc a été rapporté avec une incidence plus élevée chez les patients traités par le lenvatinib que chez ceux recevant le placebo. Chez les patients présentant un syndrome congénital de QT long, une insuffisance du myocarde, des bradyarythmies et les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (par exemple, antiarythmiques de la classe Ia et III), une surveillance périodique par ECG doit être réalisée. Les anomalies du bilan électrolytique comme hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT. Les anomalies électrolytiques doivent être surveillées et corrigées avant l'instauration du traitement et pendant celui-ci.
Hypocalcémie
Dans l'étude de phase III, une hypocalcémie a été rapportée chez 12,6% (de grade 3/4: 5.0%) des patients traités par le lenvatinib et chez aucun patient dans le groupe placebo. Le délai médian jusqu'à la première apparition était de 11,1 semaines.
Atteinte de la suppression de la TSH
Le lenvatinib compromet la suppression thyroïdienne exogène. Le taux de TSH doit être surveillé régulièrement, et si nécessaire, la thérapie hormonale de substitution thyroïdienne doit être adaptée.
Troubles de la cicatrisation
Aucune étude formelle n'a été menée sur les effets du lenvatinib sur la cicatrisation. Des troubles de la cicatrisation, comprenant la formation de fistules et la déhiscence de plaies, ont été observés chez des patients sous lenvatinib. L'administration de lenvatinib doit être interrompue au moins 6 jours avant une intervention chirurgicale planifiée. L'expérience clinique concernant la reprise du traitement par le lenvatinib après une intervention chirurgicale majeure est limitée. Par conséquent, la décision de poursuivre le traitement par le lenvatinib doit être prise après l'évaluation clinique de la cicatrisation.
Ostéonécrose de la mâchoire
Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été observés chez des patients traités par lenvatinib (voir rubrique «Effets indésirables»). Les interventions dentaires invasives sont un facteur de risque connu pour le développement d'une ostéonécrose de la mâchoire. Avant d'initier un traitement par lenvatinib, il convient d'envisager un examen dentaire et des soins dentaires préventifs appropriés. Pendant le traitement par lenvatinib, les patients devraient faire l'objet d'une surveillance dentaire régulière et recevoir une formation en termes d'hygiène buccale. Les interventions dentaires invasives doivent être évitées pendant le traitement par lenvatinib. La prudence est de mise lors de l'administration concomitante de préparations qui sont associées à une ostéonécrose de la mâchoire, telles que les bisphosphonates et le dénosumab.
Poids inférieur à 60 kg
Une incidence plus élevée d'EPP, de protéinurie, de stomatite et d'autres infections a été observée chez les patients de faible poids (<60 kg).
Origine ethnique
Les données disponibles pour les patients d'origine autre que caucasienne et asiatique sont limitées. La prudence est de rigueur chez les patients asiatiques, car la tolérance du lenvatinib est quelque peu réduite.
Patients âgés
Seules des données limitées sont disponibles pour les patients de plus de 75 ans. Le lenvatinib doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients, car ils ont montré une tolérance plus faible (voir section «Hépatotoxicité»).
Patients pédiatriques
La sécurité et l’efficacité du lenvatinib chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 18 ans n’ont pas été établies. Dans le cadre des études pédiatriques 207 et 230, le profil général de sécurité du lenvatinib en monothérapie ou associé à l’ifosfamide et à l’étoposide correspondait à celui observé chez les adultes traités par lenvatinib. Chez les patients atteints d’ostéosarcome récidivant/réfractaire, une fréquence de pneumothorax plus élevée a été rapportée par rapport aux adultes présentant un CTD, un CHC, un CCR et un CE.
Contraceptifs oraux
On ne sait actuellement pas si le lenvatinib réduit l'efficacité des contraceptifs oraux. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser une méthode de contraception supplémentaire, non hormonale.
Patients exclus des études cliniques
Les patients présentant les affections suivantes étaient exclus des études cliniques: métastases du SNC actives; statut de performance ECOG ≥2 (> 2 en cas de DTC); tension artérielle insuffisamment contrôlée, protéinurie (≥1 g/24 h); troubles cardiovasculaires sévères; hémorragies ou thromboembolies; interventions chirurgicales majeures récentes; allongement de l'intervalle QTcF à > 480 ms; fonction rénale limitée (clairance de la créatinine calculée ClCr < 30 ml/min, ≤40 mL/min dans le HCC); fonction hépatique limitée (bilirubine > 1.5 x LSN, ALT, AST > 3.0 x LSN sans présence de métastases hépatiques); patients HCC avec taux de bilirubine > 3.0 mg/dl, ALT, AST > 5 × LSN.