Effets indésirablesLe profil de sécurité de Lenvima en monotherapie est principalement basé sur les données de 452 patients atteints de DTC et de 496 patients présentant un HCC, qui ne fournissent qu'une indication sur les effets secondaires courants chez ces patients.
Le profil de sécurité du lenvatinib dans le traitement combiné se base sur les données de 530 patientes atteintes d'EC et traitées par le lenvatinib en association avec le pembrolizumab (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
DTC:
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez ≥30% des patients) étaient: hypertension, diarrhée, diminution de l'appétit, perte de poids, fatigue, nausées, protéinurie, stomatite, vomissements, dysphonie, céphalées et érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP). L'hypertension et la protéinurie ont eu tendance à se manifester dès le début du traitement par le lenvatinib. Dans la majorité des cas, les effets indésirables de grades 3 et 4 ont été observés pendant les six premiers mois de traitement, à l'exception de la diarrhée qui survenait pendant tout le traitement, et de la perte de poids qui avait tendance à être cumulative.
Les principaux effets indésirables graves étaient: insuffisance rénale et atteinte rénale, insuffisance cardiaque, SEPR/SLPR, insuffisance hépatique, hémorragies intracrâniennes et thromboembolies artérielles (accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et infarctus du myocarde).
Parmi les 452 patients avec RAI réfractaire DTC, les effets indésirables ont entraîné des réductions de dose dans 63,1% des cas et un arrêt du traitement dans 19,5% des cas. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné des réductions de dose étaient: hypertension, protéinurie, diarrhée, fatigue, érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), perte de poids et diminution de l'appétit. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'arrêt du traitement par le lenvatinib étaient: protéinurie, asthénie, hypertension, accident vasculaire cérébral, diarrhée et embolie pulmonaire.
HCC
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez ≥30% des patients) étaient: hypertension, diarrhée, diminution de l'appétit, fatigue et perte de poids.
Les principaux effets indésirables graves étaient: défaillance rénale, encéphalopathie hépatique, hémorragies de varices œsophagiennes, hémorragies cérébrales, événements thromboemboliques artériels y compris infarctus du myocarde, infarctus cérébraux, épisodes cérébrovasculaires et troubles de la fonction rénale.
Chez 496 patients atteints de HCC, les effets indésirables ont entraîné un ajustement posologique (interruption ou réduction, 62,3% des patients) et un arrêt du traitement (20,2% des patients). Les effets indésirables qui ont le plus souvent entraîné un ajustement posologique (chez >5% des patients) étaient: diminution de l'appétit, diarrhée, protéinurie, hypertension, fatigue, érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) et baisse de la numération thrombocytaire. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'arrêt du traitement par le lenvatinib étaient: l'encéphalopathie hépatique, la fatigue, l'augmentation de la bilirubinémie, la protéinurie et l'insuffisance hépatique.
EC:
La sécurité du lenvatinib en association avec le pembrolizumab a été évaluée chez 530 patientes atteintes d'un EC avancé et traitées par lenvatinib 20 mg une fois par jour et pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines
Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez ≥20% des patientes) ont été: hypertension (63%), diarrhée (57%), hypothyroïdie (56%), nausées (51%), diminution de l'appétit (47%), vomissements (39%), fatigue (38%), perte de poids (35%), arthralgies (33%), protéinurie (29%), constipation (27%), céphalées (27%), infection urinaire (27%), dysphonie (25%), douleurs abdominales (23%), asthénie (23%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (23%), stomatite (23%) et hypomagnésémie (20%).
Les effets indésirables sévères (grade ≥3) les plus fréquents (survenus chez ≥5% des patientes) ont été: hypertension (37.2%), perte de poids (9.1%), diarrhée (8.1%), augmentation de la lipase (7.7%), diminution de l'appétit (6.4%), asthénie (6%), fatigue (6%), hypokaliémie (5.7%), hyponatrémie (5.3%) et protéinurie (5.1%).
Sous traitement combiné par lenvatinib et pembrolizumab, les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment que ce à quoi on aurait pu s'attendre pour les deux monothérapies: hypothyroïdie, anémie, infection urinaire, augmentation des taux d'ALT et d'AST et hypomagnésémie.
L'arrêt du lenvatinib et l'arrêt de l'association du lenvatinib avec le pembrolizumab en raison d'un effet indésirable sont survenus respectivement chez 30.6% et 15.3% des patientes. Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez ≥1% des patientes) conduisant à un arrêt du lenvatinib ont été: hypertension, diarrhée, asthénie, diminution de l'appétit, protéinurie et perte de poids. Une interruption du traitement par le lenvatinib en raison d'un effet indésirable est survenue chez 63.2% des patientes et une interruption du traitement par le lenvatinib et le pembrolizumab en raison d'un effet indésirable est survenue chez 34.3% des patientes. Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez ≥5% des patientes) conduisant à une interruption du lenvatinib ont été: hypertension, diarrhée, protéinurie, vomissements, fatigue et diminution de l'appétit. Une réduction de la dose du lenvatinib est survenue chez 67.0% des patientes. Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez ≥5% des patientes) conduisant à une réduction de la dose de lenvatinib ont été: hypertension, diarrhée, érythrodysesthésie palmo-plantaire, fatigue, protéinurie, diminution de l'appétit, nausées, asthénie et perte de poids
Autres indications:
Le lenvatinib est aussi autorisé pour le traitement du carcinome à cellules rénales (CCR). Un profil de sécurité similaire a été rapporté lors des études sur les CCR (voir aussi l'information professionnelle de KISPLYX®).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables provenant de toutes les sources (études portant sur le DTC, HCC et EC, ainsi que déclarations spontanées et données de la littérature) sont listés ci-après. Les fréquences indiquées sont résumées à partir des études sur le DTC, HCC et EC. La catégorie de fréquence de l'effet indésirable représente l'estimation la plus prudente de la fréquence dans ces populations. Les effets indésirables connus du lenvatinib ou de chacun des traitements associés administrés seuls peuvent survenir lorsque ces traitements sont combinés, même si ces effets n'ont pas été rapportés au cours des études cliniques menées avec ces associations.
Les fréquences mentionnées proviennent des études portant sur les DTC et les HCC. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rare (≥1/10'000, < 1/1'000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
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Fréquence
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Lenvatinib en monothérapie
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Lenvatinib an association avec le pembrolizumab
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Infections et infestations
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très fréquent
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infection urinaire (10,2%)
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infection urinaire (26.8%)
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pneumonie
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occasionnel
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abcès périnéal
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abcès périnéal
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Affections hématologiques et du système lymphatique
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très fréquent
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thrombocytopénie (57.7%±), lymphopénie (40.0%±), leucopénie (39.1%*), neutropénie (29.6%±)
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thrombocytopénie (50.3%±), leucopénie (43.2%±), lymphopénie (49.8%±), neutropénie (31.0%±), anémie (22.3%±)
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occasionnel
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infarctus de la rate
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éosinophilie
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Affections du système immunitaire
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fréquent
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réactions liées à la perfusion2a
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Affections endocriniennes
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très fréquent
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augmentation de la TSH sanguine
(70.7%±), hypothyroïdie (15.9%*)
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hypothyroïdie (55.7%), augmentation de la TSH sanguine (10.4%±), hyperthyroïdie (10.2%±)
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fréquent
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insuffisance surrénale, thyroïdite2b
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occasionnel
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Insuffisance surrénale
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rare
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hypophysite2c
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Troubles du métabolisme et de la nutrition
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très fréquent
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diminution de l'appétit (51,5%), perte de poids (49,1%), hypocalcémie (40.6%±), hypercholestérolémie (36.8%±), hypokaliémie (23.7%±), hypomagnésémie (16.4%±)
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hypomagnésémie (48.1%±), hypercholestérolémie (53.6%±), diminution de l'appétit (47.2%), perte de poids (34.5%), hypocalcémie (34.0%±), hypokaliémie (33.8%±)
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fréquent
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déshydratation
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déshydratation, hyponatrémie, hypercalcémie
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rare
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diabète de type 1 2d
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Affections psychiatriques
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très fréquent
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insomnie (12,4%)
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fréquent
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insomnie
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Affections du système nerveux
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très fréquent
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céphalées (34,1%), dysgueusie (16,2%), vertiges (14,8%)
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céphalées (27.2%), dysgueusie (10.0%), vertiges (11.5%)
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fréquent
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accident vasculaire cérébral
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neuropathie périphérique
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occasionnel
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monoparésie, accident ischémique transitoire, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible
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monoparésie, accident ischémique transitoire, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, accident vasculaire cérébral*, léthargie, syndrome myasthénique2f, encéphalite2e
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Affections oculaires
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fréquent
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sécheresse oculaire
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rare
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uvéite2g
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Affections cardiaques1a
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fréquent
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intervalle QT prolongé à l'ECG, fraction d'éjection diminuée, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde
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intervalle QT prolongé à l'ECG, troubles du rythme cardiaque2h (y compris fibrillations auriculaires)
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rare
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fraction d'éjection diminuée, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde
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Affections vasculaires1b
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très fréquent
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hypertension (71,5%), hémorragies (38,3%), hypotension (10,6%)
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hypertension (63.8%), hémorragies (26.0%)
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fréquent
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hypotension
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occasionnel
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microangiopathie thrombotique
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rare
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vasculite2i
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indéterminée
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anévrismes et dissections artérielles# *, microangiopathie thrombotique
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
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très fréquent
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dysphonie (34,1%), toux (25,7%)
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dysphonie (24.5%), toux (16.2%), dyspnée (13.4%)
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fréquent
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embolie pulmonaire
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embolie pulmonaire*, pneumonie2j
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occasionnel
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pneumothorax#
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Affections gastro-intestinales1c
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très fréquent
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diarrhée (62,8%), nausées (44,5%), inflammations buccales (39,8%), vomissements (34,5%), douleurs gastro-intestinales et abdominales (33,8%), constipation (25,9%), douleurs buccales (23,0%), augmentation de la lipase (24.5%±), sécheresse buccale (16,4%), augmentation de l'amylase (13.9%±), dyspepsie (11,7%)
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diarrhée (56.8%), nausées (50.6%), vomissements (38.9%), douleurs gastro-intestinales et abdominales (34.7%), inflammations buccales (34.2%), douleurs buccales (12.1%) constipation (27.4%), augmentation de la lipase (12.5%±), sécheresse buccale (11.7%), augmentation de l'amylase (24.4%±).
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fréquent
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fistule anale, flatulence
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pancréatite, flatulence, dyspepsie
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occasionnel
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pancréatite, colite
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fistule anale
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Affections hépatobiliaires1d
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très fréquent
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bilirubinémie augmentée (53.1%±), hypoalbuminémie (52.3%±), alanine aminotransférase augmentée (50,1%±), aspartate aminotransférase augmentée (50.6%±), phosphatase alcaline sanguine augmentée (41.8%±), gamma-glutamyltransférase augmentée (37.5%±)
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hypoalbuminémie (60.3%±), aspartate aminotransférase augmentée (56.2%±), alanine aminotransférase augmentée (50.9%±), phosphatase alcaline sanguine augmentée (41.8%±), bilirubinémie augmentée (20.0%±)
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fréquent
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défaillance hépatique, encéphalopathie hépatique, fonction hépatique anormale, cholécystite
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cholécystite, fonction hépatique anormale, gamma-glutamyltransférase augmentée
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occasionnel
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atteinte hépatocellulaire/hépatite
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insuffisance hépatique*, encéphalopathie hépatique*, atteinte hépatocellulaire/hépatite
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané
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très fréquent
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érythrodysesthésie palmo-plantaire (32,7%), rash (17,0%), alopécie (11,1%)
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érythrodysesthésie palmo-plantaire (22.6%), rash (13.4%), prurit2l (13.2%)
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fréquent
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hyperkératose
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alopécie, réactions cutanées sévères2m, dermatite, peau sèche, érythème, dermatite acnéiforme, kératose lichénoïde2n
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rare
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hyperkératose, eczéma, vitiligo2o, syndrome de Stevens-Johnson
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Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
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très fréquent
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arthralgie (27,0%), dorsalgie (18,8%), myalgie (18,4%), douleur musculosquelettique (17,0%), douleurs des extrémités (16,6%)
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arthralgie (33.0%), dorsalgie (14.0%), myalgie (18.9%), douleurs des extrémités (11.1%), myosite2p (19.4%)
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fréquent
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arthrite2q, ténosynovite2r
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occasionnel
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ostéonécrose de la mâchoire
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douleurs musculaires et osseuses
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Affections du rein et des voies urinaires 1e
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très fréquent
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protéinurie (36,9%), créatininémie augmentée (87.7%±)
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protéinurie (28.9%), créatininémie augmentée (46.0%±)
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fréquent
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insuffisance rénale*, troubles de la fonction rénale, urée sanguine augmentée
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insuffisance rénale*
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occasionnel
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syndrome néphrotique#
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troubles de la fonction rénale, urée sanguine augmentée, néphrite2r, inflammation vésicale non infectieuse
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration1f
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très fréquent
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fatigue (45,8%), asthénie (24,8%), œdème périphérique (18,4%)
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fatigue (37.7%), asthénie (22.6%), œdème périphérique (14.7%), pyrexie (14.0%)
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fréquent
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malaise
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malaise, affection pseudo-grippale, frissons
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occasionnel
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troubles de la cicatrisation#
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troubles de la cicatrisation
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indéterminée
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fistule non gastro-intestinaleo
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±
Fréquence basée sur des données de laboratoire.
# Données issues de la surveillance du marché et des études cliniques.
* Inclut les cas d'issue fatale.
Termes combinés:
1a: Le terme «infarctus du myocarde» inclut infarctus du myocarde et infarctus du myocarde aigu.
1b: Inclut tous les termes désignant des événements hémorragiques. Les effets hémorragiques survenus chez au moins 5 sujets atteints de CTD ont été: épistaxis, hémoptysie, hématurie, contusion, hématochézie, gingivorragie, pétéchies, hémorragie pulmonaire, hémorragie rectale, présence de sang dans l'urine, hématome et hémorragie vaginale. Les effets hémorragiques survenus chez au moins 5 sujets atteints de CHC ont été: épistaxis, hématurie, gingivorragie, hémoptysie, hémorragie de varices œsophagiennes, hémorragie hémorroïdaire, hémorragie buccale, hémorragie rectale et hémorragie gastro-intestinale haute. L'effet hémorragique survenu chez au moins 5 sujets atteints de CE a été: hémorragie vaginale.
1c: Le terme «douleurs gastro-intestinales et abdominales» inclut: gêne abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, abdomen sensible, gêne épigastrique et douleur gastro-intestinale. / Le terme «inflammation buccale» inclut: stomatite aphteuse, ulcère aphteux, érosion gingivale, ulcération gingivale, bulles buccales, stomatite, glossite, ulcération buccale et mucite. / Le terme «douleur buccale» inclut: douleur buccale, glossodynie, douleur gingivale, gêne oropharyngée, douleur oropharyngée et gêne linguale. Le terme «pancréatite» inclut: pancréatite et pancréatite aiguë.
1d: Le terme «hyperbilirubinémie» inclut l'hyperbilirubinémie, l'augmentation de la bilirubinémie, la jaunisse et l'augmentation de la bilirubine conjuguée. L'hypoalbuminémie inclut l'hypoalbuminémie et la diminution de l'albumine sanguine. / Le terme «insuffisance hépatique» inclut: insuffisance hépatique, insuffisance hépatique aiguë et insuffisance hépatique chronique. / Le terme «encéphalopathie hépatique» inclut: encéphalopathie hépatique, coma hépatique, encéphalopathie métabolique et encéphalopathie. / Le terme «lésions hépatocellulaires et hépatites» inclut: atteinte hépatique d'origine médicamenteuse, stéatose hépatique et atteinte du foie cholestatique.
1e: Le terme «insuffisance rénale» inclut: insuffisance rénale aiguë fonctionnelle, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, lésion rénale aiguë et nécrose tubulaire rénale.
1f: Le terme «fistule non gastrointestinale» inclut les cas de fistule survenant en dehors de l'estomac et des intestins, tels que les fistules trachéales, œso-trachéales, œsophagiennes, les fistules de l'appareil génital féminin et les fistules cutanées.
2a. Les réactions liées à la perfusion comprennent les réactions anaphylactiques, l'hypersensibilité au médicament et les réactions d'hypersensibilité.
2b. Le terme «thyroïdite» inclut les troubles de la thyroïde et la thyroïdite.
2c. Le terme «hypophysite» inclut l'hypophysite et l'hypopituitarisme.
2d. Le diabète de type 1 inclut la cétoacidose diabétique et le diabète de type 1.
2e. Le terme «encéphalite» inclut l'encéphalite et l'encéphalite auto-immune.
2f. Le terme «syndrome myasthénique» inclut la myasthénie grave.
2g. Le terme «uvéite» inclut l'iridocyclite et l'uvéite.
2h. Le terme «troubles du rythme cardiaque» inclut les fibrillations auriculaires, l'arythmie, les flutters auriculaires, le bloc auriculoventriculaire de premier degré, le bloc fémoral gauche, les intervalles prolongés à l'électrocardiogramme, la bradycardie sinusale, la tachycardie sinusale, les extrasystoles ventriculaires et les fibrillations ventriculaires.
2i. Le terme «vasculite» inclut l'aortite, l'artérite à cellules géantes et la vasculite.
2j. Le terme «pneumonie» inclut la pneumonie à médiation immune et la pneumonie.
2k. Le terme «ulcérations gastro-intestinales» inclut les ulcères duodénaux et les ulcères gastriques.
2l. Le terme «prurit» inclut le prurit, le prurit génital et l'urticaire.
2m. Le terme «réactions cutanées sévères» inclut la dermatite bulleuse, l'érythème polymorphe, l'éruption exfoliative, le pemphigoïde, l'éruption cutanée, l'éruption cutanée maculo-papuleuse, l'éruption cutanée prurigineuse, l'éruption cutanée pustuleuse, le syndrome de Stevens-Johnson et l'éruption cutanée toxique.
2n. Le terme «kératose lichénoïde» inclut le lichen plan et la kératose lichénoïde.
2o. Le terme «vitiligo» inclut l'hypopigmentation de la peau et le vitiligo.
2p. Le terme «myosite» inclut la myalgie, la myosite et la polymyalgie rhumatismale.
2q. Le terme «arthrite» inclut l'arthrite, l'épanchement synovial et le gonflement articulaire.
2r. Le terme «ténosynovite» inclut la synovite, la tendinite et la ténosynovite.
2s. Le terme «néphrite» inclut la néphrite auto-immune et la néphrite.
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L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
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