Propriétés/Effets

Code ATC
C10BX11
Classe pharmacothérapeutique: Agents modifiant les lipides en association avec d'autres médicaments
Mécanisme d'action
Atorvastatine
L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, l'enzyme limitant la vitesse et responsable de la conversion du 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, dont le cholestérol. Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont incorporés dans des lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et libérés dans le plasma pour être délivrés aux tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) sont formées à partir des VLDL et sont catabolisées essentiellement via les récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteurs des LDL).
Périndopril
Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l'Angiotensine EC). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice et provoque la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. L'inhibition de l'EC induit une diminution de l'angiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation de l'activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Comme l'EC inactive la bradykinine, l'inhibition de l'EC conduit aussi à une augmentation de l'activité des systèmes kallikréine-kinine locaux et circulant (et par conséquent aussi à une activation du système des prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l'action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux).
Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d'inhibition de l'EC in vitro.
Amlodipine
L'amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à la famille des dihydropyridines (bloqueur du canal calcique lent ou inhibiteur calcique) et inhibe l'entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire.
Pharmacodynamique
Atorvastatine
L'atorvastatine diminue la concentration plasmatique du cholestérol et des lipoprotéines en inhibant l'HMG-CoA réductase et par conséquent la biosynthèse du cholestérol dans le foie et elle augmente le nombre de récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes afin d'accroître la captation et le catabolisme des LDL.
L'atorvastatine diminue la production des LDL et le nombre des particules de LDL. L'atorvastatine entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL, associée à un changement bénéfique de la qualité des particules de LDL circulantes. L'atorvastatine diminue efficacement le C-LDL chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, une population qui ne répond généralement pas aux agents hypolipidémiants.
Périndopril
Hypertension
Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère, modérée, sévère; on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.
Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.
Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.
Insuffisance cardiaque
Le périndopril diminue le travail du cœur en diminuant la précharge et la post-charge.
Amlodipine
Le mécanisme de l'action antihypertensive de l'amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire. Le mécanisme précis par lequel l'amlodipine agit sur l'angor n'a pas été complètement élucidé, néanmoins l'amlodipine réduit la charge ischémique totale par les deux mécanismes d'action suivants:
1.L'amlodipine dilate les artérioles périphériques et diminue la résistance périphérique totale (post-charge) contre laquelle le cœur travaille. La fréquence cardiaque restant stable, cette diminution de la charge cardiaque s'accompagne d'une baisse de la consommation énergétique du myocarde et de ses besoins en oxygène.
2.Le mécanisme d'action de l'amlodipine implique probablement également une vasodilatation des artères principales et des artérioles coronaires, à la fois dans les régions saines et dans les régions ischémiques. Cette dilatation augmente l'apport myocardique en oxygène chez les patients présentant des spasmes artériels coronaires (angor de Prinzmetal ou divers types d'angor).
Efficacité clinique
La morbidité et la mortalité liées à Triveram n'ont pas été étudiées.
Atorvastatine
Il a été démontré dans une étude de la relation dose-réponse que l'atorvastatine diminue les concentrations du C-total (30% - 46%), du C-LDL (41% - 61%), de l'apolipoprotéine B (34% - 50%) et des triglycérides (14% - 33%), tout en entraînant une augmentation variable du C-HDL et de l'apolipoprotéine A1. Ces résultats sont constants chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, de formes non familiales d'hypercholestérolémie, ou d'hyperlipidémie mixte, y compris les patients atteints de diabète non insulino-dépendant.
Les diminutions du C-total, du C-LDL et de l'apolipoprotéine B se sont avérées capables de diminuer le risque d'événements cardio-vasculaires et de mortalité cardio-vasculaire.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Dans une étude ouverte multicentrique de 8 semaines évaluant l'usage compassionnel, avec une phase d'extension facultative de durée variable, 335 patients ont été inclus, dont 89 étaient identifiés comme des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, le pourcentage moyen de diminution du C-LDL a été de 20% environ. L'atorvastatine était administrée à des doses allant jusqu'à 80 mg/jour.
Prévention des maladies cardio-vasculaires
ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) est un essai international randomisé de conception factorielle 2x2. ASCOT avait pour objectif de comparer les effets de deux traitements antihypertenseurs chez 19257 patients (Blood Pressure Lowering Arm – ASCOT-BPLA) et les effets de l'addition d'atorvastatine 10 mg, par rapport à un placebo, chez 10305 patients (Lipid Lowering Arm – ASCOT-LLA) sur des événements coronariens fatals et non fatals.
Les effets de l'atorvastatine sur les événements coronariens fatals et non fatals ont été évalués chez des patients hypertendus âgés de 40 à 79 ans, sans antécédents d'infarctus du myocarde ou de traitement antiangineux et ayant des valeurs du CT ≤6,5 mmol/L (251 mg/dL). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardio-vasculaire prédéfinis: sexe masculin, âge ≥55 ans, tabagisme, diabète, antécédents de coronaropathie chez un parent au premier degré, rapport CT/HDL >6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédents d'accident vasculaire cérébral, anomalie spécifique à l'ECG, protéinurie/albuminurie.
Les patients recevaient un traitement antihypertenseur par amlodipine ou aténolol. Pour atteindre l'objectif du contrôle de la pression artérielle (<140/90 mmHg chez les patients non diabétiques, <130/80 mmHg chez les patients diabétiques), le périndopril pouvait être ajouté dans le groupe amlodipine et le bendrofluméthiazide dans le groupe aténolol.
Les patients recevaient un traitement antihypertenseur (traitement basé sur l'amlodipine ou l'aténolol) et 10 mg d'atorvastatine par jour (n = 5168) ou un placebo (n = 5137).
L'association d'atorvastatine et d'amlodipine a entraîné une diminution significative du critère de jugement principal (événements coronariens fatals et infarctus du myocarde non fatal) de 53% (IC 95% [0,31;0,69], p <0,0001) par rapport au placebo + amlodipine et de 39% (IC 95% [0,08;0,59], p <0,016) par rapport à l'atorvastatine + aténolol.
Dans un sous-groupe de patients d'ASCOT-LLA défini dans une analyse post-hoc, traités simultanément avec l'atorvastatine, l'amlodipine et le périndopril (n = 1814), il s'est produit une diminution de 38% des événements coronariens fatals et de l'infarctus du myocarde non fatal (IC 95% [0,36;1,08]) par rapport au traitement par atorvastatine, aténolol et bendrofluméthiazide (n = 1978). Il s'est également produit une diminution significative de 24% du nombre total d'événements et de procédures cardio-vasculaires (IC 95% [0,59;0,97]), une diminution de 31% du nombre total d'événements coronariens (IC 95% [0,48;1,00]) et une diminution significative de 50% des accidents vasculaires cérébraux fatals et non fatals (IC 95% [0,29;0,86]), de 39% du critère composite regroupant l'infarctus du myocarde non fatal, les événements coronariens fatals et les interventions de revascularisation coronarienne (IC 95% [0,38;0,97]) et de 42% du critère composite regroupant la mortalité cardio-vasculaire, l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral (IC 95% [0,40;0,85]).
L'effet de l'atorvastatine sur les maladies cardio-vasculaires fatales et non fatales a également été évalué dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo, l'étude CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de pathologie cardio-vasculaire et ayant un C-LDL ≤4,14 mmol/L (160 mg/dL) et des TG ≤6,78 mmol/L (600 mg/dL). Tous les patients présentaient au moins 1 des facteurs de risque suivants: hypertension artérielle, tabagisme actuel, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.
Les patients ont été traités avec l'atorvastatine 10 mg par jour (n = 1428) ou un placebo (n = 1410) pendant une durée médiane de 3,9 ans.
La diminution du risque absolu et relatif due à l'atorvastatine a été la suivante:

1 Basée sur la différence des taux bruts d'événements survenus au cours d'un suivi médian de 3,9 ans.
IDM = infarctus du myocarde; PAC = pontage aorto-coronarien; PTCA = angioplastie coronarienne percutanée transluminale
Rien n'a indiqué une différence d'effet du traitement suivant le sexe, l'âge ou le taux initial du C-LDL des patients. Une tendance favorable a été observée en ce qui concerne le taux de mortalité (82 décès dans le groupe placebo versus 61 dans le groupe atorvastatine, p = 0,0592).
Périndopril
Hypertension
L'activité anti-hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient pendant au moins 24 heures: le ratio vallée/pic est de l'ordre de 87 – 100%.
La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premier mois de traitement, et se maintient sans échappement.
L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un effet rebond sur la pression artérielle.
Le périndopril réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.
Chez l'homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été confirmées. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.
Le traitement d'appoint par un diurétique thiazidique provoque une synergie de type additif. L'association d'un IEC et d'un thiazide diminue également le risque d'hypokaliémie induite par le traitement diurétique.
Patients avec coronaropathie stable
L'étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.
Douze mille deux cent dix-huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés sous périndopril tert-butylamine 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) (n=6110) ou sous placebo (n=6108).
Les patients de l'étude présentaient une maladie coronaire sans signe clinique d'insuffisance cardiaque. Au total, 90% des patients avaient un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevait le traitement à l'étude en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêta-bloquants.
Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et/ou l'arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par périndopril tert-butylamine à la dose de 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une réduction absolue significative du critère principal de 1,9% (Réduction du Risque Relatif de 20%, IC 95% [9,4;28,6] – p < 0,001).
Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2% correspondant à une réduction du risque relatif de 22,4% (IC 95% [12,0;31,6] – p < 0,001) du critère principal a été observée chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.
Amlodipine
Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique d'amlodipine permet d'obtenir une réduction cliniquement significative de la pression artérielle, en position couchée ou debout pendant 24 heures. En raison de la lenteur d'apparition de son effet, l'hypotension aiguë n'est pas une caractéristique de l'administration de l'amlodipine.
Chez les patients angoreux, une prise quotidienne unique d'amlodipine augmente la durée de l'exercice total, le délai d'apparition de l'angor et le délai d'apparition d'un sous-décalage du segment ST de 1 mm, et diminue à la fois la fréquence des crises angineuses et la consommation de trinitrate de glycéryl.
L'amlodipine n'entraîne pas d'effets métaboliques indésirables et ne modifie pas les taux de lipides plasmatiques, ce qui convient à l'utilisation chez les patients présentant asthme, diabète ou goutte.