Données précliniques

Des effets dans les études non cliniques n’ont été observés qu’à des expositions qui, par rapport à l’exposition maximale chez l’homme, étaient considérées comme significativement plus élevées, ce qui suggère une pertinence probablement faible pour l’application clinique. Aux doses orales élevées chez les rats et les chiens, la neurotoxicité constituait le risque de sécurité principal.
Cancérogénicité
Une étude de cancérogénicité orale de deux ans chez les rats n’a pas fait ressortir de taux de tumeurs élevé en cas de posologies jusqu’à 3 mg/kg/jour. À cette posologie, l’exposition plasmatique (AUC) chez l’animal est au moins 282 fois supérieure à l’exposition résultant de l’utilisation topique chez l’homme à la recommandation de posologie humaine maximale. À la posologie plus élevée de 9 mg/kg/jour, une incidence élevée d’adénomes hépatocellulaires chez les animaux mâles à pertinence clinique inconnue a été observée. Une étude de cancérogénicité de deux ans avec application dermique d’ivermectine 10 mg/g crème chez les souris n’a pas fait ressortir de taux de tumeurs élevé. À cette posologie, l’exposition (AUC) chez les souris correspondait à 352 fois l’exposition chez l’homme à la recommandation de posologie humaine maximale.
Toxicité de reproduction
Chez les rats Sprague Dawley, il n’y a eu aucun effet sur le comportement d’accouplement ou la fertilité après un traitement par ivermectine à des doses orales allant jusqu’à 9 mg/kg/jour, à l’exception d’une prolongation de la période pré-coïtale à la dose maximale.
Les études de toxicité pour la reproduction après administration orale d’ivermectine ont montré des effets tératogènes chez les rats à 12 mg/kg/jour (fentes palatines) et chez les lapins à 4,5 mg/kg/jour (flexions du carpe). Dans NOAEL, l’exposition (AUC) chez les femelles en gestation était d’au moins 70 fois l’exposition clinique.
Une étude du développement prénatal et postnatal chez des rats avec administration orale jusqu’à 4 mg/kg/jours a fait ressortir une mortalité néonatale élevée à des doses de ≥2 mg/kg/jour ainsi que des retards de développement à toutes les doses.
La toxicité néonatale après administration orale chez le rat n’a montré aucune corrélation avec l’exposition intra-utérine, mais a montré une corrélation avec l’exposition postnatale via le lait maternel. Cela a entraîné des concentrations élevées d’ivermectine dans le plasma et le cerveau de l’enfant.
Génotoxicité
L’ivermectine n’a pas présenté d’effet mutagène in vitro (test d’Ames et du lymphome de souris) et a été non clastogène dans un test de micronoyaux in vivo chez les rats.
Tolérance locale
Ivermectine 1 % crème était irritant pour la peau des lapins en conditions occlusives, mais présentait de façon générale, une bonne tolérance cutanée après une application dermique répétée chez les souris, les rats et les porcs miniatures. Une sensibilisation cutanée ou une photosensibilisation n’est pas à exclure. Le potentiel de phototoxicité peut cependant être qualifié de faible.