Interactions

Générales
Chez les sujets sains, l'administration simultanée et répétée d'empagliflozine (50 mg une fois par jour) et de metformine (1000 mg deux fois par jour) ne modifie pas la pharmacocinétique de l'empagliflozine ou de la metformine.
Il n'y a pas d'études pharmacocinétiques sur les interactions avec Jardiance Met, mais des études avec chaque principe actif seul (à savoir l'empagliflozine et la metformine) ont été réalisées.
Empagliflozine
Interactions pharmacodynamiques
Diurétiques
L'empagliflozine peut majorer l'effet diurétique des thiazidiques et des diurétiques de l'anse et augmenter le risque de déshydratation et d'hypotension.
Insuline et sécrétagogues de l'insuline
L'insuline et les sécrétagogues de l'insuline, comme les sulfonylurées, peuvent augmenter le risque d'hypoglycémie. Par conséquent, une réduction de la dose d'insuline ou du sécrétagogue de l'insuline peut être nécessaire pour diminuer le risque d'hypoglycémie lorsqu'ils sont utilisés en association avec l'empagliflozine.
Interactions pharmacocinétiques
Effets des autres médicaments sur l'empagliflozine
Les données in vitro suggèrent que la voie primaire du métabolisme de l'empagliflozine chez l'homme est la glucuronidation par les uridine-5'-diphosphoglucuronosyltransférases UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 et UGT2B7. L'empagliflozine est un substrat des transporteurs humains OAT3, OATP1B1 et OATP1B3, mais pas d'OAT1 et OCT2. L'empagliflozine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).
L'administration concomitante d'empagliflozine et de probénécide, un inhibiteur des enzymes UGT et de l'OAT3, a entraîné une augmentation de 26 % du pic de concentration plasmatique d'empagliflozine (Cmax) et une augmentation de 54 % de l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASC).
Ces variations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
L'effet de l'induction des UGT sur l'empagliflozine n'a pas été étudié.
Un traitement concomitant par des inducteurs connus des enzymes UGT doit être évité en raison du risque potentiel d'une diminution de l'efficacité.
Une étude d'interaction avec le gemfibrozil, un inhibiteur in vitro des transporteurs OAT3 et OATP1B1/1B3, a montré une augmentation de 15 % de la Cmax de l'empagliflozine et de 59 % de l'ASC en cas d'administration concomitante. Ces variations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
L'inhibition des transporteurs OATP1B1/1B3 par l'utilisation concomitante de rifampicine a entraîné une augmentation de 75 % de la Cmax de l'empagliflozine ainsi qu'une augmentation de 35 % de l'ASC.
Ces variations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
L'exposition à l'empagliflozine était similaire avec ou sans administration concomitante de vérapamil, un inhibiteur de la P-gp; ceci indique que l'inhibition de la P-gp n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'empagliflozine.
Les études d'interaction menées chez des volontaires sains suggèrent que la pharmacocinétique de l'empagliflozine n'est pas influencée par l'administration concomitante de metformine, de glimépiride (dose unique), de vérapamil, de ramipril, de simvastatine, de torasémide ou d'hydrochlorothiazide.
Effets de l'empagliflozine sur les autres médicaments
D'après les études in vitro, l'empagliflozine n'inhibe pas, n'inactive pas et n'induit pas les isoformes du CYP450. L'UGT1A1 n'est pas inhibée par l'empagliflozine.
Par conséquent, des interactions médicamenteuses, impliquant les principales isoformes du CYP450 ou l'UGT1A1, entre l'empagliflozine et des substrats co-administrés de ces enzymes, sont considérées comme peu probables. Le potentiel d'inhibition d'UGT2B7 de l'empagliflozine n'a pas été étudié.
À des doses thérapeutiques, l'empagliflozine n'inhibe pas la P-gp. Sur la base des études in vitro, il est considéré comme peu probable que l'empagliflozine entraîne des interactions avec des médicaments substrats de la P-gp. L'administration concomitante d'empagliflozine et de digoxine, un substrat de la P-gp, a entraîné une augmentation de 6 % de l'ASC et une augmentation de 15 % de la Cmax de la digoxine. Il convient donc de surveiller les patients sous digoxine.
À des concentrations cliniquement significatives, l'empagliflozine n'inhibe pas les transporteurs humains OAT3, OATP1B1 et OATP1B3 in vitro. C'est pourquoi les interactions médicamenteuses avec des substrats de ces transporteurs sont considérées comme peu probables.
Les études d'interaction menées chez des volontaires sains suggèrent que l'empagliflozine n'a pas d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de la metformine, du glimépiride, de la simvastatine, de la warfarine, du ramipril, de l'hydrochlorothiazide, de la torasémide et des contraceptifs oraux.
Aucune donnée n'est disponible pour l'acénocoumarol et la phenprocoumone.
Les inhibiteurs du SGLT2, y compris l'empagliflozine, peuvent augmenter l'excrétion rénale du lithium et entraîner une diminution des concentrations sanguines de lithium. La concentration sérique de lithium doit être contrôlée plus souvent après l'instauration du traitement par l'empagliflozine et en cas de modification de la posologie. Pour surveiller la concentration sérique du lithium, le patient doit être adressé au médecin ayant prescrit le lithium.
Metformine
Lors de l'administration simultanée des médicaments indiqués ci-dessous et de metformine, ainsi que de l'arrêt de ces médicaments au cours du traitement par la metformine, la glycémie doit être contrôlée étroitement. Les patients doivent être informés en conséquence. Si nécessaire, la posologie du traitement antidiabétique doit être ajustée pendant la durée de la thérapie concomitante.
Interactions influençant l'effet de la metformine
Diminution de l'effet hypoglycémiant
Les glucocorticoïdes (voie systémique et locale), les β2-sympathomimétiques, les diurétiques, les phénothiazines (par ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les estrogènes, les contraceptifs oraux, les hormones de substitution, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les antagonistes calciques, l'isoniazide et le tétracosactide peuvent augmenter la glycémie.
Renforcement de l'effet hypoglycémiant
Le furosémide augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 22 %, ASC de 15 %) sans modification significative de la clairance rénale.
La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 20 %, ASC de 9-20 %) par l'augmentation de l'absorption de metformine.
La cimétidine augmente la Cmax de la metformine de 60 % et l'ASC de 40 %. La demi-vie d'élimination de la metformine n'est pas influencée. D'autres substances (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine), éliminées par une sécrétion rénale tubulaire active, sont susceptibles d'entraîner une interaction avec la metformine. Les patients traités par ces médicaments doivent donc être surveillés étroitement lors du traitement par la metformine.
Les inhibiteurs de l'ECA peuvent aussi abaisser la glycémie.
La glycémie peut également être diminuée par des bêtabloquants; les bêtabloquants cardio-sélectifs (β1-sélectifs) ont nettement moins tendance à induire ces interactions que les non cardio-sélectifs.
L'administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO et d'antidiabétiques oraux peut améliorer la tolérance au glucose et renforcer l'effet hypoglycémiant.
La consommation simultanée d'alcool peut renforcer l'effet hypoglycémiant de la metformine jusqu'au coma hypoglycémique.
Renforcement ou diminution de l'effet hypoglycémiant de la metformine
Les antagonistes H2, la clonidine et la réserpine peuvent renforcer ou atténuer l'effet de la metformine. Des troubles de la glycémie (y compris hyperglycémie ou hypoglycémie) ont été observés lors de l'administration simultanée de quinolones et de metformine.
Interactions pouvant augmenter les effets indésirables de la metformine
Diurétiques: une acidose lactique peut survenir en raison d'un trouble de la fonction rénale lié à la prise de diurétiques (particulièrement de l'anse). En outre, les diurétiques peuvent exercer un effet hyperglycémiant.
Produits de contraste iodés: pour les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d'une acidose lactique, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
L'administration concomitante de metformine avec:
·des substrats / inhibiteurs des OCT1, comme le vérapamil, peut réduire l'efficacité de la metformine.
·des inducteurs des OCT1, comme la rifampicine, peut augmenter l'absorption gastro-intestinale et l'efficacité de la metformine.
·des substrats / inhibiteurs des OCT2, comme la cimétidine, le dolutégravir, le crizotinib, l'olaparib, le daclatasvir, le vandétanib, peut diminuer l'élimination rénale et induire ainsi une augmentation de la concentration plasmatique.
La prudence est donc recommandée, en particulier chez les patients insuffisants rénaux, lorsque ces médicaments sont administrés concomitamment à la metformine car la concentration plasmatique de la metformine peut augmenter. Si nécessaire, et puisque les inhibiteurs/inducteurs des OCT peuvent entraîner une modification de l'efficacité de la metformine, un ajustement de la dose de metformine peut être envisagé.
Alcool: le risque d'acidose lactique sous metformine est majoré par une intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de jeûne antérieur ou en présence de dénutrition ou d'insuffisance hépatique. La consommation d'alcool ou de médicaments contenant de l'alcool doit être évitée.
Interactions influençant l'effet d'autres substances
La metformine abaisse la concentration plasmatique du furosémide (Cmax de 33 %, ASC de 12 %) dont la demi-vie terminale est réduite de 32 % sans modification de sa clairance rénale.
L'effet du phenprocoumone peut être diminué, car son élimination est accélérée par la metformine.
Des études d'interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l'ibuprofène ou le propranolol n'ont révélé aucun effet d'importance clinique sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.
Autres interactions
Sous l'influence de substances à action sympatholytique (par ex. bêtabloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine), la perception des signes avant-coureurs d'une hypoglycémie peut être masquée.
Interférence avec le dosage du 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)
Une surveillance de la glycémie au moyen du dosage du 1,5-AG n'est pas recommandée, car les taux de 1,5-AG ne permettent pas une mesure fiable du contrôle glycémique chez les patients traités par des inhibiteurs du SGLT2. D'autres méthodes devraient être utilisées pour surveiller la glycémie.
Enfants et adolescents
Des études des interactions ont été menées exclusivement chez des adultes.