Pharmacocinétique

Jardiance Met
Les études de bioéquivalence menées auprès de sujets sains montrent que les comprimés de l'association Jardiance Met (empagliflozine/chlorhydrate de metformine) dosés à 5 mg/500 mg, 5 mg/850 mg et 5 mg/1000 mg sont bioéquivalents à l'administration concomitante d'empagliflozine et de metformine en comprimés distincts aux dosages correspondants.
Les données qui suivent proviennent d'études qui ont été réalisées soit avec l'empagliflozine soit avec la metformine.
Empagliflozine
Absorption
La pharmacocinétique de l'empagliflozine a été largement étudiée chez les volontaires sains et les patients présentant un diabète de type 2. Après administration par voie orale, l'empagliflozine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales survenant 1,5 heures (tmax médian) après la prise de la dose. Ensuite, les concentrations plasmatiques ont diminué de manière biphasique avec une phase de distribution rapide et une phase terminale relativement lente. Pour une administration une fois par jour (qd) de 10 mg d'empagliflozine, l'ASC plasmatique moyenne à l'état d'équilibre était de 1870 nmol.h/l et la Cmax 259 nmol/l. L'exposition systémique à l'empagliflozine a augmenté proportionnellement à la dose (domaine de 10 mg-100 mg). La pharmacocinétique de l'empagliflozine est linéaire par rapport au temps. La pharmacocinétique de l'empagliflozine n'a pas montré de différence cliniquement significative entre les volontaires sains et les patients avec un diabète de type 2.
La pharmacocinétique d'une dose de 5 mg administrée deux fois par jour d'empagliflozine et d'une dose de 10 mg d'empagliflozine administrée une fois par jour a été comparée chez les sujets sains. L'exposition globale (ASC) à l'empagliflozine sur 24 heures pour une administration de 5 mg deux fois par jour et pour une administration de 10 mg une fois par jour était similaire. De manière prévisible, l'administration de 5 mg d'empagliflozine deux fois par jour en comparaison avec l'administration de 10 mg d'empagliflozine une fois par jour a entraîné une Cmax plus faible et des concentrations plasmatiques minimales (Cmin) d'empagliflozine plus élevées.
L'administration d'empagliflozine 25 mg après la prise d'un repas à forte teneur en graisse et en calories a entraîné une faible baisse de la biodisponibilité; l'ASC a diminué d'environ 16 % et la Cmax d'environ 37 % par rapport à une prise à jeun. L'effet observé des aliments sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine n'a pas été jugé cliniquement significatif et l'empagliflozine peut être administrée au cours ou en dehors des repas.
Distribution
D'après l'analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre a été estimé à 73,8 l. Après l'administration orale d'une solution d'empagliflozine marquée au [14C] à des volontaires sains, la répartition érythrocytaire était de 36,8 % environ et la liaison aux protéines plasmatiques de 86,2 %.
Métabolisme
Dans une étude avec de l'empagliflozine marqué au [14C], la plus grande partie de la radioactivité totale dans le plasma a pu être attribuée à l'empagliflozine inchangée.
Les métabolites les plus fréquents étaient trois glucuronides conjugués (2-O-, 3-O- et 6-Oglucuronides). L'exposition systémique à chaque métabolite était inférieure à 10 % de la radioactivité totale dans le plasma. Les données in vitro suggèrent que la voie primaire du métabolisme de l'empagliflozine chez l'homme est la glucuronidation par les uridine-5'-diphosphoglucuronosyltransférases UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 et UGT2B7.
Élimination
D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la demi-vie d'élimination terminale apparente de l'empagliflozine a été estimée à 12,4 heures et la clairance orale apparente à 10,6 l/heure. Les variabilités interindividuelles et résiduelles pour la clairance orale de l'empagliflozine étaient de 39,1 %. Avec une administration une fois par jour, les concentrations plasmatiques d'empagliflozine à l'état d'équilibre étaient atteintes à la cinquième dose. En cohérence avec la demi-vie, une accumulation allant jusqu'à 22 % a été observée à l'état d'équilibre pour l'ASC plasmatique. Après l'administration orale d'une solution d'empagliflozine marquée au [14C] à des volontaires sains, environ 41,2 % de la radioactivité était éliminée dans les fèces et 54,4 % dans l'urine. La substance mère sous forme inchangée formait la majorité de la radioactivité retrouvée dans les fèces (82,9 %) et 43,5 % de la radioactivité liée au principe actif excrétée dans l'urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère selon la classification de Child-Pugh, l'ASC de l'empagliflozine a augmenté d'environ 23 %, 47 % et 75 % et la Cmax d'environ 4 %, 23 % et 48 % respectivement, par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. Sur la base des données pharmacocinétiques, un ajustement de la dose n'est donc pas nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients avec une insuffisance rénale légère (DFGe: 60 - <90 ml/min/1,73 m2), moyenne (DFGe: 30 - <60 ml/min/1,73 m2) et sévère (DFGe: <30 ml/min/1,73 m2) et les patients présentant une insuffisance rénale terminale, l'ASC de l'empagliflozine a augmenté d'environ 18 %, 20 %, 66 % et 48 % respectivement, par rapport aux patients avec une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine étaient similaires chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et une insuffisance rénale terminale par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine étaient environ 20 % plus élevées chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et modérée par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. En cohérence avec l'étude de phase I, l'analyse pharmacocinétique de population a montré que la baisse du DFGe allait de pair avec une réduction apparente de la clairance orale de l'empagliflozine et entraînait ainsi une augmentation de l'exposition systémique. Sur la base des données pharmacocinétiques, un ajustement de la dose n'est donc pas nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.
Indice de masse corporelle (IMC)
Un ajustement de la dose sur la base de l'IMC n'est pas nécessaire. Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'indice de masse corporelle n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine.
Sexe
Un ajustement de la dose sur la base du sexe n'est pas nécessaire. Selon l'analyse pharmacocinétique de population, le sexe n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine.
Origine ethnique
Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'estimation de l'ASC était 13,5 % plus élevée chez les sujets asiatiques avec un IMC de 25 kg/m2 que chez les sujets non asiatiques avec un IMC de 25 kg/m2.
Patients âgés
Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique et la pharmacodynamique d'une dose unique d'empagliflozine 5 mg, 10 mg et 25 mg ont été étudiées chez des enfants et des adolescents âgés de 10 à 17 ans atteints de diabète sucré de type 2. La pharmacocinétique observée et la relation pharmacocinétique/pharmacodynamique (élimination urinaire du glucose) chez les patients adultes et pédiatriques ont été comparables après la prise en compte des covariables significatives.
La pharmacocinétique et la pharmacodynamique (variation de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale) de l'empagliflozine 10 mg avec possibilité d'une augmentation à 25 mg ont été étudiées chez des enfants et des adolescents de 10 à 17 ans atteints de diabète sucré de type 2. La relation exposition-effet observée a été généralement comparable chez les adultes, les enfants et les adolescents. L'administration orale d'empagliflozine a entraîné une exposition dans la plage observée chez les patients adultes. Les moyennes géométriques observées pour les concentrations résiduelles et les concentrations à 1,5 heure post-administration à l'état d'équilibre ont été de 26,6 nmol/l et 308 nmol/l pour l'empagliflozine 10 mg une fois par jour, et de 67,0 nmol/l et 525 nmol/l pour l'empagliflozine 25 mg une fois par jour.
Metformine
Absorption
Après administration orale de metformine, le Tmax est atteint après 2,5 h. La biodisponibilité absolue d'une dose de 500 mg ou de 850 mg de chlorhydrate de metformine en comprimés est d'environ 50 % à 60 % chez le sujet sain. Après administration d'une dose orale, la fraction non résorbée qui a été retrouvée dans les fèces était de 20 à 30 %.
Après administration orale d'une dose unique de 500 à 2500 mg, on a observé une hausse proportionnellement inférieure de la Cmax en relation probablement avec un mécanisme saturable. Aux posologies usuelles de metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures et sont généralement inférieures à 1 μg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales Cmax observées n'ont pas excédé 4 μg/ml, même aux doses maximales.
La nourriture diminue et ralentit l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg et la prise d'aliments, on a noté une diminution de la Cmax de 40 %, une diminution de 25 % de l'ASC, un Tmax prolongé de 35 minutes. La signification clinique de ces modifications reste inconnue.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques de la metformine est négligeable. La metformine diffuse en partie dans les érythrocytes. Le pic sanguin est plus faible que le pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution moyen se situe à 63–276 l.
On ignore si la metformine passe la barrière placentaire et si elle parvient dans le lait maternel.
Chez la rate, de faibles quantités sont retrouvées dans le lait.
Métabolisme
La metformine n'est pas métabolisée chez l'être humain.
Élimination
La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. La clairance rénale est >400 ml/min et donc environ 3,5 fois plus élevée que la clairance de la créatinine. L'élimination intervient donc principalement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6,5 heures. Mesurée dans le sang complet, la demi-vie se situe à environ 17,6 heures.
En cas de fonction rénale normale, la metformine ne s'accumule pas dans l'organisme à la dose usuelle recommandée (1500-2000 mg).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
En cas d'atteinte de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la clairance de la créatinine ou au DFG, c'est-à-dire que la demi-vie d'élimination est prolongée avec un risque d'accumulation.