Données précliniques

Empagliflozine et metformine
Dans le cadre d'une étude évaluant la toxicité globale pendant une durée de 13 semaines chez le rat comportant l'administration de l'empagliflozine associée à la metformine, le NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) a été observé à des doses de 50/100 mg/kg/jour d'empagliflozine/de metformine sur la base de l'hypochlorémie, c'est-à-dire après une exposition qui correspondait environ à 4 l'exposition clinique pour l'empagliflozine et à 2,1 l'exposition clinique pour la metformine sur la base de l'ASC à une dose journalière de 25 mg d'empagliflozine et de 2000 mg de metformine.
Toxicité sur la reproduction
Dans le cadre d'une étude portant sur le développement embryonnaire et fœtal réalisée chez des rates gestantes [(Wistar resp. Crl:WI (Han)] comportant une administration correspondant à 14 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC pour une dose de 25 mg d'empagliflozine et à 4 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC pour une dose de 2000 mg de metformine, aucun effet tératogène qui serait dû à l'utilisation concomitante d'empagliflozine et de metformine n'a été mis en évidence. À des doses de 300/600 mg/kg/jour d'empagliflozine/metformine en association ou à une dose de 600 mg/kg/jour de metformine en monothérapie correspondant à 8 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC à une dose de 2000 mg de metformine, la metformine s'est avérée tératogène.
Les données qui suivent proviennent d'études qui ont été réalisées soit avec l'empagliflozine soit avec la metformine.
Empagliflozine
Dans les études de toxicité à long terme sur les rongeurs et les chiens, des signes de toxicité ont été observés à des expositions supérieures ou égales à 10 fois la dose de 25 mg. La toxicité était généralement cohérente avec la pharmacologie secondaire liée à l'excrétion urinaire de glucose, notamment la perte de poids et de graisse corporelle, l'augmentation de la consommation alimentaire, la diarrhée, la déshydratation, la baisse du glucose sérique et les augmentations d'autres paramètres sériques reflétant une augmentation du métabolisme protéique, une gluconéogenèse et un déséquilibre électrolytique, des modifications urinaires (polyurie et glycosurie) et des modifications microscopiques des reins (dont une dilatation tubulaire et une minéralisation tubulaire et pelvienne).
Carcinogénicité
L'empagliflozine n'a pas augmenté l'incidence de tumeurs chez des rats femelles jusqu'à la dose maximale de 700 mg/kg/jour (correspondant à environ 72 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC pour une dose de 25 mg). Chez les rats mâles, des lésions prolifératives vasculaires bénignes (hémangiomes) du ganglion lymphatique mésentérique, liées au traitement, ont été observées à la dose de 700 mg/kg/jour (correspondant à environ 42 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg). Ces tumeurs sont fréquentes chez le rat et ne sont vraisemblablement pas pertinentes pour l'homme.
L'empagliflozine n'a pas augmenté l'incidence de tumeurs chez des souris femelles jusqu'à la dose maximale de 1000 mg/kg/jour (correspondant à environ 62 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC pour une dose de 25 mg). Chez des souris mâles, l'empagliflozine a induit une augmentation des tumeurs rénales à la dose de 1000 mg/kg/jour (correspondant à environ 45 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg). Le mécanisme d'action entraînant l'apparition de ces tumeurs, est dépendant de la prédisposition naturelle de la souris CD-1 mâle aux pathologies rénales et à une voie métabolique non superposable à l'homme. C'est pourquoi les tumeurs rénales des souris CD-1 mâles sont considérées comme vraisemblablement non pertinentes pour l'homme.
Génotoxicité
L'empagliflozine n'est pas génotoxique.
Toxicité sur la reproduction
L'empagliflozine administrée à des rates [(Wistar resp. Crl:WI (Han)] et des lapines pendant l'organogenèse à des doses jusqu'à 300 mg/kg (correspondant à environ 48 fois et 128 l'exposition clinique sur la base de l'ASC pour une dose de 25 mg) n'était pas tératogène. L'exposition à des doses d'empagliflozine toxiques pour la mère et correspondant à environ 155 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg, a également causé une incurvation des os des membres chez le rat. L'exposition à des doses d'empagliflozine toxiques pour la mère et correspondant à environ 139 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg, a également causé une augmentation des pertes embryo-fœtales chez le lapin.
Dans les études de toxicité pré- et post-natales chez le rat, une diminution du gain de poids de la progéniture a été observée à des expositions maternelles environ 4 fois supérieures à l'exposition clinique pour une dose de 25 mg.
Dans une étude de toxicité chez de jeunes rats, lors de l'administration d'empagliflozine du jour 21 au jour 90 chez les femelles et les mâles, une minéralisation rénale tubulaire minimale non toxique mais dose-dépendante et non réversible a été observée après la naissance à partir d'une dose de 10 mg/kg/jour (correspondant environ à 0,6 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg). Une dilatation tubulaire rénale et pelvienne minimale à légère a été observée uniquement à des doses de 100 mg/kg/jour (correspondant environ à 11 fois la dose clinique pour une dose 25 mg) qui n'était plus détectable après une phase de régénération de 13 semaines sans administration médicamenteuse.
Metformine
Des données issues d'études précliniques, basées sur des essais conventionnels portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité (test de Ames, test de mutagénicité, test d'aberration chromosomique, test du micronoyau) et la carcinogénicité (chez les rongeurs à des doses allant jusqu'à 900 mg/kg/jour (rat) et 1500 mg/kg/jour (souris)) n'ont fourni aucun indice suggérant des risques particuliers pour l'application chez l'homme.
Toxicité sur la reproduction
La metformine n'a aucun effet sur la fertilité.
Toutefois, la metformine était tératogène chez les rats en association avec l'empagliflozine à une dose de 300/600 mg/kg/jour d'empagliflozine/metformine et en monothérapie à partir d'une dose de 500 mg/kg/jour [(Wistar resp. Crl:WI (Han)] (voir ci-dessus «Empagliflozine et metformine»)