Propriétés/Effets

Code ATC
L01XE01
Mécanisme d'action
L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase de faible poids moléculaire qui inhibe l'activité de la tyrosine kinase (TK) Bcr-Abl au niveau cellulaire in vitro et in vivo. De plus, plusieurs récepteurs à activité TK sont inhibés: KIT, le récepteur du facteur des cellules souches (SCF), codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs à domaine discoïdine (DDR1 et DDR2), le récepteur du facteur de stimulation des colonies (CSF-1R) et les récepteurs alpha et bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR-alpha et PDGFR-beta). L'imatinib peut également inhiber des processus cellulaires qui sont médiés par l'activation de ces récepteurs à activité kinase.
Pharmacodynamique
L'imatinib inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches provenant de patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) ou de leucémie lymphoïde aiguë (LLA) à chromosome de Philadelphie positif.
In vivo, le principe actif, utilisé dans des systèmes de modèles animaux en monothérapie dans laquelle des cellules tumorales Bcr-Abl positives sont utilisées, présente une activité anti-tumorale.
L'activation constitutive du récepteur du PDGF ou des protéines tyrosine kinases Abl comme conséquence de la fusion avec différentes protéines partenaires ou la production constitutive du PDGF ont été mises en relation avec la pathogénèse de SMD/SMP, SHE/LCE et DFSP. L'imatinib empêche la transmission du signal et la prolifération des cellules qui sont contrôlées par la dysrégulation du récepteur du PDGF et par l'activité kinase d’Abl.
Au cours des études cliniques, on a observé de rares cas de développement de résistance . On distingue plusieurs formes de résistance à l'imatinib en fonction du moment d'apparition; soit une résistance primaire (absence d'efficacité dès le début du traitement), soit une résistance secondaire avec perte de l'efficacité sur la durée d'exposition à l'imatinib. Les mécanismes moléculaires de la résistance sont des mutations Bcr-Abl, qui augmentent de façon constante avec la progression/durée de la maladie. Le développement d'une résistance a également été observé chez des patients traités par des doses insuffisantes ou qui ne prenaient pas leur médicament de façon régulière. Le traitement doit donc être commencé à temps et la dose strictement maintenue.
Efficacité clinique
Études cliniques dans les LMC Ph+
Adultes
Trois études ouvertes de phase II, non contrôlées, ont été menées chez des patients atteints de LMC Ph+ en crise blastique myéloïde, en phase accélérée ainsi qu'en situation d'échec thérapeutique chez les patients en phase chronique après traitement par l'interféron alfa (IFN).
Une importante étude contrôlée ouverte de phase III a été conduite chez des patients avec une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée. Deux études de phase I et une étude de phase II en ouvert, multicentrique et avec un seul bras ont porté sur le traitement d'enfants et d'adolescents. 38–40% des patients des études cliniques étaient âgés ≥60 ans et 10–12% des patients ≥70 ans.
Phase chronique nouvellement diagnostiquée :
Une étude de phase III sur 1106 patients avec un premier diagnostic de LMC Ph+ datant de moins de 6 mois a comparé l'administration d’imatinib 400 mg/j en monothérapie à une association d'interféron alfa (IFN) 5 MUI/m²/j et de cytarabine (Ara-C) 20 mg/m²/j pendant 10 jours. 80% des patients avaient bénéficié d'un traitement à l'hydroxyurée avant l'inclusion. Pendant les premiers 6 mois de l'étude 50% des patients sous imatinib et 75% des patients sous IFN-Ara-C ont continué de recevoir de l'hydroxyurée (15 resp. 30 jours en moyenne). Cinq ans après l'inclusion du dernier patient, la durée médiane du traitement de première intention était de 60 mois pour le bras imatinib et de 8 mois pour le bras IFN.
Dans l'analyse de l'étude après 60 mois, le taux de rémission hématologique complète (CHR) était de 96.6% sous imatinib vs 56.6% pour IFN+Ara-C; la réponse cytogénétique significative (MCyR) de 88.6% vs 23.3% et la réponse cytogénétique complète (CCyR) de 82.1% vs 11.6%. La réponse moléculaire à 12 mois était de 40% sous imatinib vs 2% sous IFN+Ara-C.
Le taux de progression annuel sous imatinib était de 3.3% durant la 1re année de l'étude, de 7.5% durant la 2e année, de 4.8% durant la 3e année, de 1.5% durant la 4e année et de 0.9% durant la 5e année.
Après 60 mois, les taux de survie globale dans les groupes randomisés s'élevaient à 89.4% sous imatinib contre 85.6% sous IFN+Ara-C (p = 0.049, test log-rank).
La qualité de vie a été mesurée à l'aide d'un questionnaire validé, le FACT-BRM. Pour le bras imatinib tous les domaines étudiés ont atteint des scores plus élevés que le bras IFN-Ara-C. Les données concernant la qualité de vie ont montré que le niveau de bienêtre des patients était maintenu sous traitement par l’imatinib.
Phase chronique, après échec de l'interféron alpha
(532 patients, avec une dose initiale de 400 mg 1×/j) 65% des patients ont montré une MCyR et 53% une rémission complète. Une CHR a été obtenue chez 95% des patients.
Phase accélérée
(235 patients, dont 63% avaient déjà été traités précédemment dans la phase accélérée; 77 patients ont reçu 400 mg d'imatinib 1×/j et 158 patients 600 mg 1×/j). Une réponse hématologique a été observée chez 71.5% des patients, une CHR chez 42% des patients, une MCyR (c'est-à-dire une réduction à <35% des métaphases de Ph+) chez 28% des patients et une rémission cytogénétique complète chez 20% des patients.
Aucune différence significative en termes de critère d'évaluation primaire, à savoir la rémission hématologique, n'a été observée entre les doses de 400 et de 600 mg. Néanmoins, une tendance à l'amélioration de la réponse cytogénétique et de la durée de cette réponse a été observée chez les patients qui avaient été traités avec une dose de 600 mg. Dans cette étude, une différence significative du délai jusqu'à la progression a été observée avec la dose de 600 mg.
Crise blastique myéloïde
(260 patients, 95 (37%) avec chimiothérapie antérieure lors de la phase accélérée ou de la poussée blastique, 165 (63%) sans traitement antérieur. 223 patients ont commencé le traitement par 600 mg 1×/j). La CHR, critère d'évaluation primaire, a été démontrée chez 31% des patients (réponse hématologique confirmée, chez 36% des patients sans traitement antérieur et chez 22% des patients avec traitement antérieur). Une MCyR a été observée chez 15% des patients. La réponse hématologique a été plus prononcée chez les patients sous 600 mg/j que chez ceux sous 400 mg/j (33% vs 16%, p = 0.0220). Le temps de survie médian des patients sans traitement antérieur et avec traitement antérieur était respectivement de 7.7 mois et 4.7 mois.
Enfants et adolescents
Un total de 31 patients pédiatriques ont été inclus dans une étude d'escalade de doses de phase I (45% avec une greffe de moelle osseuse préalable et 65% avec une chimiothérapie multimodale préalable) présentant soit une LMC Ph+ en phase chronique (n = 15) ou une LMC Ph+ en crise blastique, soit une leucémie aiguë chromosome Philadelphie positive (LLA Ph+) (n = 16). Parmi les patients LMC Ph+, 28% étaient âgés de 2 à 12 ans et 50% de 12 à 18 ans. Les patients ont été traités avec des doses d’imatinib allant de 260 mg/m²/j à 570 mg/m²/j. Parmi les 13 patients atteints de LMC Ph+ dont les données cytogénétiques étaient disponibles, 7 (54%) ont atteint une CCyR et 4 (31%) une PCyR (réponse cytogénétique partielle), ce qui représente une MCyR de 85%.
Un total de 51 patients pédiatriques atteints d'une LMC Ph+, en phase chronique, non traitée, ont été inclus dans une étude de phase II avec un seul bras, multicentrique et en ouvert. Ces enfants ont été traités par l’imatinib à la dose de 340 mg/m2/j. Une CHR de 78% a été observée chez les patients après 8 semaines de traitement et une CCyR (réponse cytogénétique complète) de 65% (par rapport aux résultats obtenus chez les adultes) après 3 à 10 mois de traitement.
Études cliniques dans la LLA Ph+
Adultes
Dans une étude contrôlée (ADE10) menée avec l’imatinib versus chimiothérapie chez 55 patients nouvellement diagnostiqués et âgés de 55 ans et plus, l’imatinib en traitement d'induction a entraîné une CHR significativement plus élevée que la chimiothérapie d'induction standard (96.3% vs 50%; p = 0.0001). Tous les patients ont reçu l’imatinib en association avec un traitement standard (schéma LLA GM). Il n'y a eu aucune différence quant à la durée de la rémission, la survie sans maladie ou la survie totale. Les patients ayant présenté une réponse moléculaire complète ont eu un meilleur résultat concernant la durée de rémission (p = 0.01) et la survie sans maladie (p = 0.02).
Les résultats chez des patients atteints de LLA Ph+ (n = 211) qui ont reçu l’imatinib en association avec d'autres schémas thérapeutiques dans des études non contrôlées, ont montré une CHR de 93%. Le taux de réponse moléculaire complète a été de 48%.
Enfants/adolescents
93 enfants, adolescents et jeunes adultes avec LLA Ph+ ont été traités par l’imatinib en association avec une chimiothérapie multimodale (340 mg/m2 d'imatinib par jour) dans le cadre d'une étude de phase III de cohortes séquentielles, non randomisée, multicentrique, ouverte (étude I2301). L’Imatinib a été administré par intermittence dans les cohortes 1 à 5, avec une augmentation de la durée et un début de traitement par l’imatinib plus précoce de cohorte en cohorte. Dans la cohorte 5, l’imatinib a été administré en traitement journalier continu et une augmentation de la survie sans événement (EFS) sur 4 ans a été observée dans cette cohorte par rapport aux cohortes 1 à 3; cette augmentation a été de 83.6% vs 44.8% par rapport aux contrôles historiques avec la chimiothérapie seule. Par rapport aux autres cohortes, la fréquence des transplantations de cellules souches était significativement plus faible dans la cohorte 5.
Études cliniques dans le sous-type agressif de la MS
Dans l'étude B2225, 5 patients atteints de mastocytose systémique ont été traités par l’imatinib à raison de 100 à 400 mg par jour. La littérature mentionne 25 autres cas de patients, qui étaient également traités par 100 à 400 mg par jour. Parmi ces 30 patients, 10 (33%) ont atteint une CHR et 9 (30%) ont atteint une réponse hématologique partielle. Une mutation FIP1L1-PDGFR a été identifiée chez 8 patients et tous les patients ayant montré une réponse avaient une forme spéciale de mastocytose avec éosinophilie et étaient tous des hommes. Une mutation D816V de KIT était liée à une absence de réponse. La réponse est jusqu'à présent documentée pour une durée allant de 1 mois à plus de 30 mois.
Études cliniques dans le SHE
Outre les 14 patients de l'étude B2225, la littérature rapporte 162 cas de patients. Une CHR a été atteinte pour 107 patients (61%). Tous les 61 patients (100%) présentant une fusion de FIP1L1-PDGFR alpha ont atteint une CHR. De manière générale, les doses d’imatinib administrées étaient de 100 à 400 mg par jour. La durée des traitements documentés jusqu'à présent varie entre 1 et 44 mois. Pour 10 patients présentant des complications cardiaques (par ex. une endocardite pariétale fibroblastique de Löffler), une amélioration des complications est rapidement apparue après l'instauration du traitement par l’imatinib. Des améliorations ont été également observées lors d'une atteinte du SNC, des poumons, du système gastro-intestinal et de la fonction rénale.
Études cliniques dans le DFSP
L'imatinib a été étudié dans une étude ouverte, multicentrique, de phase II (étude B2225) menée chez 185 patients, dont 12 patients atteints de DFSP. Le critère d'évaluation primaire était le taux de réponse objective. Les patients ont été traités par 800 mg/j d'imatinib. L'âge des patients atteints de DFSP était compris entre 23 et 75 ans; le DFSP était métastatique ou localement récidivant après une résection initiale, et une nouvelle intervention chirurgicale au moment de l'entrée dans l'étude n'était pas possible. Cinq publications isolées ont rapporté les cas de 6 autres patients atteints de DFSP, âgés de 18 mois à 49 ans et traités par l’imatinib. La population totale traitée pour un DFSP a englobé 18 patients, dont 8 patients avec une affection métastatique. Dans la littérature publiée, les adultes ont été traités par l’imatinib soit à raison de 400 mg/j (4 patients), soit à raison de 800 mg/j (1 patient). 12 des 18 patients ont soit obtenu une réponse complète (7 patients) soit connu une rémission après une réponse partielle suivie d'une exérèse chirurgicale (5 patients, dont 1 enfant), avec un taux global de réponse complète de 67%. 3 autres patients ont obtenu une réponse partielle avec un taux global de réponse de 83%. 5 des 8 patients (62%) présentant une affection métastatique ont répondu au traitement, dont 3 (37%) avec une réponse complète.