Données précliniques

Sous traitement chronique par l'imatinib, une augmentation du nombre d'infections opportunistes a été observée chez les rats et a conduit, chez les singes, à une aggravation des infections paludéennes normalement réprimées. Dans les études de carcinogénicité à long terme, les lésions non néoplasiques observées ont touché le système cardiovasculaire, les reins, le pancréas, les organes endocriniens et les dents. Les principales modifications ont comporté une néphropathie chronique progressive (chez les animaux femelles) ainsi qu'une hypertrophie et une dilatation cardiaques qui ont entraîné une insuffisance cardiaque dans des cas isolés.
Mutagénicité
L'imatinib n'a pas démontré de propriétés génotoxiques dans un test sur cellules bactériennes in vitro (test d'Ames), ni dans un test sur cellules de mammifères in vitro (lymphome de souris), ni dans un test sur micronoyaux de rat in vivo. Toutefois, des effets génotoxiques positifs ont été obtenus avec l'imatinib dans un test de clastogenèse (aberrations chromosomiques) sur cellules de mammifères in vitro (cellules ovariennes de hamster chinois) avec activation métabolique. Deux intermédiaires de synthèse, présents dans le produit final, sont positifs au test de mutagenèse d'Ames. L'un de ces intermédiaires était aussi positif dans le test du lymphome de souris.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude de fertilité, chez le rat mâle traité pendant 70 jours à une dose de 60 mg/kg (correspondant approximativement à la dose clinique maximale de 800 mg/j, sur la base de la surface corporelle), le poids des testicules et de l'épididyme ainsi que la mobilité des spermatozoïdes ont diminué.
Une réduction légère à modérée de la spermatogenèse a aussi été observée chez le chien à des doses orales >30 mg/kg. Au cours d'une étude de fertilité chez les rates, aucun effet n'a été observé sur l'accouplement ou sur le nombre de femelles gestantes. Une dose de 60 mg/kg a entraîné une perte fœtale post-implantation significativement plus élevée ainsi qu'une diminution du nombre de fœtus vivants. Ceci n'a pas été observé à des doses ≤20 mg/kg.
Dans une étude sur le développement prénatal et post-natal chez le rat, les femelles ont reçu des doses orales de mésilate d'imatinib allant jusqu'à 45 mg/kg/jour pendant la gestation (implantation) et la lactation. Chez cinq animaux (20.8%) du groupe ayant reçu la dose de 45 mg/kg/jour, un écoulement vaginal rouge a été observé au 14e-15e jour de gestation. Sa signification est inconnue, toutes les femelles ayant donné naissance à des ratons viables et une perte accrue du fœtus après l'implantation n'ayant été observée chez aucune des femelles. D'autres effets maternels qui n'ont été constatés qu'à la dose de 45 mg/kg/jour (environ la moitié de la dose maximale humaine de 800 mg/jour, sur la base de la surface corporelle), ont inclus un nombre accru de mort-nés et un nombre accru de descendants qui sont décédés dans les 4 jours suivant la naissance.
Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient plus faibles de la naissance jusqu'à l'euthanasie liée à la recherche et le nombre de ratons atteignant le critère de séparation préputial était légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions fœtales et une diminution du nombre de fœtus viables étaient observés. Le no observed adverse effect level (NOAEL) était de 15 mg/kg/j (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg, sur la base de la surface corporelle) pour les mères et la génération F1.
L'imatinib s'est montré tératogène chez les rats lorsqu'il était administré au cours de l'organogenèse, à des doses ≥100 mg/kg, approximativement équivalentes à 1.5× la dose clinique maximale de 800 mg/j. Les effets tératogènes observés comprennent: une exencéphalie ou une encéphalocèle, ainsi qu'une réduction/absence de l'os frontal et/ou une absence des os pariétaux. Ces effets n'ont pas été observés à des doses ≤30 mg/kg.
Chez le lapin, aucun effet sur les paramètres de reproduction en termes de sites d'implantation, de nombre de fœtus vivants, de ratio des sexes ou de poids fœtal n'a été observé à des doses 1.5 fois supérieures à la dose maximale humaine de 800 mg/jour sur la base de la surface corporelle. Les examens des fœtus n'ont pas révélé de modifications morphologiques liées au médicament.
Les organes cibles (système immunitaire, tractus gastro-intestinal, cœur, reins, organes de reproduction) identifiés dans une étude de toxicité pour le développement chez des rats juvéniles (jours 10 à 70 post partum) correspondent à ceux identifiés pour les animaux adultes. L'exposition systémique n'a été que légèrement plus élevée chez les femelles par rapport aux mâles, avec une variabilité importante des données, ce qui explique qu'il n'a pas été possible de mettre en évidence de différences homogènes liées au sexe. À une exposition correspondant environ à 0,3 à 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m², des effets passagers sur la croissance ainsi qu'un retard de l'ouverture vaginale et de la séparation du prépuce ont été observés. Le NOAEL déterminé a été de 5 mg/kg/jour (soit 0.06 fois l'exposition humaine, AUC, à 340 mg/m²). Des décès ont été observés à partir d'une exposition (AUC) correspondant environ à 3 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m².
Carcinogénicité
Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 2 ans menée chez le rat, l'imatinib a entraîné une réduction statistiquement significative de la longévité des femelles (≥30 mg/kg/j) et des mâles (60 mg/kg/j). L'examen histopathologique des animaux morts a mis en évidence comme cause principale de décès ou d'euthanasie, des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies chroniques en progression (chez les femelles) et des papillomes des glandes préputiales. Les organes cibles des modifications néoplasiques étaient les reins (adénomes/carcinomes), la vessie et l'urètre (papillomes), les glandes préputiales et clitoridiennes, l'intestin grêle (adénocarcinomes), les glandes parathyroïdes (adénomes), les glandes surrénales (tumeurs médullaires bénignes et malignes), et l'estomac (hors tissu glandulaire) (papillomes/carcinomes). Les doses sans aucun effet (no observed effect levels, NOEL) pour les modifications néoplasiques des différents organes cibles étaient de 30 mg/kg/j pour les reins, la vessie, l'urètre, l'intestin grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales et l'estomac (hors tissu glandulaire), et de 15 mg/kg/j pour les glandes préputiales et clitoridiennes.
Des papillomes/carcinomes des glandes préputiales et clitoridiennes ont été observés à des doses de ≥30 mg/kg/j, ce qui représente approximativement 0.5 fois ou 0.3 fois la dose journalière chez l'adulte traité respectivement par 400 mg/j ou 800 mg/j, et 0.4 fois la dose journalière (basée sur l'AUC) chez l'enfant et l'adolescent traité par 340 mg/m2/j. La pertinence pour l'être humain de ces résultats n'est pas encore clarifiée et un risque pour l'être humain ne peut pas être exclu. Une analyse des données de sécurité issues des études cliniques et des rapports spontanés d'effets indésirables n'indique aucune évidence parlant pour une fréquence accrue de modifications malignes chez les patients traités par l’imatinib par rapport à la population générale.