Composition

Principes actifs
Cobimetinibum (ut cobimetinibi hemifumaras).
Excipients
Noyau du comprimé
Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 36,5 mg, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas.
Pelliculage
Poly (alcohol vinylicus), titanii dioxidum, macrogolum 3350, talcum.
Un comprimé contient 0,99 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Cotellic est indiqué en association au vémurafénib dans le traitement de adultes patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600.

Posologie/Mode d’emploi

Généralités
Le traitement par Cotellic ne doit être initié et supervisé que par un médecin qualifié expérimenté dans le traitement des patients cancéreux. Veuillez tenir compte de l'information professionnelle de la préparation associée.
Les patients traités par Cotellic en association au vémurafénib doivent être atteints d'un mélanome avec mutation BRAF V600 et le statut tumoral doit être confirmé par un test validé.
Posologie usuelle
La dose recommandée de Cotellic est de 60 mg (soit trois comprimés à 20 mg) une fois par jour.
Chaque dose de Cotellic se compose de trois comprimés pelliculés de 20 mg (60 mg) et doit être prise une fois par jour pendant 21 jours consécutifs (jours 1 à 21 – phase de traitement), suivie d'une période sans traitement par Cotellic de 7 jours (jours 22 à 28 – pause thérapeutique). La prise de Cotellic suit ainsi un cycle de 28 jours (21 + 7).
Les comprimés pelliculés Cotellic peuvent être pris avec ou sans aliments (voir rubrique «Pharmacocinétique, absorption»). Les comprimés pelliculés Cotellic doivent être avalés entiers avec de l'eau.
Ajustement de la posologie/titration
Les ajustements posologiques de Cotellic sont indépendants de ceux de la préparation associée. Les recommandations concernant Cotellic figurent dans cette rubrique; concernant les recommandations relatives aux ajustements posologiques du vémurafénib, il convient de tenir compte de l'information professionnelle complète du vémurafénib.
La décision de réduire la dose de chaque médicament doit être basée sur l'évaluation clinique.
L'ajustement posologique de Cotellic doit reposer sur l'évaluation par le prescripteur de la sécurité ou de la tolérance de chaque patient.
Si des doses de Cotellic n'ont pas été prises suite à une toxicité, les doses non administrées ne doivent pas être remplacées. Lorsque la dose de Cotellic a été réduite, elle ne doit pas être augmentée ultérieurement.
Le tableau 1 contient les recommandations générales d'ajustements posologiques de Cotellic.
Tableau 1: Recommandations d'ajustements posologiques de Cotellic

* L'intensité des évènements indésirables cliniques est évaluée selon les Critères terminologiques communs pour les évènements indésirables (Frequent Terminology Criteria for Adverse Events, CTC-AE) v4.0
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
Hémorragie
Événements de grade 4 ou hémorragie cérébrale (de tout grade):
Interrompre le traitement par Cotellic. Arrêter définitivement le traitement par Cotellic en cas d'événements hémorragiques qui sont attribués à Cotellic.
Événements de grade 3:
Interrompre le traitement par Cotellic. Il n'existe pas de données concernant l'efficacité d'un ajustement posologique de Cotellic lors d'événements hémorragiques. Procéder selon l'appréciation clinique lors de l'évaluation de la poursuite du traitement par Cotellic. Si une indication clinique correspondante est établie, l'administration de la préparation associée peut être poursuivie en cas d'interruption du traitement par Cotellic.
Dysfonction ventriculaire gauche
En cas de symptômes cardiaques attribués à Cotellic et qui ne s'améliorent pas après une interruption temporaire du traitement par Cotellic, un arrêt définitif du traitement par Cotellic doit être envisagé. En cas d'ajustement posologique de Cotellic, le traitement par la préparation associée peut être poursuivi (si cliniquement indiqué); il convient dans ce cas de tenir compte de l'information professionnelle complète de la préparation associée.
Tableau 2: Recommandations d'ajustements posologiques de Cotellic chez les patients présentant une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport aux valeurs initiales

Recommandations d'ajustements posologiques de Cotellic lors d'une utilisation en association au vémurafénib
Modifications des valeurs hépatiques
Lors de modifications des valeurs hépatiques d'un grade ≤2, le traitement par Cotellic doit être poursuivi à la posologie prescrite. L'utilisation du vémurafénib peut également être poursuivie, si cliniquement indiqué; l'information professionnelle complète du vémurafénib contient de plus amples informations.
Grade 3: poursuite du traitement par Cotellic à la posologie prescrite. La dose de vémurafénib peut être réduite, si cliniquement indiqué. Veuillez tenir compte de l'information professionnelle complète du vémurafénib.
Grade 4: interruption du traitement par Cotellic. L'utilisation du vémurafénib doit également être interrompue conformément à l'information professionnelle complète du vémurafénib. Lorsque les modifications des valeurs hépatiques régressent jusqu'au grade ≤1 dans les 4 semaines, le traitement par Cotellic doit être repris à une dose réduite de 20 mg et le traitement par le vémurafénib à une posologie cliniquement adaptée. Veuillez tenir compte de l'information professionnelle complète du vémurafénib.
Lorsque les modifications des valeurs hépatiques ne régressent pas jusqu'au grade ≤1 en l'espace de 4 semaines ou en cas de réapparitions de nouvelles modifications des valeurs hépatiques de grade 4, le traitement par Cotellic doit être arrêté définitivement. L'utilisation du vémurafénib doit également être arrêtée définitivement conformément à l'information professionnelle complète du vémurafénib.
Rhabdomyolyse et élévation de la créatine phosphokinase (CPK)
Rhabdomyolyse ou élévation symptomatique de la CPK
Interrompre le traitement par Cotellic. Si la gravité du trouble s'est améliorée d'au moins un degré de sévérité en l'espace de 4 semaines et en présence d'une indication clinique correspondante, poursuivre le traitement par Cotellic avec une dose diminuée de 20 mg. Si une indication clinique correspondante est établie, l'administration de la préparation associée peut être poursuivie lors de l'ajustement du traitement par Cotellic. Si les taux élevés de CPK ne régressent pas jusqu'à un grade ≤3 dans les 4 semaines suivant l'arrêt de l'administration, le traitement par Cotellic doit être arrêté définitivement.
Élévation asymptomatique de la CPK
Grade ≤3: une modification ou une interruption de l'administration de Cotellic n'est pas nécessaire en cas d'élévation asymptomatique de la créatine phosphokinase (CPK) de grade ≤3 (voir rubriques «Effets indésirables et Anomalies biologiques»). Le traitement par le vémurafénib peut également être poursuivi si cliniquement indiqué. L'information professionnelle complète du vémurafénib contient de plus amples informations.
Grade 4: interrompre le traitement par Cotellic. En cas d'amélioration vers un grade ≤3 en l'espace de 4 semaines et en présence d'une indication clinique correspondante, poursuivre le traitement par Cotellic avec une dose diminuée de 20 mg. Si une indication clinique correspondante est établie, l'administration de la préparation associée peut être poursuivie lors de l'ajustement du traitement par Cotellic. Si les taux élevés de CPK ne régressent pas jusqu'à un grade ≤3 dans les 4 semaines suivant l'arrêt de l'administration, le traitement par Cotellic doit être arrêté définitivement.
Photosensibilité
Une photosensibilité de grade ≤2 (tolérable) doit être prise en charge par un traitement symptomatique.
En cas de photosensibilité de grade 2 (intolérable) ou de grade ≥3, Cotellic doit être suspendu jusqu'à la résolution à un grade ≤1. Le traitement par le vémurafénib doit également être suspendu conformément à l'information professionnelle complète du vémurafénib. Le traitement peut être réinstauré sans modification de la dose de Cotellic. La dose de vémurafénib doit être réduite, si cliniquement indiqué. L'information professionnelle complète du vémurafénib contient de plus amples informations.
Éruption cutanée
Des éruptions cutanées peuvent survenir avec Cotellic ou le vémurafénib. La dose de Cotellic peut être soit suspendue soit réduite selon la symptomatologie clinique. La dose de vémurafénib peut également être soit suspendue soit réduite selon la symptomatologie clinique. L'information professionnelle complète du vémurafénib contient de plus amples informations.
Une éruption cutanée de grade ≤2 (tolérable) doit être prise en charge par un traitement symptomatique.
En cas de grade 2 (intolérable) ou grade ≥3:
·en cas d'éruption cutanée acnéiforme: suivre les recommandations générales d'ajustements posologiques de Cotellic du Tableau 1. L'administration du vémurafénib peut être poursuivie lorsque le traitement par Cotellic est modifié (si cliniquement indiqué). L'information professionnelle complète du vémurafénib contient de plus amples informations.
·en cas d'éruption cutanée non acnéiforme ou maculo-papuleuse: l'administration de Cotellic peut être poursuivie sans ajustement (si cliniquement indiqué). La posologie du vémurafénib peut être soit suspendue soit réduite, si cliniquement indiqué. L'information professionnelle complète du vémurafénib contient de plus amples informations.
Allongement de l'intervalle QT
Si l'intervalle QTc dépasse 500 ms au cours du traitement, se référer à l'information professionnelle du vémurafénib (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi») pour les mesures d'adaptations posologiques du vémurafénib. Aucune adaptation posologique de Cotellic n'est nécessaire lorsqu'il est pris en association au vémurafénib.
Durée du traitement
Le traitement par Cotellic doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La décision de réduire la dose de l'un des traitements ou celle des deux doit être prise par le médecin prescripteur en fonction de l'évaluation de la sécurité et de la tolérance individuelles du patient. Un ajustement posologique de Cotellic doit être effectué indépendamment d'un ajustement posologique du vémurafénib.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique de Cotellic n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population. La sécurité et l'efficacité de Cotellic n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients âgés
L'âge n'a aucun effet sur l'exposition au Cotellic (voir rubrique «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
Aucun ajustement posologique de Cotellic n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.
Enfants et adolescents
L'utilisation de Cotellic n'est pas autorisée dans la population pédiatrique. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques «Efficacité clinique» et «Cinétique pour certains groupes de patients», mais aucune recommandation posologique ne peut être formulée.
Sexe
Le sexe n'a aucun effet sur l'exposition au Cotellic (voir rubrique «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
Prise retardée
Prise retardée ou omission d'une dose
Si une dose prévue de Cotellic a été omise, elle peut être prise jusqu'à 12 heures avant la dose suivante afin de maintenir la fréquence d'administration à une prise par jour.
Vomissement
En cas de vomissement suite à l'administration de Cotellic, le patient concerné/la patiente concernée ne doit pas prendre de dose supplémentaire de Cotellic le même jour. Le traitement doit être poursuivi le lendemain de la façon prescrite.
Mode d'administration
À avaler.

Contre-indications

Cotellic est contre-indiqué chez les patients avec une hypersensibilité connue au cobimétinib ou à l'un des autres composants.

Mises en garde et précautions

Veuillez consulter l'information professionnelle complète du produit associé.
Hémorragie
Des hémorragies peuvent survenir lors de l'utilisation de Cotellic, y compris des hémorragies graves définies comme des saignements symptomatiques dans des régions du corps ou des organes d'importance vitale (voir rubrique «Effets indésirables, Études cliniques»).
La prudence est de rigueur chez les patients qui présentent des facteurs de risque supplémentaires d'hémorragie, comme ceux ayant des métastases cérébrales, et/ou chez les patients traités par des médications adjuvantes qui accroissent le risque hémorragique (par exemple un traitement par des antiagrégants plaquettaires ou des anticoagulants).
Les indications fournies dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» doivent être respectées en ce qui concerne la prise en charge des hémorragies (voir «Recommandations d'ajustements posologiques de Cotellic en cas de réactions médicamenteuses indésirables spécifiques, Hémorragie»).
Rétinopathie séreuse
Des rétinopathies séreuses (accumulation de liquide dans les couches de la rétine) ont été rapportées chez des patients traités par des inhibiteurs de MEK, y compris Cotellic (voir rubrique «Effets indésirables»). La majorité des évènements ont été́ rapportés sous les termes choriorétinopathie ou décollement de la rétine.
Le délai médian de première survenue des évènements à type de rétinopathie séreuse était de 1 mois (entre 0 et 9 mois). La majorité des évènements observés dans le cadre de l'examen clinique ont été réversibles ou se sont améliorés jusqu'à un grade 1 asymptomatique après une interruption de traitement ou une réduction de dose.
Un examen ophtalmologique est recommandé pour les patients signalant l'apparition de troubles visuels ou l'aggravation de troubles visuels existants. En cas de diagnostic de rétinopathie séreuse, le traitement par Cotellic doit être interrompu jusqu'à l'amélioration des symptômes visuels à un grade ≤1. Une rétinopathie séreuse peut être prise en charge par une interruption du traitement, une réduction de dose ou par l'arrêt du traitement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, Recommandations d'ajustements posologiques: tableau 1»).
Dysfonction ventriculaire gauche
Une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport aux valeurs initiales a été observée chez des patients traités par Cotellic (voir rubrique «Effets indésirables»). Le délai médian de survenue initiale de ce type d'évènement était de 4 mois (1 à 13 mois).
La FEVG doit être contrôlée avant le début du traitement afin d'évaluer les valeurs initiales, après le premier mois de traitement et au moins tous les trois mois par la suite, ou selon les indications cliniques jusqu'à l'interruption du traitement. La diminution de la FEVG par rapport aux valeurs initiales peut être prise en charge par une suspension temporaire du traitement, une réduction posologique ou un arrêt du traitement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, Recommandations d'ajustements posologiques, dysfonction ventriculaire gauche»).
Chez tous les patients reprenant le traitement à une dose de Cotellic réduite, une évaluation de la FEVG doit être effectuée à environ 2 semaines, 4 semaines, 10 semaines et 16 semaines, puis selon la symptomatologie clinique.
Aucune étude n'a été menée chez les patients dont la FEVG était inférieure à la limite inférieure admissible (LIA) établie par l'établissement ou inférieure à 50 % en début de traitement.
Modifications des valeurs hépatiques
Des modifications des valeurs hépatiques peuvent survenir lors de l'utilisation de Cotellic en association au vémurafénib, ainsi qu'en cas d'utilisation du vémurafénib en tant que monosubstance.
Chez les patients ayant été traités par Cotellic plus vémurafénib, des modifications des valeurs hépatiques ont été observées, en particulier des élévations de l'alanine-aminotransférase (ALAT), de l'aspartate aminotransférase (ASAT) et de la phosphatase alcaline (voir rubrique «Modifications des paramètres de laboratoires biologiques, Effets indésirables»).
Avant l'instauration d'un traitement combiné, ainsi que pendant le traitement, les valeurs hépatiques devraient être surveillées tous les mois ou plus souvent si c'est cliniquement indiqué.
Les modifications des valeurs hépatiques de grade 3 sous traitement par le vémurafénib devraient être traitées par l'interruption du traitement ou par la réduction de la dose. Des modifications des valeurs hépatiques de grade 4 devraient être traitées par l'interruption du traitement, par la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement tant par Cotellic que par le vémurafénib (voir rubriques «Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions, Recommandations d'ajustements posologiques de Cotellic lors d'une utilisation en association au vémurafénib (Modifications des valeurs hépatiques»).
Diarrhée
Des cas de diarrhée grave et de grade ≥3 et ont été rapportés chez des patients traités avec Cotellic. Les diarrhées doivent être prises en charge par des agents anti-diarrhéiques et des soins de support. Pour les diarrhées de grade ≥3 qui apparaissent en dépit de soins de support, Cotellic et le vémurafénib doivent être interrompus jusqu'à ce que la diarrhée s'améliore à un grade ≤1. Si une diarrhée de grade ≥3 se reproduit, la dose de Cotellic et du vémurafénib doit être réduite (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Allongement de l'intervalle QT
Si l'intervalle QTc dépasse 500 ms au cours du traitement, se référer aux rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions» de l'information professionnelle du vémurafénib.
Rhabdomyolyse et élévation de la CPK
Des cas de rhabdomyolyse sont survenus chez les patients traités par Cotellic (voir rubrique «Effets indésirables»).
Interrompre le traitement par Cotellic si une rhabdomyolyse est diagnostiquée et surveiller les taux de CPK et les autres symptômes jusqu'à leur régression. Selon la gravité de la rhabdomyolyse, une diminution de la posologie ou une interruption du traitement peuvent s'avérer nécessaires (voir rubrique «Recommandations d'ajustements posologiques de Cotellic en cas de réactions médicamenteuses indésirables spécifiques, Rhabdomyolyse et élévation de la créatine phosphokinase (CPK)»).
Des élévations des taux de CPK de grades 3 et 4, y compris des élévations asymptomatiques au-dessus du niveau de base, sont également survenues chez des patients qui ont reçu Cotellic en association avec le vémurafénib au cours d'études cliniques (voir rubrique «Effets indésirables, Études cliniques, Modifications des paramètres de laboratoire biologiques»). La durée médiane du délai jusqu'à la première apparition d'une élévation de la CPK de grade 3 ou 4 était de 16 jours (intervalle: de 11 jours à 10 mois); la durée médiane du délai jusqu'à la régression complète était de 16 jours (intervalle: de 2 jours à 15 mois).
Les taux sériques de CPK et de créatinine doivent être mesurés avant le début du traitement afin de déterminer une valeur initiale (niveau de base) et ils doivent ensuite être contrôlés une fois par mois pendant le traitement ou selon l'indication clinique. En cas d'élévation du taux sérique de CPK, contrôler le patient à la recherche de signes et de symptômes d'une rhabdomyolyse ou d'autres causes. Selon la gravité des symptômes ou l'ampleur de l'élévation du taux de CPK, une interruption du traitement, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement peuvent s'avérer nécessaires (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, Recommandations d'ajustements posologiques de Cotellic en cas de réactions médicamenteuses indésirables spécifiques, Rhabdomyolyse et élévation de la créatine phosphokinase (CPK)»).
Effets d'autres médicaments sur le cobimétinib
Le cobimétinib étant un substrat sensible du CYP3A, l'administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP3A peut modifier les concentrations du cobimétinib. L'administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A n'est pas recommandée. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs modérés du CYP3A et de cobimétinib (voir rubrique «Effet d'autres médicaments sur le cobimétinib»).
Intolérance au lactose
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Teneur en sodium par comprimé
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Effets du cobimétinib sur d'autres médicaments
Substrats du CYP:
Des données in vitro indiquent que le cobimétinib est un inhibiteur du CYP3A et du CYP2D6. Une étude clinique d'interaction médicamenteuse menée chez des patients cancéreux a montré que la présence du cobimétinib n'altérait pas la concentration plasmatique du midazolam (un substrat sensible du CYP3A) et du dextrométhorphane (un substrat sensible du CYP2D6). Le cobimétinib peut donc être administré avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A ou du CYP2D6.
Autres agents anti-cancéreux
Vémurafénib:
Aucun signe d'interaction médicamenteuse cliniquement significative entre Cotellic et le vémurafénib n'a été observé chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique.
Effets du cobimétinib sur les systèmes de transport de médicaments
Des données in vitro suggèrent que le cobimétinib inhibe faiblement à moyennement la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et qu'il inhibe faiblement l'OATP1B1, l'OATP1B3 et l'OCT1. La pertinence clinique de ces découvertes n'a pas été évaluée.
Le cobimétinib n'est pas un inhibiteur de la P-gp, de l'OAT1, de l'OAT3 ou de l'OCT2. Il est improbable que le cobimétinib exerce une influence sur le captage hépatique ou l'élimination rénale de médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.
Lors de l'utilisation des doses de cobimétinib recommandées, aucune interaction cliniquement significative avec d'autres médicaments dont la pharmacocinétique est susceptible d'être influencée par l'inhibition de ces transporteurs ne devrait survenir (p.ex. statines).
Effets des systèmes de transport de médicaments sur le cobimétinib
Des études in vitro ont montré que le cobimétinib est un substrat, mais pas un inhibiteur, de la glycoprotéine P (P-gp). Des études in vitro ont également montré que le cobimétinib n'est pas un substrat de la BCRP (Breast Cancer Resistant Protein), mais un inhibiteur faible à modéré de celle-ci.
Des études in vitro ont montré que le cobimétinib n'est pas un substrat des transporteurs OATP1B1, OATP1B3 et OCT1 intervenant dans le captage hépatique, mais les inhibe faiblement.
La pertinence clinique de ces découvertes n'a pas été évaluée.
Effet d'autres médicaments sur le cobimétinib
Inhibiteurs/inducteurs du CYP3A:
Le cobimétinib est métabolisé par le CYP3A; l'aire sous la courbe du cobimétinib a été augmentée de sept fois environ en présence d'un puissant inhibiteur du CYP3A (itraconazole) chez des sujets sains. L'administration concomitante des inhibiteurs et des inducteurs puissants de CYP3A4/5 doit donc être évitée. La prudence est de rigueur lorsque le cobimétinib est administré en association à un inhibiteur ou à un inducteur modéré de CYP3A.
Inhibiteurs du CYP3A (rubrique «Mises en garde et précautions»)
Inhibiteurs puissants du CYP3A:
L'utilisation simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée pendant le traitement par le cobimétinib. Les inhibiteurs puissants du CYP3A comprennent, de façon non exhaustive, le ritonavir, le cobicistat, le télaprévir, le lopinavir, l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la télithromycine, le posaconazole, la néfazodone et le jus de pamplemousse. Si l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A est inévitable, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche d'effets indésirables et d'interactions. Lors d'une utilisation à court terme (7 jours ou moins) d'un inhibiteur puissant du CYP3A, une interruption du traitement par le cobimétinib doit être envisagée pendant le traitement par cet inhibiteur.
Inhibiteurs modérés du CYP3A:
La prudence est de rigueur lorsque le cobimétinib est utilisé en conjonction avec des inhibiteurs modérés du CYP3A. Les inhibiteurs modérés du CYP3A comprennent, de façon non exhaustive, l'amiodarone, l'érythromycine, le fluconazole, le miconazole, le diltiazem, le vérapamil, la delavirdine, l'amprénavir, le fosamprénavir et l'imatinib. Si le cobimétinib est utilisé simultanément avec des inhibiteurs modérés du CYP3A, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche d'effets indésirables et d'interactions.
Inhibiteurs faibles du CYP3A:
Le cobimétinib peut être utilisé en association avec des inhibiteurs faibles du CYP3A sans ajustement posologique.
Inducteurs du CYP3A:
Bien que l'administration simultanée de cobimétinib et d'un inducteur puissant du CYP3A n'ait pas été évaluée dans le cadre d'études cliniques, une diminution de l'exposition au cobimétinib est toutefois probable. C'est la raison pour laquelle l'utilisation simultanée d'inducteurs modérés ou puissants du CYP3A (p.ex. carbamazépine, rifampicine, phénytoïne et millepertuis) doit être évitée. Des principes actifs n'exerçant qu'une induction minime ou aucune induction du CYP3A doivent être considérés à titre d'alternative. Étant donné que les concentrations de cobimétinib peuvent vraisemblablement être significativement réduites lors d'une administration simultanée d'inducteurs modérés à puissants du CYP3A, l'efficacité du cobimétinib peut être réduite chez le patient.
Antiacides:
L'administration concomitante d'un inhibiteur de la pompe à protons ne modifie pas la pharmacocinétique du cobimétinib. Le cobimétinib a été administré en présence de rabéprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) à des sujets sains dans le but de déterminer l'effet d'une augmentation du pH gastrique. Une augmentation du pH gastrique n'a pas affecté l'absorption du cobimétinib.

Grossesse, allaitement

Contraception
Il faut utiliser deux méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement par Cotellic et pendant au moins trois mois après la fin de celui-ci.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Cotellic chez la femme enceinte. Administré à des rates gestantes, le cobimétinib a induit une mortalité embryonnaire et des malformations fœtales des gros vaisseaux et du crâne à des expositions cliniquement pertinentes (voir rubrique «Données précliniques, tératogénicité»). Cotellic ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
La sécurité d'emploi de Cotellic pendant les contractions et l'accouchement n'a pas été déterminée.
Allaitement
L'excrétion de Cotellic dans le lait maternel n'est pas connue. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il convient de décider soit d'arrêter l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par Cotellic, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
L'effet du cobimétinib sur la fertilité humaine n'est pas connu. Aucune étude spécifique de fertilité n'a été réalisée chez l'animal avec Cotellic (voir rubrique «Données précliniques, Fertilité»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude concernant l'effet sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'a été effectuée.
Des troubles visuels (p.ex. vision floue), une choriorétinopathie ou un décollement de la rétine ont été rapportés pendant le traitement par Cotellic (voir rubriques «Mises en garde et précautions, Rétinopathie séreuse» et «Effets indésirables»). En présence d'une altération de la vision, il convient de vérifier avec le patient si la conduite de véhicules et l'utilisation de machines est conseillée.

Effets indésirables

Études cliniques
Résumé du profil de sécurité
On estime qu'au total 376 patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique et porteurs d'une mutation BRAF-V600 ont reçu Cotellic en association au vémurafénib dans l'ensemble du programme de développement clinique de Cotellic.
La sécurité de Cotellic en association avec le vémurafénib a été évaluée chez 247 patients présentant un mélanome avancé porteurs d'une mutation BRAF V600 dans l'étude de GO28141.
Le délai médian de survenue des premiers évènements indésirables de grade ≥3 était de 0,6 mois dans le bras sous Cotellic plus vémurafénib versus 0,8 mois dans le bras sous placebo plus vémurafénib.
La sécurité de Cotellic en association avec le vémurafénib a également été évaluée chez 129 patients présentant un mélanome avancé porteurs d'une mutation BRAF V600 dans l'étude NO25395. Le profil de tolérance observé dans l'étude NO25395 était conforme à celui de l'étude GO28141.
La liste ci-dessous est présentée par classe de système d'organes de la classification MedDRA et récapitule les effets indésirables survenus chez les patients traités par Cotellic en association au vémurafénib au cours de l'étude de phase III. Les catégories suivantes de fréquence ont été utilisées: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10000 à < 1/1000), très rares (< 1/10000).
Réactions indésirables de tous gradesa
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Fréquents: carcinome baso-cellulaire, carcinome épidermoïde cutané, kératoacanthome.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: élévation de la créatine phosphokinase (CPK) dans le sang (70 %), anémie (13 %).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: déshydratation, hypophosphatémie, hyponatrémie, hyperglycémie.
Affections oculaires
Très fréquents: choriorétinopathie (13 %), vision trouble (10 %).
Fréquents: décollement de la rétine, altération de la vision.
Affections cardiaques
Fréquents: diminution de la fraction d'éjection.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: rhabdomyolyse.
Affections vasculaires
Très fréquents: hypertension artérielle (15 %), hémorragiesb (10 %).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: pneumonie.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (60 %), nausées (41 %), vomissements (24 %).
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: élévation de la gamma-glutamyltransférase (GGT) dans le sang (62 %), élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) dans le sang (67 %), élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT) dans le sang (71 %), élévation de la phosphatase alcaline dans le sang (69 %), élévation de la bilirubine dans le sang (33 %).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: photosensibilitéc (47 %), éruption cutanée (40 %), prurit (20,6 %), éruption maculo-papuleuse (15 %), sécheresse cutanée (14,9 %), dermatite acnéiforme (14 %), hyperkératose (10 %).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: pyrexie (28 %), œdème périphérique (15,3 %), frissons (10 %).
a Fréquence: sur la base des évènements indésirables de tous grades survenus au cours de l'étude de phase III GO28141 dans le bras traité par Cotellic.
b Nombre combiné, incluant hémorragies cérébrales, hémorragies du tractus gastro-intestinal, hémorragies du système reproducteur et hématurie.
c Nombre combiné, incluant des cas de réactions de photosensibilité, d'érythème solaire, de dermatite solaire et d'élastose actinique.
Informations complémentaires sur certaines réactions indésirables
Hémorragie
Des évènements hémorragiques ont été rapportés plus fréquemment dans le bras sous Cotellic plus vémurafénib que dans le bras sous placebo plus vémurafénib (tous types et tous grades: 13 % vs 7 %): hémorragies cérébrales (1 % vs 0 %), hémorragies du tractus gastro-intestinal (4 % vs 1 %), hémorragies du système reproducteur (2 % vs 1 %) et hématurie (3 % vs 1 %).
La majorité des évènements ont été́ de grade 1 ou 2, non graves (12 % des patients dans le bras Cotellic plus vémurafénib versus 7 % des patients dans le bras sous placebo plus vémurafénib). La plupart des cas étaient réversibles ou même réversibles sans modification de la posologie de Cotellic. Des évènements de grades 3 à 4 ont été́ observés chez 1 % des patients dans chaque bras (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Photosensibilité
Une photosensibilité a été observée avec une fréquence supérieure dans le bras sous Cotellic plus vémurafénib par rapport au bras sous placebo plus vémurafénib (47 % vs 35 %). La majorité des évènements était de grade 1 ou 2, des évènements de grade ≥3 étant survenus chez 4 % des patients du bras sous Cotellic plus vémurafénib versus 0 % dans le bras sous placebo plus vémurafénib.
Il n'a été observé aucune tendance en termes de délai de survenue d'évènements de grade ≥3. Les évènements à type de photosensibilité de grade ≥3 dans le bras sous Cotellic plus vémurafénib ont été traités par des médicaments topiques primaires et une interruption temporaire du traitement par Cotellic et le vémurafénib (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, Recommandations d'ajustements posologiques: tableau 1»).
Aucun signe de photosensibilité n'a été observé avec Cotellic administré en monothérapie.
Carcinome épidermoïde cutané, kératoacanthome et hyperkératose
Des carcinomes épidermoïdes cutanés ont été rapportés avec une fréquence inférieure dans le bras sous Cotellic plus vémurafénib par rapport au bras sous placebo plus vémurafénib (tous les grades: 3 % vs 13 %). Des kératoacanthomes ont également été observés avec une fréquence inférieure dans le bras sous Cotellic plus vémurafénib par rapport au bras sous placebo plus vémurafénib (tous grades: 2 % vs 9 %). Une hyperkératose a été rapportée avec une fréquence inférieure dans le bras sous Cotellic plus vémurafénib par rapport au bras sous placebo plus vémurafénib (tous grades: 11 % vs 30 %).
Modifications des paramètres de laboratoire biologiques
Les anomalies biologiques hépatiques de grade >3 étaient comparables dans le bras sous Cotellic plus vémurafénib et dans le bras sous vémurafénib plus placebo.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage chez l'homme n'a été rapporté au cours des essais cliniques.
Traitement
En cas de suspicion de surdosage, l'administration de Cotellic doit être suspendue, et un traitement symptomatique doit être instauré. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage en Cotellic.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01EE02
Mécanisme d'action
La voie MAPK (mitogen-activated protein kinase)/MEK (extracellular signal regulated kinase) est une voie de signalisation majeure qui régule la prolifération, le cycle, la survie cellulaires, l'angiogenèse et la migration cellulaire.
Cotellic, administré par voie orale, est un inhibiteur allostérique hautement sélectif qui cible MEK1/2. Il a montré une forte puissance inhibitrice dans les tests biochimiques et cellulaires, ainsi qu'une large activité antitumorale in vivo dans des modèles de xénogreffes tumorales, y compris des modèles porteurs de mutations BRAF et KRAS.
Les études biochimiques et structurelles ont montré que Cotellic interagit avec la protéine kinase MEK de manière moins sensible aux changements conformationnels dynamiques observés avec l'état de phosphorylation de MEK. Par conséquent, Cotellic maintient l'affinité de liaison et l'activité inhibitrice lorsque MEK est phosphorylée. Compte tenu de ce mécanisme d'inhibition allostérique propre, il a été montré que Cotellic exerce l'activité la plus forte dans des lignées de cellules cancéreuses et des tumeurs comportant des concentrations élevées de MEK phosphorylée, comme cela est fréquemment observé dans les tumeurs porteuses de mutations BRAF.
Des études précliniques ont montré qu'un traitement par Cotellic de cellules et de tumeurs cancéreuses dysrégulées par la voie MAPK inhibait la phosphorylation d'ERK1/2, le seul substrat connu de MEK1/2. La médiation fonctionnelle de la voie MAPK dépend de l'activité́ d'ERK1/2, qui phosphoryle des protéines cibles cytoplasmiques et nucléiques qui induisent la progression du cycle cellulaire ainsi que la prolifération, la survie et la migration des cellules. Cotellic s'oppose ainsi à l'activité́ promitogène et oncogène induite par la voie MAPK en inhibant MEK1/2.
En ciblant simultanément BRAF et MEK, l'association du vémurafénib à Cotellic inhibe la réactivation de la voie MAPK par l'intermédiaire de MEK1/2, ce qui renforce l'inhibition du signal, accroit l'apoptose des cellules tumorales et amplifie les réponses tumorales de façon plus importante que le vémurafénib seul, dans des modèles précliniques.
Efficacité clinique
Étude GO28141
L'étude multicentrique GO28141, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, de phase III avait pour objectif d'évaluer la sécurité et l'efficacité de Cotellic en association avec le vémurafénib, par rapport au vémurafénib plus placebo chez des patients atteints de mélanome inopérable non résécable (stade IIIc) ou métastatique (stade IV) porteurs d'une mutation BRAF V600.
Les caractéristiques initiales principales étaient les suivantes: 58 % des patients étaient des hommes, l'âge médian était de 55 ans (entre 23 et 88 ans), 60 % présentaient un mélanome métastatique de stade M1c et la proportion de patients présentant une élévation de LDH (lactate déshydrogénase) était de 46,3 % dans le bras sous Cotellic plus vémurafénib et de 43,0 % dans le bras sous placebo plus vémurafénib.
Après confirmation de la présence d'une mutation BRAF V600 à l'aide du test de la mutation BRAF V600 cobas® 4800, 495 patients présentant un mélanome non résécable ou métastatique ont été randomisés pour recevoir l'un des traitements suivants:
·placebo une fois par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de traitement de 28 jours et 960 mg de vémurafénib deux fois par jour les jours 1 à 28;
·Cotellic 60 mg une fois par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de traitement de 28 jours et 960 mg de vémurafénib deux fois par jour les jours 1 à 28.
Le critère d'évaluation primaire était la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS) évaluée par le médecin investigateur. Les critères d'efficacité secondaires ont été les suivants: survie globale (Overall Survival, OS), taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) et durée de la réponse.
·Le HR stratifié pour la PFS était de 0,58 (IC à 95 %: 0,46, 0,72) en faveur de l'association de Cotellic et du vémurafénib. La PFS médiane dans le bras sous Cotellic et vémurafénib était de 12,3 mois (IC à 95 %: 9,5, 13,4) contre 7,2 mois (IC à 95 %: 5,55, 7,49) dans le bras témoin avec le vémurafénib et le placebo. Le suivi médian des patients a été de 14,2 mois. Les bénéfices concernant la PFS ont été observés dans tous les sous-groupes de patients préspécifiés. Les sous-groupes de patients préspécifiés incluaient le stade de la maladie (M1C vs IIIc/M1a/M1b), la valeur initiale LDH (élevée vs normale) et le statut mutationnel (BRAF V600E vs V600K).
·Dans le bras sous Cotellic et vémurafénib, l'ORR confirmé était de 69,6 % (IC à 95 %: 63,5 %, 75,3 %; CR: 15,8 %, PR: 53,8 %, SD: 17,8 %) contre 50,0 % (IC à 95 %: 43,6 %, 56,4 %; CR: 10,5 %, PR: 39,5 %, SD: 37,1 %) dans le bras témoin avec le vémurafénib et le placebo.
·Dans le bras d'étude sous Cotellic et vémurafénib, l'OS médiane était de 22,3 mois (20,3 – a. i.d) contre 17,4 mois (15,0 – 19,8) dans le bras témoin avec le vémurafénib et le placebo. Le HR pour l'OS était de 0,70 (IC à 95 %: 0,55 – 0,90; log-rank p = 0,005e) en faveur du bras d'étude sous Cotellic et vémurafénib.
d a.i.: aucune indication
e La valeur de p pour l'OS (0,0050) était inférieure à la valeur limite prédéterminée (valeur de p < 0,0499)
Étude NO25395
L'étude de phase Ib, NO25395, a été conduite dans le but d'évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'efficacité de Cotellic en association au vémurafénib pour le traitement de patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 (telle que détectée par le test de mutation Cobas® 4800 BRAF V600).
129 patients ont été traités dans cette étude par Cotellic et le vémurafénib: 63 patients étaient naïfs de traitement par inhibiteur de BRAF (i-BRAF) et 66 patients avaient progressé sous traitement préalable par le vémurafénib. Parmi la population naïve de traitement par i-BRAF de l'étude (n = 63), 20 patients (32 %) avaient reçu précédemment un traitement systémique.
Les résultats chez la population naïve de traitement par i-BRAF de l'étude NO25395 étaient généralement cohérents avec ceux de l'essai GO28141. Le taux de réponse objective a été de 87 % chez les patients naïfs de traitement par i-BRAF (n = 63), dont 16 % ont présenté une réponse complète. La durée médiane de la réponse a été de 14,3 mois. La PFS médiane a été de 13,8 mois chez les patients naïfs de traitement par i-BRAF, avec une durée médiane de suivi de 20,6 mois.
Le taux de réponse objective a été de 15 % chez les patients ayant progressé sous vémurafénib (n = 66). La durée médiane de la réponse a été́ de 6,8 mois et la PFS médiane de 2,8 mois chez ces patients.
Pédiatrie
L'efficacité du cobimétinib a été évaluée dans une étude d'escalade de dose, multicentrique, ouverte, de phase I/II chez des patients pédiatriques (< 18 ans, n = 55) et de jeunes patients adultes (18-30 ans, n = 1) atteints de tumeurs solides. Les patients ont reçu jusqu'à 60 mg de cobimétinib par voie orale une fois par jour aux jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours. Les taux de réponse globale étaient faibles, avec seulement 3 (5,4 %) répondeurs partiels. Tous ces répondeurs étaient des patients atteints d'un gliome de faible grade (3/32; 9,4 %) et un de ces patients était un adulte jeune. Le nombre minimal prédéfini de répondeurs n'ayant pas été atteint, l'extension prévue de l'étude n'a pas eu lieu.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques (PC) du cobimétinib ont été caractérisés chez des patients cancéreux et des volontaires sains dans des études de phase I.
Absorption
Le taux d'absorption du cobimétinib était modéré avec un Tmax médian de 2,4 h à la suite de l'administration orale de 60 mg chez des patients cancéreux. La Cmax et l'AUC0-24 moyenne à l'état d'équilibre étaient respectivement de 273 ng/ml et 4340 ng*h/ml. Le rapport d'accumulation moyen à l'état d'équilibre était de 2,4 fois.
La pharmacocinétique du cobimétinib était linéaire pour des doses comprises entre ~3,5 mg et 100 mg.
La biodisponibilité́ absolue du cobimétinib était de 45,9 % (IC à 90 %: 39,7 %, 53,1 %) chez des sujets sains. Une étude de l'équilibre de masse chez l'homme a été menée chez des sujets sains et a montré que le cobimétinib était principalement métabolisé et éliminé dans les fèces. La fraction absorbée était de ~88 %, indiquant une absorption élevée avec un métabolisme de premier passage significatif.
La pharmacocinétique du cobimétinib n'a pas été modifiée à la suite de son administration avec un repas riche en lipides comparativement à son administration à jeun chez des sujets sains. Le cobimétinib peut être pris au cours ou en dehors des repas, car la présence d'aliments ne modifie pas sa pharmacocinétique.
Distribution
Le cobimétinib est lié à 94,8 % aux protéines plasmatiques humaines in vitro. Aucune liaison préférentielle aux érythrocytes humains n'a été observée (rapport sang/plasma: 0,93).
Le volume de distribution était de 1050 l à la suite de l'administration intraveineuse d'une dose de 2 mg chez des sujets sains. Le volume apparent de distribution était de 806 l chez des patients cancéreux, sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population.
Métabolisme
Le cobimétinib et ses métabolites ont été caractérisés lors d'une étude d'équilibre de masse chez des sujets sains.
En moyenne, 94 % de la dose ont été récupérés en 17 jours. Le cobimétinib a été principalement métabolisé et éliminé́ dans les fèces; il n'y avait pas de métabolite prédominant.
L'oxydation par les CYP3A et la glucuronidation par l'UGT2B7 apparaissent être les voies majeures du métabolisme du cobimétinib. Le cobimétinib est la fraction prédominante dans le plasma. De plus, aucun métabolite oxydatif représentant plus de 10 % de radioactivité́ circulante totale ou métabolite spécifiquement humain n'a été́ décelé dans le plasma. La substance active inchangée présente dans les fèces et l'urine représentait respectivement 6,6 % et 1,6 % de la dose administrée, ce qui indique que le cobimétinib est principalement métabolisé́ et que son élimination rénale est minime.
Élimination
La clairance (CL) plasmatique moyenne du cobimétinib était de 10,7 l/h à la suite de l'administration d'une dose intraveineuse de 2 mg. La CL plasmatique apparente moyenne du cobimétinib était de 13,8 l/h à la suite de l'administration d'une dose orale de 60 mg chez des patients cancéreux.
La demi-vie d'élimination moyenne du cobimétinib à la suite d'une administration orale était de 43,6 heures (intervalle: 23,1 à 69,6 heures). Après administration du cobimétinib radiomarqué chez des sujets sains, la récupération moyenne de la radioactivité était de 94,3 %, 76,5 % et 17,8 % de la dose administrée étant respectivement excrétés dans les fèces et les urines. Le pourcentage du cobimétinib inchangé éliminé dans les fèces et les urines était respectivement de 6,6 % et de 1,6 %.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population, le sexe, l'ethnicité, le score ECOG initial, une insuffisance rénale légère et modérée n'ont pas affecté les propriétés pharmacocinétiques du cobimétinib. L'âge et le poids corporel initiaux ont été identifiés comme des covariables statistiquement significatives respectivement sur la clairance du cobimétinib et le volume de distribution. Cependant, une analyse de sensibilité suggère qu'aucune de ces covariables n'a eu d'impact cliniquement significatif sur l'exposition à l'état d'équilibre.
Enfants et adolescents
Une étude d'escalade de dose, multicentrique, ouverte, de phase I/II, réalisée chez des patients pédiatriques (< 18 ans n = 55) et de jeunes patients adultes (18-30 ans, n = 1) a évalué la pharmacocinétique du cobimétinib. Au stade d'escalade de la dose, les patients ont reçu la formulation en comprimés à 20 mg, disponible dans le commerce, ou une formulation en suspension expérimentale. Durant la phase d'expansion, tous les patients ont reçu la formulation en suspension.
La dose maximale tolérable (DMT) déterminée chez les patients pédiatriques cancéreux était de 0,8 mg/kg/jour pour le comprimé et de 1,0 mg/kg/jour pour les formulations en suspension. Chez les patients pédiatriques traités par la suspension de cobimétinib à la dose de 1,0 mg/kg, les expositions moyennes à l'état d'équilibre étaient inférieures d'environ 50 % à celles observées chez les patients adultes ayant reçu le cobimétinib en monothérapie à la dose autorisée de 60 mg/jour. Les posologies de la suspension supérieures à 1,0 mg/kg n'ayant pas été tolérées par les patients pédiatriques, des doses plus élevées n'ont pas pu leur être administrées.
Sexe
L'exposition au cobimétinib n'a pas varié en fonction du sexe, selon une analyse de pharmacocinétique de population ayant inclus 210 femmes et 277 hommes.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique du cobimétinib a été évaluée chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) et chez 10 sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, l'exposition systémique après une dose unique de cobimétinib était comparable à celle observée chez les sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l'exposition était par contre diminuée (proportion des moyennes géométriques de l'AUC0-∞ de 0,69 par rapport aux sujets sains). Ce fait n'est cependant pas considéré comme cliniquement significatif. C'est la raison pour laquelle aucun ajustement posologique n'est recommandé lorsque Cotellic est administré à des patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques «Instructions spéciales pour la posologie» et «Mises en garde et précautions, Modifications des valeurs hépatiques»).
Troubles de la fonction rénale
Sur la base des données précliniques et de l'étude d'équilibre de masse chez l'homme, le cobimétinib est principalement métabolisé et son élimination rénale est minime. Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été menée chez des patients insuffisants rénaux.
Une analyse de pharmacocinétique de population utilisant des données provenant de 151 patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CLCR] de 60 à moins de 90 ml/min), 48 patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLCR de 30 à moins de 60 ml/min) et 286 patients dont la fonction rénale était normale (CLCR supérieure ou égale à 90 ml/min) a montré que la CLCR n'avait pas d'influence significative sur l'exposition au cobimétinib.
Une insuffisance rénale légère à modérée n'influence pas l'exposition au cobimétinib, sur la base de l'analyse de pharmacocinétique de population. La nécessité éventuelle des ajustements posologiques chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne peut être déterminée en raison de données limitées.
Patients âgés
L'exposition au cobimétinib n'a pas varié en fonction de l'âge, selon une analyse de pharmacocinétique de population ayant inclus 133 patients âgés de ≥65 ans.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Allongement de l'intervalle QT
In vitro, le cobimétinib a induit une inhibition modérée du canal ionique hERG, (CI50 = 0,5 μM [266 ng/ml]), qui a été environ 18 fois plus élevée qu'aux concentrations plasmatiques maximales [Cmax] avec la dose de 60 mg (Cmax non liée = 14 ng/ml [0,03 μM]). De plus, l'étude pharmacologique préclinique relative à la sécurité cardiovasculaire chez le chien n'a pas mis en évidence d'allongement de l'intervalle QT, à une exposition toutefois infrathérapeutique. Dans l'expérimentation in vitro, l'association du vémurafénib plus 0,3 μM de cobimétinib a réduit le hERG-IC50 du vémurafénib de moitié, ce qui suggère un effet additif.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Dans des études relatives à la toxicité après administrations répétées chez le chien et le rat, des modifications dégénératives, généralement réversibles, ont été observées dans différents organes-cibles à des concentrations plasmatiques inférieures aux concentrations cliniquement efficaces. Il s'agit du foie (nécrose hépatocellulaire centrolobulaire et hypertrophie hépatocellulaire périportale), des reins (dilatation tubulaire corticale et nécrose papillaire), du système hématopoïétique (apoptose dans la moelle osseuse), du tractus gastro-intestinal (dégénérescence de l'épithélium/nécrose), de la peau (nécrose, acanthose), des tissus lymphatiques (thymus, rate, ganglions lymphatiques), de la glande surrénale (dégénérescence corticale), du cœur (cardiomyopathie), des ovaires et du vagin. Le foie et la moelle osseuse ont également été identifiés comme organes-cibles pour le vémurafénib, c'est pourquoi une toxicité accrue peut apparaître en cas d'administration concomitante du cobimétinib et du vémurafénib. Il est probable que cela soit important pour l'homme et a en partie aussi été confirmé par des résultats cliniques.
Mutagénicité
Les études standard de la génotoxicité du cobimétinib ont toutes été négatives.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité du cobimétinib n'a été menée pour déterminer le potentiel carcinogène de Cotellic.
Fertilité
Aucune étude spécifique n'a été menée chez l'animal afin d'évaluer l'effet de Cotellic sur la fertilité.
Lors des études toxicologiques après administrations répétées, des modifications dégénératives ont été observées dans les tissus des organes reproducteurs, dont un accroissement de l'apoptose et de la nécrose dans les corps jaunes et les vésicules séminales, les cellules épithéliales de l'épididyme et du vagin chez le rat et les cellules épithéliales de l'épididyme chez le chien. L'effet du cobimétinib sur la fertilité humaine n'est pas connu.
Teratogénicité
Administré à des rates gestantes, le cobimétinib a induit une mortalité embryonnaire et des malformations fœtales des gros vaisseaux et du crâne à des expositions systémiques d'environ 0,9 à 1,4 fois l'exposition clinique plasmatique humaine selon l'AUC.
Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
Le cobimétinib a présenté une phototoxicité in vitro, sans toutefois provoquer in vivo de modifications cutanées ou oculaires comme signe de phototoxicité chez le rat pigmenté.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
À la fin du traitement ou après péremption, les médicaments non utilisés doivent être restitués dans leur emballage d'origine au lieu où ils ont été délivrés (médecin ou pharmacien), afin qu'ils soient éliminés de façon appropriée.

Numéro d’autorisation

65620 (Swissmedic).

Présentation

Cotellic 20 mg comprimés pelliculés: 63 [A]

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Octobre 2022.