Propriétés/Effets

Code ATC
L01EE02
Mécanisme d'action
La voie MAPK (mitogen-activated protein kinase)/MEK (extracellular signal regulated kinase) est une voie de signalisation majeure qui régule la prolifération, le cycle, la survie cellulaires, l'angiogenèse et la migration cellulaire.
Cotellic, administré par voie orale, est un inhibiteur allostérique hautement sélectif qui cible MEK1/2. Il a montré une forte puissance inhibitrice dans les tests biochimiques et cellulaires, ainsi qu'une large activité antitumorale in vivo dans des modèles de xénogreffes tumorales, y compris des modèles porteurs de mutations BRAF et KRAS.
Les études biochimiques et structurelles ont montré que Cotellic interagit avec la protéine kinase MEK de manière moins sensible aux changements conformationnels dynamiques observés avec l'état de phosphorylation de MEK. Par conséquent, Cotellic maintient l'affinité de liaison et l'activité inhibitrice lorsque MEK est phosphorylée. Compte tenu de ce mécanisme d'inhibition allostérique propre, il a été montré que Cotellic exerce l'activité la plus forte dans des lignées de cellules cancéreuses et des tumeurs comportant des concentrations élevées de MEK phosphorylée, comme cela est fréquemment observé dans les tumeurs porteuses de mutations BRAF.
Des études précliniques ont montré qu'un traitement par Cotellic de cellules et de tumeurs cancéreuses dysrégulées par la voie MAPK inhibait la phosphorylation d'ERK1/2, le seul substrat connu de MEK1/2. La médiation fonctionnelle de la voie MAPK dépend de l'activité́ d'ERK1/2, qui phosphoryle des protéines cibles cytoplasmiques et nucléiques qui induisent la progression du cycle cellulaire ainsi que la prolifération, la survie et la migration des cellules. Cotellic s'oppose ainsi à l'activité́ promitogène et oncogène induite par la voie MAPK en inhibant MEK1/2.
En ciblant simultanément BRAF et MEK, l'association du vémurafénib à Cotellic inhibe la réactivation de la voie MAPK par l'intermédiaire de MEK1/2, ce qui renforce l'inhibition du signal, accroit l'apoptose des cellules tumorales et amplifie les réponses tumorales de façon plus importante que le vémurafénib seul, dans des modèles précliniques.
Efficacité clinique
Étude GO28141
L'étude multicentrique GO28141, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, de phase III avait pour objectif d'évaluer la sécurité et l'efficacité de Cotellic en association avec le vémurafénib, par rapport au vémurafénib plus placebo chez des patients atteints de mélanome inopérable non résécable (stade IIIc) ou métastatique (stade IV) porteurs d'une mutation BRAF V600.
Les caractéristiques initiales principales étaient les suivantes: 58 % des patients étaient des hommes, l'âge médian était de 55 ans (entre 23 et 88 ans), 60 % présentaient un mélanome métastatique de stade M1c et la proportion de patients présentant une élévation de LDH (lactate déshydrogénase) était de 46,3 % dans le bras sous Cotellic plus vémurafénib et de 43,0 % dans le bras sous placebo plus vémurafénib.
Après confirmation de la présence d'une mutation BRAF V600 à l'aide du test de la mutation BRAF V600 cobas® 4800, 495 patients présentant un mélanome non résécable ou métastatique ont été randomisés pour recevoir l'un des traitements suivants:
·placebo une fois par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de traitement de 28 jours et 960 mg de vémurafénib deux fois par jour les jours 1 à 28;
·Cotellic 60 mg une fois par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de traitement de 28 jours et 960 mg de vémurafénib deux fois par jour les jours 1 à 28.
Le critère d'évaluation primaire était la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS) évaluée par le médecin investigateur. Les critères d'efficacité secondaires ont été les suivants: survie globale (Overall Survival, OS), taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) et durée de la réponse.
·Le HR stratifié pour la PFS était de 0,58 (IC à 95 %: 0,46, 0,72) en faveur de l'association de Cotellic et du vémurafénib. La PFS médiane dans le bras sous Cotellic et vémurafénib était de 12,3 mois (IC à 95 %: 9,5, 13,4) contre 7,2 mois (IC à 95 %: 5,55, 7,49) dans le bras témoin avec le vémurafénib et le placebo. Le suivi médian des patients a été de 14,2 mois. Les bénéfices concernant la PFS ont été observés dans tous les sous-groupes de patients préspécifiés. Les sous-groupes de patients préspécifiés incluaient le stade de la maladie (M1C vs IIIc/M1a/M1b), la valeur initiale LDH (élevée vs normale) et le statut mutationnel (BRAF V600E vs V600K).
·Dans le bras sous Cotellic et vémurafénib, l'ORR confirmé était de 69,6 % (IC à 95 %: 63,5 %, 75,3 %; CR: 15,8 %, PR: 53,8 %, SD: 17,8 %) contre 50,0 % (IC à 95 %: 43,6 %, 56,4 %; CR: 10,5 %, PR: 39,5 %, SD: 37,1 %) dans le bras témoin avec le vémurafénib et le placebo.
·Dans le bras d'étude sous Cotellic et vémurafénib, l'OS médiane était de 22,3 mois (20,3 – a. i.d) contre 17,4 mois (15,0 – 19,8) dans le bras témoin avec le vémurafénib et le placebo. Le HR pour l'OS était de 0,70 (IC à 95 %: 0,55 – 0,90; log-rank p = 0,005e) en faveur du bras d'étude sous Cotellic et vémurafénib.
d a.i.: aucune indication
e La valeur de p pour l'OS (0,0050) était inférieure à la valeur limite prédéterminée (valeur de p < 0,0499)
Étude NO25395
L'étude de phase Ib, NO25395, a été conduite dans le but d'évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'efficacité de Cotellic en association au vémurafénib pour le traitement de patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 (telle que détectée par le test de mutation Cobas® 4800 BRAF V600).
129 patients ont été traités dans cette étude par Cotellic et le vémurafénib: 63 patients étaient naïfs de traitement par inhibiteur de BRAF (i-BRAF) et 66 patients avaient progressé sous traitement préalable par le vémurafénib. Parmi la population naïve de traitement par i-BRAF de l'étude (n = 63), 20 patients (32 %) avaient reçu précédemment un traitement systémique.
Les résultats chez la population naïve de traitement par i-BRAF de l'étude NO25395 étaient généralement cohérents avec ceux de l'essai GO28141. Le taux de réponse objective a été de 87 % chez les patients naïfs de traitement par i-BRAF (n = 63), dont 16 % ont présenté une réponse complète. La durée médiane de la réponse a été de 14,3 mois. La PFS médiane a été de 13,8 mois chez les patients naïfs de traitement par i-BRAF, avec une durée médiane de suivi de 20,6 mois.
Le taux de réponse objective a été de 15 % chez les patients ayant progressé sous vémurafénib (n = 66). La durée médiane de la réponse a été́ de 6,8 mois et la PFS médiane de 2,8 mois chez ces patients.
Pédiatrie
L'efficacité du cobimétinib a été évaluée dans une étude d'escalade de dose, multicentrique, ouverte, de phase I/II chez des patients pédiatriques (< 18 ans, n = 55) et de jeunes patients adultes (18-30 ans, n = 1) atteints de tumeurs solides. Les patients ont reçu jusqu'à 60 mg de cobimétinib par voie orale une fois par jour aux jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours. Les taux de réponse globale étaient faibles, avec seulement 3 (5,4 %) répondeurs partiels. Tous ces répondeurs étaient des patients atteints d'un gliome de faible grade (3/32; 9,4 %) et un de ces patients était un adulte jeune. Le nombre minimal prédéfini de répondeurs n'ayant pas été atteint, l'extension prévue de l'étude n'a pas eu lieu.