Interactions

Effets du cobimétinib sur d'autres médicaments
Substrats du CYP:
Des données in vitro indiquent que le cobimétinib est un inhibiteur du CYP3A et du CYP2D6. Une étude clinique d'interaction médicamenteuse menée chez des patients cancéreux a montré que la présence du cobimétinib n'altérait pas la concentration plasmatique du midazolam (un substrat sensible du CYP3A) et du dextrométhorphane (un substrat sensible du CYP2D6). Le cobimétinib peut donc être administré avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A ou du CYP2D6.
Autres agents anti-cancéreux
Vémurafénib:
Aucun signe d'interaction médicamenteuse cliniquement significative entre Cotellic et le vémurafénib n'a été observé chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique.
Effets du cobimétinib sur les systèmes de transport de médicaments
Des données in vitro suggèrent que le cobimétinib inhibe faiblement à moyennement la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et qu'il inhibe faiblement l'OATP1B1, l'OATP1B3 et l'OCT1. La pertinence clinique de ces découvertes n'a pas été évaluée.
Le cobimétinib n'est pas un inhibiteur de la P-gp, de l'OAT1, de l'OAT3 ou de l'OCT2. Il est improbable que le cobimétinib exerce une influence sur le captage hépatique ou l'élimination rénale de médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.
Lors de l'utilisation des doses de cobimétinib recommandées, aucune interaction cliniquement significative avec d'autres médicaments dont la pharmacocinétique est susceptible d'être influencée par l'inhibition de ces transporteurs ne devrait survenir (p.ex. statines).
Effets des systèmes de transport de médicaments sur le cobimétinib
Des études in vitro ont montré que le cobimétinib est un substrat, mais pas un inhibiteur, de la glycoprotéine P (P-gp). Des études in vitro ont également montré que le cobimétinib n'est pas un substrat de la BCRP (Breast Cancer Resistant Protein), mais un inhibiteur faible à modéré de celle-ci.
Des études in vitro ont montré que le cobimétinib n'est pas un substrat des transporteurs OATP1B1, OATP1B3 et OCT1 intervenant dans le captage hépatique, mais les inhibe faiblement.
La pertinence clinique de ces découvertes n'a pas été évaluée.
Effet d'autres médicaments sur le cobimétinib
Inhibiteurs/inducteurs du CYP3A:
Le cobimétinib est métabolisé par le CYP3A; l'aire sous la courbe du cobimétinib a été augmentée de sept fois environ en présence d'un puissant inhibiteur du CYP3A (itraconazole) chez des sujets sains. L'administration concomitante des inhibiteurs et des inducteurs puissants de CYP3A4/5 doit donc être évitée. La prudence est de rigueur lorsque le cobimétinib est administré en association à un inhibiteur ou à un inducteur modéré de CYP3A.
Inhibiteurs du CYP3A (rubrique «Mises en garde et précautions»)
Inhibiteurs puissants du CYP3A:
L'utilisation simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée pendant le traitement par le cobimétinib. Les inhibiteurs puissants du CYP3A comprennent, de façon non exhaustive, le ritonavir, le cobicistat, le télaprévir, le lopinavir, l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la télithromycine, le posaconazole, la néfazodone et le jus de pamplemousse. Si l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A est inévitable, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche d'effets indésirables et d'interactions. Lors d'une utilisation à court terme (7 jours ou moins) d'un inhibiteur puissant du CYP3A, une interruption du traitement par le cobimétinib doit être envisagée pendant le traitement par cet inhibiteur.
Inhibiteurs modérés du CYP3A:
La prudence est de rigueur lorsque le cobimétinib est utilisé en conjonction avec des inhibiteurs modérés du CYP3A. Les inhibiteurs modérés du CYP3A comprennent, de façon non exhaustive, l'amiodarone, l'érythromycine, le fluconazole, le miconazole, le diltiazem, le vérapamil, la delavirdine, l'amprénavir, le fosamprénavir et l'imatinib. Si le cobimétinib est utilisé simultanément avec des inhibiteurs modérés du CYP3A, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche d'effets indésirables et d'interactions.
Inhibiteurs faibles du CYP3A:
Le cobimétinib peut être utilisé en association avec des inhibiteurs faibles du CYP3A sans ajustement posologique.
Inducteurs du CYP3A:
Bien que l'administration simultanée de cobimétinib et d'un inducteur puissant du CYP3A n'ait pas été évaluée dans le cadre d'études cliniques, une diminution de l'exposition au cobimétinib est toutefois probable. C'est la raison pour laquelle l'utilisation simultanée d'inducteurs modérés ou puissants du CYP3A (p.ex. carbamazépine, rifampicine, phénytoïne et millepertuis) doit être évitée. Des principes actifs n'exerçant qu'une induction minime ou aucune induction du CYP3A doivent être considérés à titre d'alternative. Étant donné que les concentrations de cobimétinib peuvent vraisemblablement être significativement réduites lors d'une administration simultanée d'inducteurs modérés à puissants du CYP3A, l'efficacité du cobimétinib peut être réduite chez le patient.
Antiacides:
L'administration concomitante d'un inhibiteur de la pompe à protons ne modifie pas la pharmacocinétique du cobimétinib. Le cobimétinib a été administré en présence de rabéprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) à des sujets sains dans le but de déterminer l'effet d'une augmentation du pH gastrique. Une augmentation du pH gastrique n'a pas affecté l'absorption du cobimétinib.