Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques (PC) du cobimétinib ont été caractérisés chez des patients cancéreux et des volontaires sains dans des études de phase I.
Absorption
Le taux d'absorption du cobimétinib était modéré avec un Tmax médian de 2,4 h à la suite de l'administration orale de 60 mg chez des patients cancéreux. La Cmax et l'AUC0-24 moyenne à l'état d'équilibre étaient respectivement de 273 ng/ml et 4340 ng*h/ml. Le rapport d'accumulation moyen à l'état d'équilibre était de 2,4 fois.
La pharmacocinétique du cobimétinib était linéaire pour des doses comprises entre ~3,5 mg et 100 mg.
La biodisponibilité́ absolue du cobimétinib était de 45,9 % (IC à 90 %: 39,7 %, 53,1 %) chez des sujets sains. Une étude de l'équilibre de masse chez l'homme a été menée chez des sujets sains et a montré que le cobimétinib était principalement métabolisé et éliminé dans les fèces. La fraction absorbée était de ~88 %, indiquant une absorption élevée avec un métabolisme de premier passage significatif.
La pharmacocinétique du cobimétinib n'a pas été modifiée à la suite de son administration avec un repas riche en lipides comparativement à son administration à jeun chez des sujets sains. Le cobimétinib peut être pris au cours ou en dehors des repas, car la présence d'aliments ne modifie pas sa pharmacocinétique.
Distribution
Le cobimétinib est lié à 94,8 % aux protéines plasmatiques humaines in vitro. Aucune liaison préférentielle aux érythrocytes humains n'a été observée (rapport sang/plasma: 0,93).
Le volume de distribution était de 1050 l à la suite de l'administration intraveineuse d'une dose de 2 mg chez des sujets sains. Le volume apparent de distribution était de 806 l chez des patients cancéreux, sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population.
Métabolisme
Le cobimétinib et ses métabolites ont été caractérisés lors d'une étude d'équilibre de masse chez des sujets sains.
En moyenne, 94 % de la dose ont été récupérés en 17 jours. Le cobimétinib a été principalement métabolisé et éliminé́ dans les fèces; il n'y avait pas de métabolite prédominant.
L'oxydation par les CYP3A et la glucuronidation par l'UGT2B7 apparaissent être les voies majeures du métabolisme du cobimétinib. Le cobimétinib est la fraction prédominante dans le plasma. De plus, aucun métabolite oxydatif représentant plus de 10 % de radioactivité́ circulante totale ou métabolite spécifiquement humain n'a été́ décelé dans le plasma. La substance active inchangée présente dans les fèces et l'urine représentait respectivement 6,6 % et 1,6 % de la dose administrée, ce qui indique que le cobimétinib est principalement métabolisé́ et que son élimination rénale est minime.
Élimination
La clairance (CL) plasmatique moyenne du cobimétinib était de 10,7 l/h à la suite de l'administration d'une dose intraveineuse de 2 mg. La CL plasmatique apparente moyenne du cobimétinib était de 13,8 l/h à la suite de l'administration d'une dose orale de 60 mg chez des patients cancéreux.
La demi-vie d'élimination moyenne du cobimétinib à la suite d'une administration orale était de 43,6 heures (intervalle: 23,1 à 69,6 heures). Après administration du cobimétinib radiomarqué chez des sujets sains, la récupération moyenne de la radioactivité était de 94,3 %, 76,5 % et 17,8 % de la dose administrée étant respectivement excrétés dans les fèces et les urines. Le pourcentage du cobimétinib inchangé éliminé dans les fèces et les urines était respectivement de 6,6 % et de 1,6 %.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population, le sexe, l'ethnicité, le score ECOG initial, une insuffisance rénale légère et modérée n'ont pas affecté les propriétés pharmacocinétiques du cobimétinib. L'âge et le poids corporel initiaux ont été identifiés comme des covariables statistiquement significatives respectivement sur la clairance du cobimétinib et le volume de distribution. Cependant, une analyse de sensibilité suggère qu'aucune de ces covariables n'a eu d'impact cliniquement significatif sur l'exposition à l'état d'équilibre.
Enfants et adolescents
Une étude d'escalade de dose, multicentrique, ouverte, de phase I/II, réalisée chez des patients pédiatriques (< 18 ans n = 55) et de jeunes patients adultes (18-30 ans, n = 1) a évalué la pharmacocinétique du cobimétinib. Au stade d'escalade de la dose, les patients ont reçu la formulation en comprimés à 20 mg, disponible dans le commerce, ou une formulation en suspension expérimentale. Durant la phase d'expansion, tous les patients ont reçu la formulation en suspension.
La dose maximale tolérable (DMT) déterminée chez les patients pédiatriques cancéreux était de 0,8 mg/kg/jour pour le comprimé et de 1,0 mg/kg/jour pour les formulations en suspension. Chez les patients pédiatriques traités par la suspension de cobimétinib à la dose de 1,0 mg/kg, les expositions moyennes à l'état d'équilibre étaient inférieures d'environ 50 % à celles observées chez les patients adultes ayant reçu le cobimétinib en monothérapie à la dose autorisée de 60 mg/jour. Les posologies de la suspension supérieures à 1,0 mg/kg n'ayant pas été tolérées par les patients pédiatriques, des doses plus élevées n'ont pas pu leur être administrées.
Sexe
L'exposition au cobimétinib n'a pas varié en fonction du sexe, selon une analyse de pharmacocinétique de population ayant inclus 210 femmes et 277 hommes.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique du cobimétinib a été évaluée chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) et chez 10 sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, l'exposition systémique après une dose unique de cobimétinib était comparable à celle observée chez les sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l'exposition était par contre diminuée (proportion des moyennes géométriques de l'AUC0-∞ de 0,69 par rapport aux sujets sains). Ce fait n'est cependant pas considéré comme cliniquement significatif. C'est la raison pour laquelle aucun ajustement posologique n'est recommandé lorsque Cotellic est administré à des patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques «Instructions spéciales pour la posologie» et «Mises en garde et précautions, Modifications des valeurs hépatiques»).
Troubles de la fonction rénale
Sur la base des données précliniques et de l'étude d'équilibre de masse chez l'homme, le cobimétinib est principalement métabolisé et son élimination rénale est minime. Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été menée chez des patients insuffisants rénaux.
Une analyse de pharmacocinétique de population utilisant des données provenant de 151 patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CLCR] de 60 à moins de 90 ml/min), 48 patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLCR de 30 à moins de 60 ml/min) et 286 patients dont la fonction rénale était normale (CLCR supérieure ou égale à 90 ml/min) a montré que la CLCR n'avait pas d'influence significative sur l'exposition au cobimétinib.
Une insuffisance rénale légère à modérée n'influence pas l'exposition au cobimétinib, sur la base de l'analyse de pharmacocinétique de population. La nécessité éventuelle des ajustements posologiques chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne peut être déterminée en raison de données limitées.
Patients âgés
L'exposition au cobimétinib n'a pas varié en fonction de l'âge, selon une analyse de pharmacocinétique de population ayant inclus 133 patients âgés de ≥65 ans.