Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Allongement de l'intervalle QT
In vitro, le cobimétinib a induit une inhibition modérée du canal ionique hERG, (CI50 = 0,5 μM [266 ng/ml]), qui a été environ 18 fois plus élevée qu'aux concentrations plasmatiques maximales [Cmax] avec la dose de 60 mg (Cmax non liée = 14 ng/ml [0,03 μM]). De plus, l'étude pharmacologique préclinique relative à la sécurité cardiovasculaire chez le chien n'a pas mis en évidence d'allongement de l'intervalle QT, à une exposition toutefois infrathérapeutique. Dans l'expérimentation in vitro, l'association du vémurafénib plus 0,3 μM de cobimétinib a réduit le hERG-IC50 du vémurafénib de moitié, ce qui suggère un effet additif.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Dans des études relatives à la toxicité après administrations répétées chez le chien et le rat, des modifications dégénératives, généralement réversibles, ont été observées dans différents organes-cibles à des concentrations plasmatiques inférieures aux concentrations cliniquement efficaces. Il s'agit du foie (nécrose hépatocellulaire centrolobulaire et hypertrophie hépatocellulaire périportale), des reins (dilatation tubulaire corticale et nécrose papillaire), du système hématopoïétique (apoptose dans la moelle osseuse), du tractus gastro-intestinal (dégénérescence de l'épithélium/nécrose), de la peau (nécrose, acanthose), des tissus lymphatiques (thymus, rate, ganglions lymphatiques), de la glande surrénale (dégénérescence corticale), du cœur (cardiomyopathie), des ovaires et du vagin. Le foie et la moelle osseuse ont également été identifiés comme organes-cibles pour le vémurafénib, c'est pourquoi une toxicité accrue peut apparaître en cas d'administration concomitante du cobimétinib et du vémurafénib. Il est probable que cela soit important pour l'homme et a en partie aussi été confirmé par des résultats cliniques.
Mutagénicité
Les études standard de la génotoxicité du cobimétinib ont toutes été négatives.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité du cobimétinib n'a été menée pour déterminer le potentiel carcinogène de Cotellic.
Fertilité
Aucune étude spécifique n'a été menée chez l'animal afin d'évaluer l'effet de Cotellic sur la fertilité.
Lors des études toxicologiques après administrations répétées, des modifications dégénératives ont été observées dans les tissus des organes reproducteurs, dont un accroissement de l'apoptose et de la nécrose dans les corps jaunes et les vésicules séminales, les cellules épithéliales de l'épididyme et du vagin chez le rat et les cellules épithéliales de l'épididyme chez le chien. L'effet du cobimétinib sur la fertilité humaine n'est pas connu.
Teratogénicité
Administré à des rates gestantes, le cobimétinib a induit une mortalité embryonnaire et des malformations fœtales des gros vaisseaux et du crâne à des expositions systémiques d'environ 0,9 à 1,4 fois l'exposition clinique plasmatique humaine selon l'AUC.
Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
Le cobimétinib a présenté une phototoxicité in vitro, sans toutefois provoquer in vivo de modifications cutanées ou oculaires comme signe de phototoxicité chez le rat pigmenté.