Pharmacocinétique

Absorption
Après administration sous-cutanée d'une dose unique de 140 mg ou de 420 mg de Repatha à des adultes sains, le pic médian de concentration sérique a été atteint en 3 à 7 jours et la biodisponibilité absolue estimée s'est élevée à 72%. L'administration de la dose de 140 mg a entraîné une Cmax moyenne (ET) de 18,6 (7,3) µg/ml et une ASCder moyenne (ET) de 188 (98,6) jours • µg/ml. L'administration de la dose de 420 mg a entraîné une Cmax moyenne (ET) de 59,0 (17,2) µg/ml et une ASCder moyenne (ET) de 924 (346) jours • µg/ml.
Distribution
Après administration intraveineuse d'une dose unique de 420 mg, le volume de distribution moyen (ET) à l'état d'équilibre a été estimé à 3,3 (0,5) l, ce qui suggère que la distribution tissulaire de l'evolocumab est limitée.
Métabolisme
L'evolocumab étant un anticorps IgG2 entièrement humain, sa clairance résulte vraisemblablement d'une liaison spécifique avec le ligand cible PCSK9 et de la formation de complexes avec celui-ci, ainsi que de processus typiques d'élimination des IgG dans le système réticulo-endothélial (SRE). Evolocumab serait (vraisemblablement) catabolisé par ces voies de dégradation en petits peptides et acides aminés.
Élimination
Après administration intraveineuse d'une dose unique de 420 mg, la clairance systémique moyenne (ET) a été estimée à 12 (2) ml/h. La demi-vie efficace de l'evolocumab a été estimée entre 11 et 17 jours. Une augmentation d'environ 20% de la clairance de l'evolocumab a été observée chez les patients traités conjointement par statines. Cette augmentation de la clairance est vraisemblablement induite en partie par les statines qui augmentent la concentration en PCSK9, ce qui n'a cependant pas eu d'impact négatif sur l'effet pharmacodynamique de l'evolocumab sur les lipides. Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont révélé aucune différence notable concernant la concentration sérique d'evolocumab chez les patients présentant une hypercholestérolémie (familiale ou non) et traités concomitamment par des statines.
Linéarité/non-linéarité
Dans des études cliniques avec administration sous-cutanée répétée sur 12 semaines, une augmentation de l'exposition approximativement proportionnelle à la dose a été observée à des doses comprises entre 140 mg et 420 mg. Une accumulation de l'ordre du double au triple environ a été observée pour les concentrations sériques résiduelles après administration de 140 mg toutes les deux semaines (Cmin [ET] 7,21 [6,6]) ou de 420 mg une fois par mois (Cmin [ET] 11,2 [10,8]). Les concentrations sériques résiduelles ont atteint l'état d'équilibre après 12 semaines de traitement.
Aucune modification des concentrations sériques liée à la durée de traitement n'a été observée sur une période de 124 semaines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge, de l'origine ethnique ou du sexe. La pharmacocinétique de l'evolocumab a été influencée par le poids corporel, sans que cela n'ait toutefois d'effet notable sur la baisse du taux de LDL-C. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en fonction du poids corporel.
Troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (score Child-Pugh A ou B). L'administration sous-cutanée d'une dose unique de 140 mg de Repatha a été étudiée chez 8 patients présentant une insuffisance hépatique légère, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée et 8 sujets sains. L'exposition à l'evolocumab chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée était environ 40 à 50% inférieure à celle observée chez les sujets sains. Cependant, les taux initiaux de PCSK9, ainsi que le degré et le délai de neutralisation de la PCSK9 étaient similaires chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée et chez les sujets sains. Cela a entraîné un délai de neutralisation et un degré de réduction absolue du LDL-C similaires. Repatha n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C).
Troubles de la fonction rénale
Une analyse pharmacocinétique de population des données intégrées issues des études cliniques sur Repatha n'a pas révélé de différence dans la pharmacocinétique de l'evolocumab entre les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et les patients ne souffrant pas d'insuffisance rénale.
Dans une étude clinique menée chez 18 patients présentant soit une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2), soit une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) ou étaient dialysés, l'exposition à l'evolocumab était réduite après l'administration d'une dose sous-cutanée unique de 140 mg d'evolocumab chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou les patients dialysés. Aucune différence clinique significative quant à la réduction du taux de LDL-C n'a été constatée.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de Repatha a été étudiée chez 103 patients pédiatriques âgés de ≥10 ans et de <18 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HAUSER-RCT). Après une administration par voie sous-cutanée de 420 mg de Repatha une fois par mois, les taux résiduels sériques moyens (ET) étaient respectivement de 22,4 (14,7) µg/ml, 64,9 (34,4) µg/ml et de 25,8 (19,2) µg/ml à la semaine 12, la semaine 22 et la semaine 24. La pharmacocinétique de Repatha a été étudiée chez 12 patients pédiatriques âgés de ≥10 ans et de <18 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote (HAUSER-OLE). Après une administration par voie sous-cutanée de 420 mg de Repatha une fois par mois, les taux résiduels sériques moyens (ET) étaient respectivement de 20,3 (14,6) µg/ml et 17,6 (28,6) µg/ml à la semaine 12 et la semaine 80.