Composition

Principes actifs
Acétate de glatiramère.
Excipients
Mannitol, aqua ad iniectabile.

Indications/Possibilités d’emploi

Glatiramyl 20 mg/ml est utilisé pour le traitement des formes récurrentes de la sclérose en plaques (SEP).
Glatiramyl n'est pas indiqué dans la SEP progressive primaire ou secondaire (avec et sans poussées superposées).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
La posologie recommandée chez l'adulte est de 20 mg de Glatiramyl, correspondant à une seringue préremplie, administrés en injection sous-cutanée une fois par jour. L'instauration et la reprise du traitement par Glatiramyl doivent être réalisées sous le contrôle d'un neurologue ou d'un médecin possédant une expérience dans le traitement de la sclérose en plaques.
Durée du traitement
À l'heure actuelle, on ignore pendant combien de temps le patient doit être traité par Glatiramyl 20 mg/ml. Une décision concernant un traitement de longue durée doit être prise par le médecin traitant.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L'efficacité et la sécurité n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés
L'efficacité et la sécurité n'ont pas été étudiées chez les patients de plus de 55 ans.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de l'acétate de glatiramère chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Des données limitées provenant de publications indiquent un profil de sécurité de Glatiramyl chez les adolescents (entre 12 et 18 ans) similaire à celui des adultes, ainsi qu'un effet clinique semblable. Glatiramyl ne doit pas être administré aux enfants de moins de 12 ans.
Mode d'administration
Glatiramyl est destiné à une administration par voie sous-cutanée.
Les patients doivent être instruits sur les techniques d'auto-injection et la première auto-injection doit être réalisée sous la surveillance, pendant au moins 30 minutes, d'un professionnel de la santé.
Les sites d'injection sous-cutanée incluent les bras, l'abdomen, les fesses/hanches et les cuisses. Il est conseillé de changer le site d'injection lors de chaque injection pour éviter l'apparition d'irritations ou de douleurs consécutives à l'injection.

Contre-indications

Glatiramyl est contre-indiqué chez les patients avec antécédents d'hypersensibilité à l'acétate de glatiramère ou au mannitol.

Mises en garde et précautions

Glatiramyl doit être administré uniquement par voie sous-cutanée. Glatiramyl ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.
L'acétate de glatiramère peut provoquer des réactions post-injection ainsi que des réactions anaphylactiques (voir «Effets indésirables»).
Réactions post-injection
Le médecin traitant doit informer le patient que dans les minutes qui suivent une injection de Glatiramyl des réactions se manifestant par au moins l'un des symptômes suivants: vasodilatation (flush), douleurs thoraciques, dyspnée, palpitations ou tachycardie (voir aussi «Effets indésirables») peuvent survenir. La majorité de ces symptômes sont de courte durée et disparaissent spontanément sans laisser de séquelles. En cas de réaction indésirable grave, le patient interrompra le traitement de Glatiramyl sans délai et avertira son médecin traitant ou le médecin de garde. Le médecin décidera s'il y a lieu d'introduire un traitement symptomatique.
On ne dispose d'aucune donnée suggérant l'existence d'un risque accru de telles réactions dans des groupes de patients particuliers. La prudence est malgré tout de mise lorsque Glatiramyl est utilisé chez des patients souffrant d'une maladie cardiaque préexistante. Ces patients doivent être régulièrement contrôlés tout au long du traitement.
Réactions anaphylactiques
Des réactions anaphylactiques peuvent également survenir des mois, voire des années après le début du traitement par acétate de glatiramère, et ce, peu après son administration (voir «Effets indésirables»). Ceci même si aucune réaction allergique n'est survenue lors des administrations antérieures. Des cas d'issue fatale ont été rapportés. Certains signes et symptômes des réactions anaphylactiques peuvent coïncider avec ceux des réactions post-injection.
Tous les patients traités par Glatiramyl et les personnes qui s'en occupent doivent être informés des signes et symptômes des réactions anaphylactiques ainsi que de la nécessité de demander immédiatement une assistance médicale d'urgence en cas de survenue de tels symptômes.
Si une réaction anaphylactique survient, le traitement par Glatiramyl doit être interrompu.
Des anticorps anti-acétate de glatiramère ont été détectés dans le sérum de patients sous traitement journalier au long cours par Glatiramyl. Le taux maximal d'anticorps a été atteint en moyenne après 3 à 4 mois de traitement, puis ce taux a décru et s'est stabilisé à un niveau légèrement supérieur à sa valeur de base. Les présentes études ne permettent pas de conclure à un effet neutralisant des anticorps anti-acétate de glatiramère ou un impact sur l'efficacité clinique de Glatiramyl.
Chez les patients avec insuffisance rénale, il faut contrôler régulièrement la fonction rénale durant le traitement de Glatiramyl. Bien qu'on ne dispose d'aucune indication pour l'existence chez l'homme de dépôts de complexes immuns dans les glomérules, cette éventualité ne peut être entièrement exclue.
De rares cas de lésions hépatiques graves (y compris une insuffisance hépatique, une hépatite avec ictère et, dans des cas isolés, une transplantation hépatique) ont été rapportés après commercialisation de l'acétate de glatiramère (voir rubrique «Effets indésirables»).
Les patients doivent être informés des signes et symptômes d'une atteinte hépatique et recevoir l'instruction de les signaler immédiatement à leur médecin.
Avant l'instauration du traitement par Glatiramyl et ensuite régulièrement (par exemple, tous les 6 à 12 mois), il est recommandé de déterminer les taux d'aminotransférase sérique, de phosphatase alcaline et de bilirubine totale chez tous les patients. Les patients doivent être surveillés pendant le traitement pour détecter les signes de lésions hépatiques. Si une atteinte hépatique cliniquement significative est suspectée, le traitement par Glatiramyl doit être interrompu.

Interactions

Les interactions entre Glatiramyl et d'autres médicaments n'ont pas été évaluées de façon systématique.
Des observations émanant des études cliniques existantes ainsi que les expériences après commercialisation n'indiquent pas d'interactions significatives de Glatiramyl avec d'autres traitements fréquemment utilisés chez les patients atteints de SEP, y compris l'utilisation concomitante de corticostéroïdes sur une période allant jusqu'à 28 jours.
Études in vitro
In vitro, les données disponibles suggèrent que l'acétate de glatiramère est fortement lié aux protéines plasmatiques, mais n'est pas déplacé par, et ne déplace pas, la phénytoïne ou la carbamazépine. Néanmoins, dans la mesure où Glatiramyl possède, théoriquement, la capacité d'affecter la distribution des molécules se liant fortement aux protéines plasmatiques, l'administration concomitante de telles substances doit se faire sous stricte surveillance.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les études menées sur des animaux n'ont mis en évidence aucune toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
Les expériences acquises jusqu'à présent avec des femmes enceintes n'indiquent pas de risque de malformation ou de toxicité fœtale/néonatale de Glatiramyl. Jusqu'à présent, on ne dispose pas de données épidémiologiques pertinentes. Par mesure de précaution, l'utilisation de Glatiramyl sera évitée pendant la grossesse, à moins que le bénéfice pour la mère ne surpasse le risque pour le fœtus.
Allaitement
Les propriétés physico-chimiques et la faible absorption orale démontrent que l'exposition des nouveau-nés/enfants à l'acétate de glatiramère via le lait maternel est négligeable.
Une étude rétrospective non interventionnelle comparant 60 enfants allaités dont la mère avait reçu de l'acétate de glatiramère et 60 enfants allaités dont la mère n'avait reçu aucun traitement modificateur de la maladie n'a démontré aucun effet négatif de l'acétate de glatiramère au cours des 18 premiers mois de vie. En outre, des données limitées obtenues après mise sur le marché n'ont démontré aucun effet négatif de l'acétate de glatiramère chez l'homme.
Glatiramyl peut être utilisé pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Les fréquences sont définies de la manière suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), «inconnus» (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Glatiramyl 20 mg/ml (utilisé une fois par jour)
Des réactions au site d'injection ont été le plus fréquemment rapportées (70% des patients recevant l'acétate de glatiramère 20 mg/ml vs 37% des patients sous placebo). Les réactions locales les plus fréquentes étaient: érythème, douleur, apparition de plaques prurigineuses, prurit, œdème, inflammation et hypersensibilité au site d'injection.
Des réactions immédiates en l'espace de quelques minutes (réaction post-injection) ont été décrites en liaison avec les symptômes suivants: vasodilatation (rougeur), douleur thoracique, dyspnée, palpitations ou tachycardie (voir «Mises en garde et précautions»). (Au moins un symptôme des réactions post-injection immédiates a été rapporté au moins une fois chez 31% des patients traités par l'acétate de glatiramère 20 mg/ml, contre 13% traités recevant un placebo.)
Dans la plupart des cas, ces événements étaient de nature transitoire, ils ont disparu spontanément sans laisser de séquelles; ils n'ont pas nécessité de traitement spécifique. Ces effets peuvent survenir au début du traitement comme après plusieurs mois; un patient peut en éprouver un épisode ou plusieurs. Aucune information n'est disponible permettant d'identifier des groupes de patients à risque particulier pour ces réactions.
Tous les événements indésirables qui se sont manifestés avec une incidence plus élevée sous l'acétate de glatiramère 20 mg/ml que sous placebo (* incidence plus élevée de 2% sous l'acétate de glatiramère que sous placebo) sont repris dans la liste ci-dessous. Ces données émanent de quatre études pivotales, menées en double aveugle et contrôlées contre placebo, dans lesquelles 512 patients ont été traités par l'acétate de glatiramère 20 mg/ml et 509 patients traités par placebo (durée du traitement maximale: 36 mois). Trois de ces études cliniques comprenaient 269 patients présentant une sclérose en plaques de forme rémittente, traités par l'acétate de glatiramère 20 mg/ml, et 271 patients présentant une sclérose en plaques de forme rémittente, traités par placebo (durée du traitement maximale: 35 mois). La quatrième étude a été effectuée chez des patients ayant vécu un premier épisode clinique et présentant un risque élevé d'une sclérose en plaques définitive, et comprenait 243 patients traités par l'acétate de glatiramère 20 mg/ml et 238 patients traités par placebo (durée maximale du traitement: 36 mois).
Pendant l'extension ouverte sur une période de 5 ans, il n'y a pas eu de changement du profil de risques connu de l'acétate de glatiramère.
Infections et infestations
Très fréquents: infection (31,8%), grippe (15,4%).
Fréquents: bronchite, gastro-entérite, herpès simplex, otite de l'oreille moyenne, rhinite, abcès dentaire, candidose vaginale*.
Occasionnels: abcès, cellulite, furonculose, herpès zoster, pyélonéphrite.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Fréquents: néoplasme cutané bénin, néoplasmes.
Occasionnels: cancer de la peau.
Rares: lymphome à cellules T.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: lymphadénopathie*.
Occasionnels: leucocytose, leucopénie, splénomégalie, thrombocytopénie, morphologie lymphocytaire anormale.
Affections du système immunitaire
Fréquents: hypersensibilité.
Occasionnels: réactions anaphylactiques.
Affections endocriniennes
Occasionnels: goitre, hyperthyroïdie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: anorexie, prise de poids*.
Occasionnels: intolérance à l'alcool, goutte, hyperlipémie, sodium sanguin élevé, ferritine sérique abaissée.
Affections psychiatriques
Très fréquents: angoisse (11,1%)*, dépression (13,1%).
Fréquents: nervosité.
Occasionnels: rêves anormaux, confusion, euphorie, hallucinations, animosité, réactions maniaques, troubles de la personnalité, tentative de suicide.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (30,9%).
Fréquents: troubles du goût, tonus musculaire spastique élevé, migraine, troubles de la parole, syncope, tremblement*.
Occasionnels: syndrome du tunnel carpien, troubles cognitifs, convulsions, troubles de l'écriture, dyslexie, dystonie, troubles moteurs, myoclonus, névrite, blocage neuro-musculaire, nystagmus, paralysie, paralysie du nerf péronier, stupeur, trouble du champ visuel, aphasie.
Affections oculaires
Fréquents: diplopie, troubles fonctionnels des yeux*.
Occasionnels: cataracte, lésions de la cornée, œil sec, hémorragie ophtalmique, ptose, mydriase, atrophie du nerf optique.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents: douleurs aux oreilles.
Affections cardiaques
Fréquents: palpitations*, tachycardie*.
Occasionnels: extrasystoles, bradycardie sinusale, tachycardie paroxysmale.
Rares: insuffisance cardiaque aiguë.
Affections vasculaires
Très fréquents: vasodilatation (18,0%)*.
Occasionnels: varices
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: dyspnée (13,3%)*.
Fréquents: toux, rhinite saisonnière.
Occasionnels: apnée, sensation d'étouffement, saignements du nez, hyperventilation, spasme du larynx, troubles fonctionnels des poumons, troubles de la respiration.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (14,5%)*.
Fréquents: troubles fonctionnels anorectaux, constipation, caries dentaires, dyspepsie, dysphagie, incontinence intestinale, vomissements*.
Occasionnels: colite, polypes du colon, entérocolite, renvois, ulcère œsophagien, périodontite, saignement rectal, augmentation de volume de la glande salivaire.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: test de la fonction hépatique anormal.
Occasionnels: cholélithiase, hépatomégalie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: rash (13,7%)*.
Fréquents: ecchymose, transpiration, prurit, trouble cutané*, urticaire.
Occasionnels: angioœdème, dermatite de contact, érythème noueux, nodules cutanés.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: arthralgies (10,4%), douleurs dorsales (13,5%)*.
Fréquents: douleurs dans la nuque.
Occasionnels: arthrite, bursite, douleurs dans les flancs, atrophie musculaire, ostéoarthrite.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: besoin d'uriner, polyurie, rétention d'urine.
Occasionnels: hématurie, néphrolithiase, troubles de l'appareil urinaire, anomalie urinaire.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: gonflement des seins, dysfonction érectile, prolapsus du bassin, priapisme, troubles fonctionnels de la prostate, frottis cervical anormal, troubles testiculaires, hémorragie vaginale, trouble de la vulve et du vagin.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: asthénie (23,8%), douleurs thoraciques (12,5%)*, réactions au site d'injection*1 (69,5%), douleurs (19,0%)*.
Fréquents: frissons*, œdème au niveau du visage*, atrophie au niveau du site d'injection2, réactions locales*, œdème périphérique, œdème, fièvre.
Occasionnels: kyste, sensation de gueule de bois, hypothermie, inflammation non détaillée plus précisément, nécrose au site d'injection, troubles des muqueuses.
Lésions, intoxications et complications d'interventions
Occasionnels: syndrome suite à une vaccination.
* Incidence supérieure de 2% (>2/100) dans le groupe de traitement avec l'acétate de glatiramère par rapport au groupe placebo. Les effets indésirables sans le symbole «*» ont une différence inférieure ou égale à 2%.
1 Le terme «Réactions au site d'injection» (différentes manières) comprend tous les évènements indésirables au site d'injection, à l'exception de l'atrophie et de la nécrose au site d'injection, qui sont mentionnées à part.
2 Les termes se rapportant à la lipoatrophie localisée au site d'injection sont inclus.
Description d'effets indésirables spécifiques
Des réactions anaphylactiques peuvent également survenir des mois, voire des années après le début du traitement par acétate de glatiramère, et ce, peu après son administration (voir «Mises en garde et précautions»).
Observations après commercialisation
De rares cas de lésions hépatiques graves (y compris insuffisance hépatique, hépatite avec ictère et, dans des cas isolés, transplantation hépatique) ont été rapportés après commercialisation de l'acétate de glatiramère. La plupart des cas de lésions hépatiques graves se sont résolus avec l'arrêt du traitement. Les événements hépatiques sont survenus de quelques jours à quelques années après le début du traitement par l'acétate de glatiramère.
L'arrêt du traitement par Glatiramyl doit être envisagé en cas de lésion hépatique cliniquement significative. (Voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Étude clinique sur la sécurité et l'efficacité de Glatiramyl 20 mg/ml
Le profil de sécurité de Glatiramyl 20 mg/ml semble être similaire à celui de Copaxone, mais on ne dispose pas encore de données comparatives solides sur l'immunogénicité de Glatiramyl 20 mg/ml par rapport à Copaxone.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, les patients doivent être suivis et un traitement symptomatique ou complémentaire approprié doit être instauré.

Propriétés/Effets

Code ATC
L03AX13
Mécanisme d'action
L'acétate de glatiramère, principe actif de Glatiramyl, est le sel d'un polypeptide synthétique composé de 4 acides aminés naturels, acide L-glutamique, L-alanine, L-tyrosine et L-lysine, avec une fraction molaire relative de, respectivement 0,141, 0,427, 0,093 et 0,337. Le poids moléculaire moyen de l'acétate de glatiramère est compris entre 5000 et 9000 daltons.
En raison de la complexité de sa composition, aucun polypeptide spécifié ne peut être totalement caractérisé, y compris en termes de séquence d'acides aminés bien que la composition finale de l'acétate de glatiramère ne soit pas entièrement aléatoire.
Le mécanisme par lequel l'acétate de glatiramère exerce ses effets thérapeutiques chez les patients ayant une SEP n'est pas encore complètement élucidé, mais l'on suppose que l'acétate de glatiramère impliquerait une modulation du système immunitaire.
Des études menées chez l'animal et chez des patients atteints de SEP suggèrent que l'acétate de glatiramère agit sur les cellules responsables de l'immunité innée, notamment les monocytes, les cellules dendritiques et les lymphocytes B, qui modulent les fonctions adaptatives des lymphocytes B et T induisant une sécrétion anti-inflammatoire et régulatrice des cytokines. On ne sait pas si l'effet thérapeutique est médié par les effets cellulaires décrits ci-dessus car la physiopathologie de la SEP n'est que partiellement comprise.
Dans les études précliniques, il a été démontré que l'acétate de glatiramère était efficace en cas de formes aiguës et rémittentes de l'encéphalomyélite allergique expérimentale (EAE) chez la souris, le rat, le cobaye (à la fois chez l'animal jeune et adulte), le lapin et le primate (singe Rhésus et babouin).
Pharmacodynamique
L'acétate de glatiramère induit, par la liaison à la molécule du complexe principal d'histocompatibilité de classe II sur les cellules de présentation des antigènes, des lymphocytes T antigènes-spécifiques. Ceux-ci reconnaissent la protéine basique de la myéline (PBM), qui est responsable du déclenchement de l'encéphalomyélite allergique expérimentale.
Dès la barrière hémato-encéphalique franchie, les lymphocytes T sont réactivés par la PBM afin de sécréter des cytokines anti-inflammatoires ayant des effets thérapeutiques au niveau du système nerveux central.
Aucune donnée connue sur l'acétate de glatiramère ne suggère qu'il puisse posséder des propriétés immunosuppressives.
Le mécanisme d'action a été corroboré par le suivi de l'IRM cérébrale où l'effet de l'acétate de glatiramère a été observé sur la réduction de la formation de nouvelles lésions (à la fois en séquences pondérées T1 ou T2) deux mois après le début du traitement. Cet effet a été corrélé avec les effets sur l'activité de la maladie et les poussées de sclérose en plaques.
Efficacité clinique
SEP récurrente-rémittente (SEP RR)
Au total, 269 patients présentant une SEP récurrente-rémittente, qui avaient eu au moins deux attaques de troubles fonctionnels neurologiques (exacerbation) en l'espace des deux dernières années, ont été traités par l'acétate de glatiramère 20 mg/ml dans trois études contrôlées. La première étude était une étude portant sur deux ans avec 50 sujets (acétate de glatiramère n = 25, placebo n = 25). Dans la deuxième étude, 251 patients ont été traités avec l'acétate de glatiramère durant 35 mois maximum (acétate de glatiramère n = 125, placebo n = 126). La dernière étude était une étude portant sur 9 mois avec 239 patients (acétate de glatiramère n = 119, placebo n = 120). Dans celle-ci, une lésion accumulant le gadolinium devait être présente à l'IRM.
Une réduction significative du nombre de poussées, une tendance à une augmentation du pourcentage de patients demeurant indemnes de poussées ainsi qu'une prolongation du délai d'apparition de nouvelles poussées ont été observées chez les patients traités par l'acétate de glatiramère. Des effets positifs ont également pu être observés sur les paramètres IRM importants des formes rémittentes de la SEP.
Dans la plus grande étude contrôlée, le taux de poussées a été réduit de 32%; de 1,98 sous placebo à 1,34 sous l'acétate de glatiramère.
Tout au long du traitement, les patients sous acétate de glatiramère étaient plus nombreux par rapport au groupe placebo à voir leur état soit se stabiliser sur le plan neurologique, soit s'améliorer, et l'évolution moyenne de l'échelle de cotation du handicap EDSS (Expanded Disability Status Scale) de Kurtzke, par rapport à sa valeur initiale, a également été en faveur de l'acétate de glatiramère.
Des données à long terme sont disponibles jusqu'à 12 ans pour 103 patients traités par l'acétate de glatiramère.
L'acétate de glatiramère 20 mg/ml: Au cours de l'étude contrôlée 9001/9001E, ayant recruté 251 patients et suivis jusqu'à 35 mois (incluant l'étude 9001E qui est la phase d'extension en aveugle de l'étude 9001), le pourcentage cumulé de patients ayant une progression confirmée du handicap à 3 mois, était de 29,4% dans le groupe placebo et de 23,2% chez les patients traités par l'acétate de glatiramère (valeur p = 0,199). Il n'a pas été mis en évidence qu'un traitement par l'acétate de glatiramère influence la durée ou le degré de sévérité d'une poussée.
Jusqu'à présent, le bénéfice de l'acétate de glatiramère chez les patients présentant une affection progressive primaire ou secondaire n'a pas encore été mis en évidence.
Aucune étude portant sur la comparaison directe de l'efficacité et la sécurité entre Glatiramyl 20 mg/ml (utilisé quotidiennement) et 40 mg/ml (utilisé trois fois par semaine) ni aucune étude portant sur le passage d'un dosage à l'autre n'a été effectuée.
Étude clinique sur la sécurité et l'efficacité de Glatiramyl 20 mg/ml
L'efficacité et la sécurité de Glatiramyl 20 mg/ml ont été évaluées versus Copaxone 20 mg/ml (le médicament de référence) dans une étude clinique multicentrique comprenant une phase de 9 mois en double aveugle avec randomisation, contrôle versus traitement actif et contrôle versus placebo, puis une phase de 15 mois en ouvert. 794 patients atteints de SEP récurrente-rémittente (SEP RR, critères remaniés de McDonald, 2010), ayant un score EDSS de 0,0 à ≤5,5 et présentant à l'IRM au moins 1 lésion accumulant le gadolinium en séquence T1 (T1-gadolinium enhanced, T1-GdE) et au maximum 15 lésions T1-GdE (en l'absence d'un traitement immunomodulateur) ou 5 lésions T1-GdE (sous traitement immunomodulateur) ont été traités dans cette étude (Glatiramyl 20 mg/ml n = 353, Copaxone n = 357, placebo n = 84). Pendant la phase d'étude en double aveugle, les patients ont reçu 1 fois par jour 20 mg de Glatiramyl 20 mg/ml, 20 mg de Copaxone ou un placebo. Pendant la phase en ouvert, tous les patients ont reçu 1 fois par jour 20 mg de Glatiramyl 20 mg/ml.
La sensibilité de l'essai a été démontrée par la supériorité des effets des deux traitements actifs – ensemble et chacun individuellement – sur le nombre de lésions accumulant le gadolinium en séquence T1 versus placebo. La moyenne géométrique obtenue en considérant les deux traitements actifs ensemble était de 0,488 [IC à 95%: 0,365 à 0,651] pour la totalité de la population analysée et de 0,481 [IC à 95%: 0,357 à 0,647] pour la population de l'analyse selon le protocole. La moyenne géométrique était de 0,510 [IC à 95%: 0,374 à 0,696] sous Glatiramyl 20 mg/ml et de 0,466 [IC à 95%: 0,3426 à 0,633] sous Copaxone.
Pour déterminer le niveau d'équivalence thérapeutique entre Glatiramyl 20 mg/ml et le médicament de référence Copaxone, on a utilisé le rapport des moyennes géométriques, après transformation logarithmique, des nombres de lésions accumulant le gadolinium en séquence T1 à 7, 8 et 9 mois versus valeur initiale. Il était de 0,447 sous Glatiramyl 20 mg/ml et de 0,407 sous Copaxone. En combinant les deux, la valeur obtenue était de 1,097 [IC à 95%: 0,884 à 1,362] pour la totalité de la population analysée et de 1,099 [IC à 95%: 0,881 à 1,370] pour la population de l'analyse selon le protocole. Étant donné que l'intervalle de confiance à 95% était situé dans les limites prédéfinies [0,727 à 1,375], l'équivalence thérapeutique a été considérée comme établie.
Résumé de paramètres importants d'efficacité de la phase d'étude en double aveugle avec contrôle versus placebo:

1 Inclut les nouvelles lésions T1-GdE et les lésions T2 nouvelles ou agrandies.
Le nombre de patients qui présentaient des anticorps dirigés contre le glatiramère étaient similaire dans le groupe sous Glatiramyl 20 mg/ml et le groupe sous Copaxone (à 9 mois, les pourcentages étaient de 92% et de 90,8% respectivement, par rapport à 14,8% sous placebo). On ne dispose pas de données immunologiques qualitatives par exemple variations du rapport entre les isotypes ou glissement du phénotype.
Dans la phase en ouvert, aucune différence significative au plan statistique n'a été constatée entre le groupe ayant reçu Glatiramyl 20 mg/ml dès la phase en double aveugle et le groupe traité par Copaxone dans la phase en double aveugle. Le titre d'anticorps dirigés contre le glatiramère est resté constant chez les patients concernés après le passage à la phase en ouvert. D'autres données immunologiques n'ont pas été recueillies dans cette phase de l'étude.
Clinically Isolated Syndrome
Une étude contrôlée par placebo avec 481 patients (acétate de glatiramère n = 243, placebo n = 238) a été effectuée sur des patients présentant un épisode singulier unifocal bien défini (CIS) et une IRM anormale (au moins deux lésions cérébrales pondérées en T2 de plus de 6 mm de diamètre), sur plus de 3 ans. D'autres maladies devaient être exclues.
198 patients sur 243 dans le groupe acétate de glatiramère et 211 patients sur 238 dans le groupe placebo ont été inclus dans la phase d'extension ouverte sur 2 ans.
En comparaison avec le placebo durant la durée du traitement contrôlée contre placebo allant jusqu'à trois ans, l'acétate de glatiramère a retardé la progression à partir du premier épisode clinique jusqu'à la SEP clinique définitive (hazard ratio = 0,55; IC à 95% [0,40; 0,77], valeur p = 0,0005). L'acétate de glatiramère a prolongé la durée de temps jusqu'à l'apparition de la SEP clinique définitive de 336 jours chez le groupe placebo, à 722 jours chez le groupe sous acétate de glatiramère. Le nombre de nouvelles lésions T2 était plus bas de manière statistiquement significative chez les patients sous acétate de glatiramère (valeur p <0,0001), le volume des lésions T2 a montré une réduction significative de 25% du volume des lésions T2 (valeur p = 0,0002). Le nombre de patients à développer une SEP était de 43% avec le placebo et de 25% avec l'acétate de glatiramère (valeur p <0,0001).
Le risque de développer une SEP clinique définitive au cours des trois années suivantes en fonction des symptômes initiaux était plus prononcée dans le groupe «cérébral» que dans le groupe «optique» ou «spinal».
Des anticorps anti-acétate de glatiramère ont été détectés dans le sérum de patients sous traitement par l'acétate de glatiramère. Le taux maximal d'anticorps a été obtenu en moyenne après 3 à 4 mois de traitement, puis ce taux a décru et s'est stabilisé à un niveau légèrement supérieur à sa valeur de base. Les études disponibles ne permettent pas de suggérer que ces anticorps anti-acétate de glatiramère soient de type neutralisant ou que leur production puisse altérer l'efficacité clinique de l'acétate de glatiramère.
L'effet obtenu durant l'étude placébo-contrôlée est resté constant sur la phase d'observation de 5 ans. Le temps de la progression jusqu'à la SEP clinique définitive a été prolongé par un traitement au l'acétate de glatiramère précoce. En comparaison avec un traitement plus tardif, le traitement précoce a diminué significativement le risque de progression jusqu'à la SEP clinique définitive selon les critères de Poser (p = 0,0005). L'effet favorable d'un traitement précoce avec l'acétate de glatiramère avec un traitement plus tardif a pu être prouvé au moyen des paramètres IRM.

Pharmacocinétique

Absorption
Des études pharmacocinétiques n'ont pas été réalisées chez l'homme. On estime que l'acétate de glatiramère déclenche une action immunomodulatrice au site d'injection sous-cutanée. Les effets thérapeutiques sont alors induits par une diffusion systémique des cellules T activées localement. Ainsi, et même s'ils étaient détectables, les taux sanguins de l'acétate de glatiramère ou de ses métabolites ne seraient d'aucune valeur prédictive de la réponse thérapeutique.
In vivo et in vitro, les études réalisées chez la souris, le rat et le singe, et ayant utilisé l'acétate de glatiramère marqué à l'iode radioactif ont montré que la substance était complètement absorbée et rapidement dégradée en fragments de poids moléculaire plus petit permettant ainsi une élimination rapide.
Une administration réitérée n'a pas altéré les paramètres pharmacocinétiques de base observés après administration d'une dose unique radiomarquée.
Distribution
Voir Absorption.
Métabolisme
Voir Absorption.
Élimination
Voir Absorption.

Données précliniques

Les données précliniques d'études de sécurité pharmacologique, de toxicité après exposition récurrente, de toxicité sur la reproduction, de génotoxicité ou de cancérogenèse ne suggèrent aucun risque particulier pour l'homme qui n'est pas déjà énoncé dans d'autres rubriques de l'information professionnelle. En raison du manque de données pharmacocinétiques chez l'homme, aucune déclaration relative aux marges d'exposition entre l'homme et l'animal ne peut être faite.
Lors d'études menées chez les rats et les singes portant sur un traitement de 6 mois, des rapports ont établi la présence de dépôts de complexes immuns dans les glomérules des reins.
Dans une étude de 2 ans menée chez les rats, aucun indice de dépôt de complexes immuns dans les glomérules n'a été mis en évidence.
Des réactions anaphylactiques ont été rapportées après administration d'acétate de glatiramère à des animaux sensibilisés (cobayes et souris). La pertinence de ces résultats pour l'homme n'est pas connue.
Des réactions toxiques ont été fréquemment rapportées au site d'injection après administration répétée chez l'animal.
Chez le rat, on a observé une réduction légère, mais statistiquement significative, du gain pondéral de la progéniture des femelles traitées pendant la gestation et tout au long de l'allaitement par des doses sous-cutanées ≥6 mg/kg/jour (2,83 fois la dose journalière maximale recommandée chez l'homme pour un adulte de 60 kg sur la base de mg/m²) par rapport au groupe témoin. Aucun autre effet significatif sur la croissance de la progéniture et le développement du comportement n'a été observé.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C) dans l'emballage original, à l'abri de la lumière et hors de portée des enfants.
Exceptionnellement, il est possible de conserver Glatiramyl 20 mg/ml à l'abri de la lumière dans leur emballage original durant une période de 1 mois au maximum à température ambiante (entre
15-25 °C).
Ne pas congeler Glatiramyl 20 mg/ml. Les seringues préremplies qui ont été congelées doivent être détruites.
Remarques concernant la manipulation
Les seringues préremplies sont destinées exclusivement à l'usage unique.

Numéro d’autorisation

65626 (Swissmedic).

Présentation

Glatiramyl 20 mg/ml sol inj, 28 seringues préremplies. (B)

Titulaire de l’autorisation

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Septembre 2024.
[Version 107 F]