Propriétés/Effets

Code ATC
L03AX13
Mécanisme d'action
L'acétate de glatiramère, principe actif de Glatiramyl, est le sel d'un polypeptide synthétique composé de 4 acides aminés naturels, acide L-glutamique, L-alanine, L-tyrosine et L-lysine, avec une fraction molaire relative de, respectivement 0,141, 0,427, 0,093 et 0,337. Le poids moléculaire moyen de l'acétate de glatiramère est compris entre 5000 et 9000 daltons.
En raison de la complexité de sa composition, aucun polypeptide spécifié ne peut être totalement caractérisé, y compris en termes de séquence d'acides aminés bien que la composition finale de l'acétate de glatiramère ne soit pas entièrement aléatoire.
Le mécanisme par lequel l'acétate de glatiramère exerce ses effets thérapeutiques chez les patients ayant une SEP n'est pas encore complètement élucidé, mais l'on suppose que l'acétate de glatiramère impliquerait une modulation du système immunitaire.
Des études menées chez l'animal et chez des patients atteints de SEP suggèrent que l'acétate de glatiramère agit sur les cellules responsables de l'immunité innée, notamment les monocytes, les cellules dendritiques et les lymphocytes B, qui modulent les fonctions adaptatives des lymphocytes B et T induisant une sécrétion anti-inflammatoire et régulatrice des cytokines. On ne sait pas si l'effet thérapeutique est médié par les effets cellulaires décrits ci-dessus car la physiopathologie de la SEP n'est que partiellement comprise.
Dans les études précliniques, il a été démontré que l'acétate de glatiramère était efficace en cas de formes aiguës et rémittentes de l'encéphalomyélite allergique expérimentale (EAE) chez la souris, le rat, le cobaye (à la fois chez l'animal jeune et adulte), le lapin et le primate (singe Rhésus et babouin).
Pharmacodynamique
L'acétate de glatiramère induit, par la liaison à la molécule du complexe principal d'histocompatibilité de classe II sur les cellules de présentation des antigènes, des lymphocytes T antigènes-spécifiques. Ceux-ci reconnaissent la protéine basique de la myéline (PBM), qui est responsable du déclenchement de l'encéphalomyélite allergique expérimentale.
Dès la barrière hémato-encéphalique franchie, les lymphocytes T sont réactivés par la PBM afin de sécréter des cytokines anti-inflammatoires ayant des effets thérapeutiques au niveau du système nerveux central.
Aucune donnée connue sur l'acétate de glatiramère ne suggère qu'il puisse posséder des propriétés immunosuppressives.
Le mécanisme d'action a été corroboré par le suivi de l'IRM cérébrale où l'effet de l'acétate de glatiramère a été observé sur la réduction de la formation de nouvelles lésions (à la fois en séquences pondérées T1 ou T2) deux mois après le début du traitement. Cet effet a été corrélé avec les effets sur l'activité de la maladie et les poussées de sclérose en plaques.
Efficacité clinique
SEP récurrente-rémittente (SEP RR)
Au total, 269 patients présentant une SEP récurrente-rémittente, qui avaient eu au moins deux attaques de troubles fonctionnels neurologiques (exacerbation) en l'espace des deux dernières années, ont été traités par l'acétate de glatiramère 20 mg/ml dans trois études contrôlées. La première étude était une étude portant sur deux ans avec 50 sujets (acétate de glatiramère n=25, placebo n=25). Dans la deuxième étude, 251 patients ont été traités avec l'acétate de glatiramère durant 35 mois maximum (acétate de glatiramère n=125, placebo n=126). La dernière étude était une étude portant sur 9 mois avec 239 patients (acétate de glatiramère n=119, placebo n=120). Dans celle-ci, une lésion accumulant le gadolinium devait être présente à l'IRM.
Une réduction significative du nombre de poussées, une tendance à une augmentation du pourcentage de patients demeurant indemnes de poussées ainsi qu'une prolongation du délai d'apparition de nouvelles poussées ont été observées chez les patients traités par l'acétate de glatiramère. Des effets positifs ont également pu être observés sur les paramètres IRM importants des formes rémittentes de la SEP.
Dans la plus grande étude contrôlée, le taux de poussées a été réduit de 32%; de 1,98 sous placebo à 1,34 sous l'acétate de glatiramère.
Tout au long du traitement, les patients sous acétate de glatiramère étaient plus nombreux par rapport au groupe placebo à voir leur état soit se stabiliser sur le plan neurologique, soit s'améliorer, et l'évolution moyenne de l'échelle de cotation du handicap EDSS (Expanded Disability Status Scale) de Kurtzke, par rapport à sa valeur initiale, a également été en faveur de l'acétate de glatiramère.
Des données à long terme sont disponibles jusqu'à 12 ans pour 103 patients traités par l'acétate de glatiramère.
L'acétate de glatiramère 20 mg/ml: Au cours de l'étude contrôlée 9001/9001E, ayant recruté 251 patients et suivis jusqu'à 35 mois (incluant l'étude 9001E qui est la phase d'extension en aveugle de l'étude 9001), le pourcentage cumulé de patients ayant une progression confirmée du handicap à 3 mois, était de 29,4% dans le groupe placebo et de 23,2% chez les patients traités par l'acétate de glatiramère (valeur p=0,199). Il n'a pas été mis en évidence qu'un traitement par l'acétate de glatiramère influence la durée ou le degré de sévérité d'une poussée.
Jusqu'à présent, le bénéfice de l'acétate de glatiramère chez les patients présentant une affection progressive primaire ou secondaire n'a pas encore été mis en évidence.
Aucune étude portant sur la comparaison directe de l'efficacité et la sécurité entre Glatiramyl 20 mg/ml (utilisé quotidiennement) et 40 mg/ml (utilisé trois fois par semaine) ni aucune étude portant sur le passage d'un dosage à l'autre n'a été effectuée.
Étude clinique sur la sécurité et l'efficacité de Glatiramyl 20 mg/ml
L'efficacité et la sécurité de Glatiramyl 20 mg/ml ont été évaluées versus Copaxone 20 mg/ml (le médicament de référence) dans une étude clinique multicentrique comprenant une phase de 9 mois en double aveugle avec randomisation, contrôle versus traitement actif et contrôle versus placebo, puis une phase de 15 mois en ouvert. 794 patients atteints de SEP récurrente-rémittente (SEP RR, critères remaniés de McDonald, 2010), ayant un score EDSS de 0,0 à ≤5,5 et présentant à l'IRM au moins 1 lésion accumulant le gadolinium en séquence T1 (T1-gadolinium enhanced, T1-GdE) et au maximum 15 lésions T1-GdE (en l'absence d'un traitement immunomodulateur) ou 5 lésions T1-GdE (sous traitement immunomodulateur) ont été traités dans cette étude (Glatiramyl 20 mg/ml n=353, Copaxone n=357, placebo n=84). Pendant la phase d'étude en double aveugle, les patients ont reçu 1 fois par jour 20 mg de Glatiramyl 20 mg/ml, 20 mg de Copaxone ou un placebo. Pendant la phase en ouvert, tous les patients ont reçu 1 fois par jour 20 mg de Glatiramyl 20 mg/ml.
La sensibilité de l'essai a été démontrée par la supériorité des effets des deux traitements actifs – ensemble et chacun individuellement – sur le nombre de lésions accumulant le gadolinium en séquence T1 versus placebo. La moyenne géométrique obtenue en considérant les deux traitements actifs ensemble était de 0,488 [IC à 95%: 0,365 à 0,651] pour la totalité de la population analysée et de 0,481 [IC à 95%: 0,357 à 0,647] pour la population de l'analyse selon le protocole. La moyenne géométrique était de 0,510 [IC à 95%: 0,374 à 0,696] sous Glatiramyl 20 mg/ml et de 0,466 [IC à 95%: 0,3426 à 0,633] sous Copaxone.
Pour déterminer le niveau d'équivalence thérapeutique entre Glatiramyl 20 mg/ml et le médicament de référence Copaxone, on a utilisé le rapport des moyennes géométriques, après transformation logarithmique, des nombres de lésions accumulant le gadolinium en séquence T1 à 7, 8 et 9 mois versus valeur initiale. Il était de 0,447 sous Glatiramyl 20 mg/ml et de 0,407 sous Copaxone. En combinant les deux, la valeur obtenue était de 1,097 [IC à 95%: 0,884 à 1,362] pour la totalité de la population analysée et de 1,099 [IC à 95%: 0,881 à 1,370] pour la population de l'analyse selon le protocole. Étant donné que l'intervalle de confiance à 95% était situé dans les limites prédéfinies [0,727 à 1,375], l'équivalence thérapeutique a été considérée comme établie.
Résumé de paramètres importants d'efficacité de la phase d'étude en double aveugle avec contrôle versus placebo:

1 Inclut les nouvelles lésions T1-GdE et les lésions T2 nouvelles ou agrandies.
Le nombre de patients qui présentaient des anticorps dirigés contre le glatiramère étaient similaire dans le groupe sous Glatiramyl 20 mg/ml et le groupe sous Copaxone (à 9 mois, les pourcentages étaient de 92% et de 90,8% respectivement, par rapport à 14,8% sous placebo). On ne dispose pas de données immunologiques qualitatives par exemple variations du rapport entre les isotypes ou glissement du phénotype.
Dans la phase en ouvert, aucune différence significative au plan statistique n'a été constatée entre le groupe ayant reçu Glatiramyl 20 mg/ml dès la phase en double aveugle et le groupe traité par Copaxone dans la phase en double aveugle. Le titre d'anticorps dirigés contre le glatiramère est resté constant chez les patients concernés après le passage à la phase en ouvert. D'autres données immunologiques n'ont pas été recueillies dans cette phase de l'étude.
Clinically Isolated Syndrome
Une étude contrôlée par placebo avec 481 patients (acétate de glatiramère n=243, placebo n=238) a été effectuée sur des patients présentant un épisode singulier unifocal bien défini (CIS) et une IRM anormale (au moins deux lésions cérébrales pondérées en T2 de plus de 6 mm de diamètre), sur plus de 3 ans. D'autres maladies devaient être exclues.
198 patients sur 243 dans le groupe acétate de glatiramère et 211 patients sur 238 dans le groupe placebo ont été inclus dans la phase d'extension ouverte sur 2 ans.
En comparaison avec le placebo durant la durée du traitement contrôlée contre placebo allant jusqu'à trois ans, l'acétate de glatiramère a retardé la progression à partir du premier épisode clinique jusqu'à la SEP clinique définitive (hazard ratio=0,55; IC à 95% [0,40; 0,77], valeur p=0,0005). L'acétate de glatiramère a prolongé la durée de temps jusqu'à l'apparition de la SEP clinique définitive de 336 jours chez le groupe placebo, à 722 jours chez le groupe sous acétate de glatiramère. Le nombre de nouvelles lésions T2 était plus bas de manière statistiquement significative chez les patients sous acétate de glatiramère (valeur p <0,0001), le volume des lésions T2 a montré une réduction significative de 25% du volume des lésions T2 (valeur p=0,0002). Le nombre de patients à développer une SEP était de 43% avec le placebo et de 25% avec l'acétate de glatiramère (valeur p <0,0001).
Le risque de développer une SEP clinique définitive au cours des trois années suivantes en fonction des symptômes initiaux était plus prononcée dans le groupe «cérébral» que dans le groupe «optique» ou «spinal».
Des anticorps anti-acétate de glatiramère ont été détectés dans le sérum de patients sous traitement par l'acétate de glatiramère. Le taux maximal d'anticorps a été obtenu en moyenne après 3 à 4 mois de traitement, puis ce taux a décru et s'est stabilisé à un niveau légèrement supérieur à sa valeur de base. Les études disponibles ne permettent pas de suggérer que ces anticorps anti-acétate de glatiramère soient de type neutralisant ou que leur production puisse altérer l'efficacité clinique de l'acétate de glatiramère.
L'effet obtenu durant l'étude placébo-contrôlée est resté constant sur la phase d'observation de 5 ans. Le temps de la progression jusqu'à la SEP clinique définitive a été prolongé par un traitement au l'acétate de glatiramère précoce. En comparaison avec un traitement plus tardif, le traitement précoce a diminué significativement le risque de progression jusqu'à la SEP clinique définitive selon les critères de Poser (p=0,0005). L'effet favorable d'un traitement précoce avec l'acétate de glatiramère en comparaison avec un traitement tardif a pu être prouvé au moyen des paramètres IRM.