Composition

Principes actifs
Sélexipag.
Excipients
Noyau du comprimé:
Mannitol (E421), amidon de maïs, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium.
Pelliculage:
Uptravi 200 µg comprimés pelliculés: hypromellose, propylène glycol (E1520), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), cire de carnauba.
Uptravi 400 µg comprimés pelliculés: hypromellose, propylène glycol (E1520), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), cire de carnauba.
Uptravi 600 µg comprimés pelliculés: hypromellose, propylène glycol (E1520), dioxyde de titane (E171), oxydes de fer rouge et noir (E172), cire de carnauba.
Uptravi 800 µg comprimés pelliculés: hypromellose, propylène glycol (E1520), dioxyde de titane (E171), oxydes de fer noir et jaune (E172), cire de carnauba.
Uptravi 1000 µg comprimés pelliculés: hypromellose, propylène glycol (E1520), dioxyde de titane (E171), oxydes de fer rouge et jaune (E172), cire de carnauba.
Uptravi 1200 µg comprimés pelliculés: hypromellose, propylène glycol (E1520), dioxyde de titane (E171), oxydes de fer rouge et noir (E172), cire de carnauba.
Uptravi 1400 µg comprimés pelliculés: hypromellose, propylène glycol (E1520), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), cire de carnauba.
Uptravi 1600 µg comprimés pelliculés: hypromellose, propylène glycol (E1520), dioxyde de titane (E171), oxydes de fer rouge, noir et jaune (E172), cire de carnauba.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients atteints d'une limitation fonctionnelle avancée (classe fonctionnelle III/IV de la NYHA) pour retarder la progression de la maladie.

Posologie/Mode d’emploi

Uptravi est efficace en association avec un antagoniste du récepteur de l'endothéline (ARE) ou un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5), dans le cadre d'une trithérapie avec un ARE et un inhibiteur de la PDE-5, ou en monothérapie.
Ajustement de la posologie/titration
Le but est de faire parvenir chaque patient à la dose qui lui convient (dose d'entretien individuelle).
La dose initiale recommandée pour Uptravi est de 200 µg deux fois par jour à intervalles d'environ 12 heures. La dose est normalement augmentée chaque semaine par paliers de 200 µg deux fois par jour jusqu'à l'apparition d'effets pharmacologiques indésirables, qui ne peuvent être tolérés ou traités médicalement, ou jusqu'à l'obtention de la dose maximale de 1600 µg deux fois par jour. Il est recommandé de ne pas interrompre le traitement en raison d'effets pharmacologiques indésirables attendus au cours de la phase de titration, car ces effets pharmacologiques sont habituellement transitoires ou traitables de manière symptomatique. Cependant, si le patient atteint une dose qu'il ne peut pas tolérer, la dose devra être réduite au palier posologique précédent.
Traitement d'entretien
La dose maximale tolérée au cours de la phase de titration doit être maintenue. Si une certaine dose est moins bien tolérée au fil du temps, un traitement symptomatique ou une réduction de la dose au palier inférieur doit être envisagé.
Instructions posologiques particulières
Administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP2C8
En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP2C8 (p.ex. clopidogrel, déférasirox, tériflunomide), Uptravi ne doit être administré qu'une fois par jour. À l'arrêt de l'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP2C8, Uptravi doit à nouveau être administré deux fois par jour (voir rubrique «Interactions»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Il n'y a pas d'informations disponibles pour Uptravi chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Uptravi ne doit donc pas être administré chez ces patients.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l'exposition au sélexipag et à son métabolite actif est augmentée (voir chapitre «Pharmacocinétique»). Chez ces patients, la dose initiale doit être de 200 µg une fois par jour. Cette dose devra ensuite être augmentée de 200 µg une fois par jour, en respectant des intervalles hebdomadaires, jusqu'à l'apparition d'effets pharmacologiques indésirables, qui ne peuvent être tolérés ou traités médicalement.
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimée <30 ml/min/1,73 m2), aucune modification de la dose initiale n'est nécessaire; la prudence est néanmoins requise lors de la phase de titration.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
On ne dispose d'aucune expérience avec Uptravi chez les patients dialysés. Uptravi ne doit donc pas être administré chez ces patients.
Patients âgés
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients âgés.
L'expérience clinique est limitée chez les patients de plus de 75 ans. Uptravi doit donc être utilisé avec prudence dans cette population.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'Uptravi n'ont pas été démontrées chez les enfants et les adolescents.
Prise retardée
Si une prise est oubliée, elle doit être administrée dès que possible. La prise oubliée ne doit pas être administrée si la prise suivante est prévue approximativement dans les 6 prochaines heures.
Interruption du traitement
Si le traitement n'a pas été administré pendant 3 jours ou plus, Uptravi sera réintroduit à une dose inférieure, puis la dose sera augmentée progressivement selon une nouvelle phase de titration.
Mode d'administration
Les comprimés pelliculés se prennent par voie orale, matin et soir.
Il est recommandé de prendre Uptravi pendant le repas.
Les comprimés ne doivent pas être fractionnés, écrasés, ni croqués et se prennent avec un peu d'eau.

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
·Administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 (p.ex. gemfibrozil) (voir rubrique «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Hypotension artérielle
Le sélexipag exerce un effet vasodilatateur qui peut entraîner une diminution de la pression artérielle. La prescription d'Uptravi sera envisagée avec prudence chez les patients ayant des facteurs de risque d'hypotension induite par l'utilisation d'un vasodilatateur (par exemple: patients recevant un traitement antihypertenseur ou présentant une hypotension au repos, une hypovolémie, une cardiomyopathie obstructive gauche sévère, ou une dysfonction du système nerveux autonome) (voir rubrique «Effets indésirables»).
Hyperthyroïdie
L'apparition d'hyperthyroïdie a été observée lors de traitement avec Uptravi et avec d'autres agonistes du récepteur de la prostacycline. Des tests de la fonction thyroïdienne sont recommandés en cas d'indication clinique correspondante.
Maladie veino-occlusive pulmonaire
En cas d'apparition de signes d'œdème pulmonaire lors de l'administration d'Uptravi, la possibilité d'une maladie veino-occlusive pulmonaire doit être envisagée. Si elle est confirmée, le traitement par Uptravi doit être interrompu.

Interactions

Le sélexipag est hydrolysé en son métabolite actif par des carboxylestérases. Le sélexipag et son métabolite actif subissent un métabolisme oxydatif lequel est catalysé principalement par le CYP2C8 et dans une moindre mesure par le CYP3A4. La glucuronidation du métabolite actif est catalysée par l'UGT1A3 et l'UGT2B7. Le sélexipag est son métabolite actif sont des substrats de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3. Le sélexipag est un substrat faible de la pompe d'efflux P-gp. Le métabolite actif est un substrat faible d'un transporteur, la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).
Le sélexipag et son métabolite actif n'entrainent pas, à des concentrations cliniquement pertinentes, ni une inhibition, ni une induction des enzymes P450. Le sélexipag et son métabolite actif n'inhibent pas les protéines de transport.
Interactions pharmacodynamiques
Une chute de la tension artérielle peut survenir lorsque Uptravi est administré avec des diurétiques, des antihypertenseurs ou d'autres vasodilatateurs.
Effet d'Uptravi sur d'autres médicaments
Anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires: le sélexipag inhibe l'agrégation plaquettaire in vitro. Dans l'étude de phase 3, contrôlée contre placebo, conduite chez des patients atteints d'HTAP, un risque accru de saignements n'a pas été observé avec le sélexipag par rapport au placebo, y compris lorsque le sélexipag était administré avec des anticoagulants (tels que l'héparine ou les anticoagulants de type coumarine) ou avec des antiagrégants plaquettaires. Dans une étude avec des volontaires sains, le sélexipag (400 µg deux fois par jour) n'a pas modifié l'exposition à la warfarine-S (substrat du CYP2C9) ou à la warfarine-R (substrat du CYP3A4) après une dose unique de 20 mg de warfarine. Le sélexipag n'a pas modifié l'effet pharmacodynamique de la warfarine sur l'INR (International Normalized Ratio). La pharmacocinétique du sélexipag et de son métabolite actif n'a pas été influencée par la warfarine.
Midazolam: à l'état d'équilibre après adaptation de la posologie jusqu'à 1600 μg de sélexipag deux fois par jour, aucun changement cliniquement significatif de l'exposition au midazolam, un substrat sensible du CYP3A4 au niveau intestinal et hépatique, ou à son métabolite, le 1-hydroxymidazolam, n'a été observé. L'administration concomitante de sélexipag avec des substrats du CYP3A4 ne nécessite pas d'ajustement de dose.
Contraceptifs hormonaux: aucune étude spécifique d'interaction médicamenteuse n'a été conduite avec des contraceptifs hormonaux. Le sélexipag n'ayant pas d'effet sur l'exposition au midazolam ou à la warfarine-R, des substrats du CYP3A4, ni sur l'exposition à la warfarine-S, un substrat du CYP2C9, aucune diminution de l'efficacité des contraceptifs hormonaux n'est attendue.
Effet d'autres médicaments sur Uptravi
Traitements de l'HTAP: dans l'étude de phase 3, contrôlée contre placebo, conduite chez des patients atteints d'HTAP, l'utilisation concomitante du sélexipag en association avec un ARE et d'un inhibiteur de la PDE-5 a entraîné une diminution de 30% de l'exposition au métabolite actif.
Inhibiteurs des transporteurs (lopinavir/ritonavir): en présence de lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour, un inhibiteur puissant de l'OATP (OATP1B1 et OATP1B3) et de la P-gp, l'exposition au sélexipag a approximativement doublé, tandis que l'exposition au métabolite actif du sélexipag n'a pas varié. Le métabolite actif étant en grande partie responsable de l'effet pharmacologique, cet effet n'est pas cliniquement pertinent.
Inhibiteurs puissants du CYP2C8: l'administration concomitante de sélexipag et de gemfibrozil, un inhibiteur puissant du CYP2C8, a provoqué une augmentation marquée (d'un facteur 11) de l'exposition au métabolite actif du sélexipag. L'administration concomitante d'Uptravi et d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 (p.ex. gemfibrozil) est donc contre-indiquée.
Clopidogrel: l'administration concomitante d'Uptravi et de clopidogrel (dose initiale de 300 mg ou dose d'entretien de 75 mg une fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP2C8, n'a eu aucun effet pertinent sur l'exposition au sélexipag (augmentation de < 1,5 fois et ~1,1 fois après la dose initiale ou la dose d'entretien de clopidogrel) et a augmenté l'exposition au métabolite actif d'Uptravi d'environ 2,2 à 2,7 fois après la dose initiale ou la dose d'entretien.
En cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP2C8 (p.ex. clopidogrel, déférasirox, tériflunomide), Uptravi ne doit être administré qu'une fois par jour. À l'arrêt de l'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP2C8, Uptravi doit à nouveau être administré deux fois par jour.
Rifampicine: l'administration une fois par jour de 600 mg de rifampicine, un inducteur du CYP2C8 et des enzymes UGT, n'a pas modifié l'exposition au sélexipag, mais a diminué de moitié l'exposition au métabolite actif. Un ajustement de la dose d'Uptravi peut s'avérer nécessaire.
Inhibiteurs de l'UGT1A3 et de l'UGT2B7: l'influence d'inhibiteurs (p.ex. acide valproïque, probénécide et fluconazole) sur l'exposition au sélexipag et à son métabolite actif n'a pas fait l'objet d'études cliniques. La prudence est recommandée lors de leur utilisation concomitante avec le sélexipag, car une interaction pharmacocinétique ne peut pas être exclue.
Inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4: en présence de lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour, un inhibiteur puissant du CYP3A4, l'exposition au sélexipag a approximativement doublé, tandis que l'exposition au métabolite actif du sélexipag n'a pas varié. Le métabolite actif étant 37 fois plus puissant, cet effet n'est pas cliniquement pertinent. Le fait qu'un inhibiteur puissant du CYP3A4 n'ait pas affecté la pharmacocinétique du métabolite actif indique que la voie d'élimination par le CYP3A4 n'est pas importante dans l'élimination du métabolite actif. Aucun effet des inducteurs du CYP3A4 sur la pharmacocinétique du métabolite actif n'est attendu.

Grossesse, allaitement

Grossesse
L'expérience clinique avec Uptravi est limitée chez les femmes enceintes.
Les études conduites chez l'animal n'ont pas montré d'effet toxique direct ou indirect sur les fonctions de reproduction (voir «Données précliniques»).
Par mesure de précaution, il convient d'éviter l'administration d'Uptravi pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.
Allaitement
Le passage du sélexipag ou de son métabolite actif dans le lait maternel n'est pas connu.
Le sélexipag ou son métabolite sont excrétés dans le lait maternel chez le rat.
Uptravi ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
L'aptitude à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines peut être compromise à la suite d'effets indésirables tels que céphalées ou baisse de la tension artérielle.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés en relation avec les effets pharmacologiques de Uptravi sont des céphalées, des diarrhées, des nausées et des vomissements, des douleurs de la mâchoire, des myalgies, des douleurs au niveau des extrémités, des flushs et des arthralgies. Ces effets sont plus fréquents pendant la phase de titration. La plupart de ces effets sont d'intensité légère à modérée.
La sécurité du sélexipag a été évaluée au cours d'une étude de phase 3 à long terme contrôlée contre placebo chez 1156 patients présentant une HTAP symptomatique. La durée moyenne de traitement a été de 76,4 semaines (médiane: 70,7 semaines) dans le groupe de patients traités par le sélexipag et de 71,2 semaines (médiane: 63,7 semaines) dans le groupe placebo. La durée d'exposition maximum au sélexipag a été de 4,2 années.
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables associés au sélexipag pendant l'ensemble de la période de traitement dans cette étude.
La fréquence est indiquée à l'intérieur des différentes classes d'organes selon la définition suivante:
très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000) et très rares (<1/10'000).
Tableau 1: Effets indésirables*

* Ceux qui sont survenus plus fréquemment chez >3% des patients du groupe sous traitement actif vs placebo et/ou
confirmés par les examens de laboratoire et/ou
si l'effet indésirable correspondait à la pharmacologie du principe actif et qu'une relation de causalité était au moins possible.
** % (n) des patients dont les taux d'hémoglobine annoncés sous traitement étaient inférieurs à 100 g/l.
Description d'effets indésirables spécifiques
Effets pharmacologiques en rapport avec la phase de titration et le traitement d'entretien
Des effets indésirables liés à un effet pharmacologique du sélexipag sont fréquemment observés, en particulier pendant la phase de titration individuelle. Les fréquences, corrigées pour le placebo, au cours de la phase de titration vs le traitement d'entretien étaient les suivantes: céphalées (36 vs 20%), diarrhées (24 vs 16%), douleurs maxillaires (22 vs 17%), nausées (16 vs 10%), myalgies (10 vs 6%), vomissements (10 vs 2%), douleurs des extrémités (9 vs 7%), flushs (7 vs 7%) et arthralgies (2 vs 4%). Ces effets sont le plus souvent transitoires ou traitables de manière symptomatique.
Modification des valeurs sanguines
Diminution du taux d'hémoglobine
Dans une étude de phase 3 contrôlée contre placebo chez des patients atteints d'HTAP, une diminution moyenne du taux d'hémoglobine a été observée lors des visites de suivi, allant de -0,34 à -0,02 g/dl par rapport à la valeur initiale dans le groupe traité par le sélexipag alors que la variation dans le groupe placebo allait de -0,05 à 0,25 g/dl. Une diminution du taux d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale entrainant un taux d'hémoglobine inférieur à 10 g/dl a été rapportée chez 8,6% des patients recevant le sélexipag et chez 5,0% des patients recevant le placebo.
Tests de la fonction thyroïdienne
Dans une étude de phase 3 contrôlée contre placebo chez des patients atteints d'HTAP, on a observé dans le groupe sélexipag lors de la plupart des visites une diminution de la concentration médiane de thyrotrophine (TSH) (jusqu'à −0,3 mU/l par rapport à une valeur initiale médiane de 2,5 mU/l). Dans le groupe placebo, seules des modifications mineures des valeurs médianes ont été observées. Des changements des taux de tri-iodothyronine et de thyroxine n'ont été observés dans aucun des deux groupes.
Traitement par l'association du sélexipag avec le macitentan et le tadalafil chez les patients présentant une HTAP nouvellement diagnostiquée
La sécurité du sélexipag associé au macitentan et au tadalafil chez des patients avec un premier diagnostic d'HTAP a été évaluée dans le cadre d'une étude clinique à deux bras, en double aveugle, contrôlée contre placebo (TRITON). Tous les participants à l'étude ont d'abord commencé le traitement avec du macitentan 10 mg et du tadalafil 20 mg (augmentation de la posologie à 40 mg si le traitement est bien toléré) avant de recevoir en plus du sélexipag (N = 119) ou le placebo (N = 120) à partir du 15e jour. Par la suite, la dose de sélexipag a été ajustée conformément aux recommandations actuelles (voir Posologie/Mode d'emploi). L'exposition médiane au sélexipag était de 90 semaines (78 semaines pour le placebo).
Lorsque le sélexipag a été administré en association avec du macitentan et du tadalafil, son profil de sécurité était généralement comparable à celui que l'on connait déjà. Cependant, les incidences de dyspepsie (16,8% contre 8,3%) et d'anémie (13,4% contre 8,3%) observées dans l'étude TRITON au sein du groupe traité par le sélexipag étaient nettement plus élevées.
Les réactions indésirables qui sont survenues chez au moins 10% des patients du groupe traité par la triple association et dont la fréquence était au moins 5% plus élevée dans le cas de l'administration du sélexipag, du macitentan et du tadalafil que dans le cas de l'administration du placebo, du macitentan et du tadalafil sont indiquées dans le tableau 2.
Tableau 2: Réactions indésirables observées dans l'étude TRITON, qui sont survenues chez au moins 10% des patients et qui étaient plus fréquentes dans le cas de l'administration d'Uptravi + macitentan + tadalafil (≥5%) que dans le cas de l'administration du placebo + macitentan + tadalafil

Effets indésirables survenus après la phase de commercialisation
Outre les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et énumérés ci-dessus, les effets indésirables suivants ont été signalés après la commercialisation (tableau 3). Comme ces réactions ont été rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir un lien de causalité avec l'exposition au médicament.
Les fréquences dans le tableau sont indiquées selon la définition suivante:
très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), peu fréquents (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000) et inconnu (ne peut être estimé sur la base des données disponibles).
Tableau 3: Effets indésirables après la phase de commercialisation d'Uptravi

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de signaler toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Des cas isolés de surdosage jusqu'à 3200 µg ont été rapportés. Les seules conséquences rapportées ont été des nausées peu intenses et transitoires.
Traitement
En cas de surdosage, une prise en charge adaptée doit être mise en œuvre selon les besoins.
Il est peu probable que la dialyse soit efficace du fait de la liaison forte du sélexipag et de son métabolite actif avec les protéines.

Propriétés/Effets

Code ATC
B01AC27
Mécanisme d'action
Les effets vasoprotecteurs de la prostacycline (PGI2) passent par le récepteur de la prostacycline (récepteur IP). Une diminution de l'expression des récepteurs IP et une diminution de la synthèse de la prostacycline sont impliquées dans la physiopathologie de l'HTAP.
Le sélexipag est un agoniste sélectif du récepteur IP par voie orale, qui se distingue sur le plan structurel et pharmacologique de la prostacycline et de ses analogues. Le sélexipag est hydrolysé par des carboxylestérases en son métabolite actif, qui est environ 37 fois plus puissant que le sélexipag. Le sélexipag et son métabolite actif sont des agonistes de haute affinité du récepteur IP, et sont hautement sélectifs pour le récepteur IP comparativement aux autres récepteurs prostanoïdes (EP1-EP4, DP, FP et TP). La sélectivité envers EP1, EP3, FP et TP est importante, car il est bien décrit que ces récepteurs sont impliqués dans l'activité contractile au niveau du tractus gastro-intestinal et des vaisseaux sanguins. La sélectivité envers EP2, EP4 et DP1 est importante, car ces récepteurs transmettent des effets immunosuppresseurs.
La stimulation du récepteur IP par le sélexipag et son métabolite actif entraîne une vasodilatation ainsi qu'un effet antiprolifératif et un effet antifibrotique. Dans un modèle d'HTAP chez le rat, le sélexipag a amélioré les paramètres hémodynamiques et exercé une action préventive contre le remodelage cardiaque et pulmonaire. Chez ces rats atteints d'HTAP, les effets vasodilatateurs pulmonaires et périphériques provoqués par le sélexipag sont corrélés. Ceci indique que la vasodilatation périphérique reflète l'efficacité pharmacodynamique au niveau pulmonaire. Le sélexipag n'entraîne pas de désensibilisation du récepteur IP in vitro, ni de tachyphylaxie chez le rat.
Les patients atteints d'HTAP présentent des degrés variables d'expression du récepteur IP. Les différences interindividuelles en matière de dose d'entretien du sélexipag peuvent être la conséquence de différences de degrés d'expression du récepteur IP.
Pharmacodynamique
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude complète du QT chez des volontaires sains, des doses répétées de 800 et 1600 µg de sélexipag deux fois par jour n'ont pas montré d'effets sur la repolarisation cardiaque (intervalle QTc) ni sur la conduction (intervalles PR et QRS), et ont eu un léger effet accélérateur sur la fréquence cardiaque.
Hémodynamique pulmonaire
Dans une étude clinique de phase 2 en double aveugle et contrôlée contre placebo, les paramètres hémodynamiques ont été examinés après 17 semaines de traitement chez des patients présentant une HTAP en classe fonctionnelle OMS II-III et recevant simultanément un ERA et/ou des inhibiteurs de la PDE-5. Les patients chez qui les doses de sélexipag ont été augmenté jusqu'à leur dose individuelle maximale tolérée (par paliers de 200 µg deux fois par jour jusqu'à une dose de 800 µg deux fois par jour; n = 33) ont présenté une diminution moyenne de la résistance vasculaire pulmonaire de 30,3%, statistiquement significative (intervalle de confiance 95% [IC 95%] −44,7%, −12,2%; p = 0,0045) et une augmentation de l'indice cardiaque (effet traitement médian) de 0,41 l/min/m2 (IC 95%: 0,10, 0,71) versus placebo (n = 10).
Efficacité clinique
Efficacité chez les patients présentant une HTAP
L'efficacité du sélexipag sur la progression de l'HTAP a été démontrée dans une étude à long terme conduite en fonction de la survenue d'évènements, multicentrique, de phase 3, réalisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles (durée maximale d'exposition d'environ 4,2 ans) avec des groupes parallèles chez 1'156 patients atteints d'HTAP symptomatique (classe fonctionnelle (CF) OMS I-IV). Les patients ont été randomisés dans le groupe placebo (n = 582) ou dans le groupe sélexipag (n = 574) deux fois par jour. La dose a été augmentée toutes les semaines par paliers de 200 µg deux fois par jour afin de déterminer la dose individuelle d'entretien (200–1'600 µg deux fois par jour).
Le critère principal de l'étude était le délai de survenue du premier évènement de morbi-mortalité jusqu'à la fin de la période de traitement. Ce critère composite était défini comme un décès (toutes causes) ou une hospitalisation liée à l'HTAP ou une progression de l'HTAP entraînant le recours à une transplantation pulmonaire ou à une atrioseptostomie par ballonnet ou l'introduction d'un traitement par prostanoïdes parentéraux ou d'une oxygénothérapie au long cours ou d'autres événements liés à une progression de la maladie (chez les patients de la CF New York Heart Association [NYHA] modifiée/OMS II ou III au début de l'étude), confirmée par un raccourcissement de la 6-MWD versus valeur initiale (≥15%) et une péjoration de la CF NYHA/OMS ou (chez les patients de la CF NYHA modifiée/OMS III ou IV au début de l'étude) confirmée par une diminution de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes par rapport à la valeur initiale (≥15%) et par la nécessité d'instaurer un traitement spécifique de l'HTAP supplémentaire.
Tous les événements ont été confirmés par un comité d'évaluation (Adjudication Committee) indépendant, aveugle au traitement attribué.
L'âge moyen des patients était de 48,1 ans (intervalle 18–80 ans), avec une majorité de patients caucasiens (65,0%) et de sexe féminin (79,8%). 17,9% des patients avaient ≥65 ans et 1,1% ≥75 ans. À l'inclusion, environ 1%, 46%, 53% et 1% des patients appartenaient respectivement aux CF OMS I, II, III et IV.
L'étiologie la plus fréquente dans la population de l'étude était l'HTAP idiopathique ou héréditaire (58%), suivie de l'HTAP associée aux connectivites (29%), l'HTAP associée à une cardiopathie congénitale simple corrigée (10%) et l'HTAP associée à d'autres étiologies (médicaments et toxines [2%] et infection par le VIH [1%]).
À l'inclusion, la majorité des patients (80%) était traitée par des doses stables de traitements spécifiques de l'HTAP: soit un ARE (15%) ou un inhibiteur de la PDE-5 (32%), soit l'association d'un ARE et d'un inhibiteur de la PDE-5 (33%).
La durée médiane du traitement en double aveugle était de 63,7 semaines dans le groupe placebo et de 70,7 semaines dans le groupe traité par le sélexipag.
Le traitement par le sélexipag 200 – 1'600 µg deux fois par jour a conduit à une diminution de 40% du risque de survenue d'un évènement de morbi-mortalité jusqu'à 7 jours après la dernière prise de traitement en double-aveugle par rapport au placebo (hazard ratio [HR] 0,60; IC 99% 0,46–0,78; test log-rank unilatéral: p <0,0001). L'effet bénéfique observé du traitement par le sélexipag a été principalement dû à la diminution des hospitalisations liées à l'HTAP et à la diminution des autres évènements de progression de l'HTAP. (Tableau 4)
Tableau 4: Critère principal et ses composantes dans GRIPHON

On ne sait pas si le surcroît de décès dans le groupe sélexipag est en rapport avec le médicament, car le nombre de décès était très faible et la différence n'est apparue dans GRIPHON qu'après une durée d'étude de 18 mois.
Les effets observés du sélexipag versus placebo sur le critère principal étaient cohérents quelle que soit la dose d'entretien individualisée (DEI) atteinte:
DEI 200 à 400 µg deux fois par jour (23,2% des patients): HR 0,60 (IC 95%: 0,41, 0,88, test log-rank unilatéral: p = 0,0038).
DEI 600-1000 µg deux fois par jour (31,4% des patients): HR 0,53 (IC 95%: 0,38, 0,72, test log-rank unilatéral: p <0,0001).
DEI 1200-1600 µg deux fois par jour (42,9% des patients): HR 0,64 (IC 95%: 0,49, 0,82, test log-rank unilatéral: p = 0,0002).
L'efficacité du sélexipag sur le critère principal était cohérent dans tous les sous-groupes (âge, sexe, origine ethnique, étiologie, région géographique, CF OMS), et en monothérapie ou en bithérapie avec un ARE ou un inhibiteur de la PDE-5 ou en trithérapie avec un ARE et un inhibiteur de la PDE-5.
Critère symptomatique
La capacité à l'effort a été évaluée en tant que critère secondaire. À 26 semaines, le sélexipag a entraîné un effet médian, corrigé pour le placebo, de 12 mètres sur la distance parcourue au test de marche de 6 minutes (mesurée au taux sanguin minimal, soit environ 12 heures après la prise) (IC 99% 1–24, valeur de p unilatéral = 0,0027). Pour les patients sans autre traitement spécifique de l'HTAP, l'effet traitement mesuré au taux sanguin minimal était de 34 mètres (IC 99% 10–63).
Traitement à long terme de l'HTAP
Dans le bras Uptravi de l'étude réalisée en vue de l'autorisation (GRIPHON), 330 patients ont poursuivi ce traitement dans une phase d'extension ouverte. Sur la base de l'étude GRIPHON et du suivi ultérieur à long terme (durée médiane du traitement et de l'exposition à Uptravi: 4,5 et 3 ans), les estimations Kaplan-Meier de la survie après 1, 2, 5 et 7 ans de traitement par Uptravi étaient de 92%, 85%, 71% et 63%.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du sélexipag et de son métabolite actif a été examinée essentiellement chez des sujets sains. La pharmacocinétique du sélexipag et de son métabolite actif était proportionnelle à la dose, aussi bien après des doses uniques allant jusqu'à 800 µg qu'après l'administration répétée de doses allant jusqu'à 1800 µg deux fois par jour. Après des doses multiples, l'état d'équilibre du sélexipag et de son métabolite actif était atteint en l'espace de 3 jours. Après des doses multiples, aucune accumulation de la substance initiale ni de son métabolite actif n'a été observée.
La variabilité inter-individuelle de l'exposition (aire sous la courbe sur un intervalle de dose) à l'état d'équilibre était, chez les sujets sains, de 43% pour le sélexipag et de 39% pour le métabolite actif. La variabilité intra-individuelle de l'exposition était de 24% pour le sélexipag et de 19% pour le métabolite actif.
L'exposition au sélexipag et à son métabolite actif à l'état d'équilibre a été similaire chez les patients atteints d'HTAP et chez les volontaires sains. La pharmacocinétique du sélexipag et de son métabolite actif chez les patients atteints d'HTAP n'a pas été influencée par la sévérité de la maladie et elle n'a pas varié au cours du temps.
Absorption
Le sélexipag est rapidement absorbé et hydrolysé en son métabolite actif par des carboxylestérases.
Les concentrations plasmatiques maximales du sélexipag et de son métabolite actif ont été atteintes après administration orale entre 1-3 h et 3–4 h respectivement.
La biodisponibilité absolue du sélexipag est d'environ 49%. Lors de la prise concomitante de nourriture, l'exposition au sélexipag après une dose unique de 400 µg a été augmenté de 10% chez des sujets caucasiens, mais a été diminué de 15% chez des sujets japonais, tandis que l'exposition au métabolite actif a été diminuée de 27% (sujets caucasiens) et de 12% (sujets japonais). Un plus grand nombre de sujets a présenté des évènements indésirables lors d'une administration à jeun comparativement à une administration après un repas.
Distribution
Le sélexipag et son métabolite actif sont fortement liés aux protéines plasmatiques (environ 99% au total et dans les mêmes proportions à l'albumine et à l'alpha-1 glycoprotéine acide).
Le volume de distribution du sélexipag à l'état d'équilibre est de 11,7 l.
Métabolisation
Le sélexipag est hydrolysé en son métabolite actif par des carboxylestérases dans le foie et l'intestin. Le métabolisme oxydatif catalysé principalement par le CYP2C8 et dans une moindre mesure par le CYP3A4 entraîne la formation du produit hydroxylé et déalkylé. L'UGT1A3 et l'UGT2B7 sont impliqués dans la glucuronidation du métabolite actif. À l'exception du métabolite actif, aucun autre métabolite circulant dans le plasma sanguin n'atteint plus de 3% des substances totales issues du médicament.
Après administration orale, l'exposition au métabolite actif à l'état d'équilibre chez le volontaire sain et chez les patients atteints d'HTAP est environ de 3 à 4 fois plus élevée que l'exposition à la molécule mère.
Élimination
L'élimination du sélexipag se fait de manière prédominante par métabolisation avec une demi-vie terminale moyenne de 0,8–2,5 h. Le métabolite actif a une demi-vie de 6,2–13,5 h. La clairance corporelle totale du sélexipag est de 17,9 l/h. L'excrétion était complète après 5 jours chez les sujets sains. Elle se produit principalement dans les fèces (pour environ 93% de la dose administrée) contre 12% par la voie urinaire.
Cinétique chez certains groupes de patients
Aucun effet cliniquement significatif du sexe, de l'origine ethnique, de l'âge ou du poids corporel sur la pharmacocinétique du sélexipag et de son métabolite actif n'a été observé, ni chez les sujets sains ni chez les patients atteints d'HTAP.
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B), l'exposition au sélexipag après administration d'une dose unique de 400 µg de sélexipag était deux et quatre fois plus élevée respectivement que chez les sujets sains. L'exposition au métabolite actif est restée pratiquement inchangée chez les patients avec une insuffisance hépatique légère et elle était deux fois plus élevée chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Le sélexipag n'a été administré qu'à deux sujets avec une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). L'exposition au sélexipag et à son métabolite actif était similaire pour ces deux patients à celle des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B).
À partir de données de modélisation et de simulation issues d'une étude chez des sujets présentant une insuffisance hépatique, il est attendu que l'exposition au sélexipag à l'état d'équilibre chez des sujets atteints d'une insuffisance hépatique modérée (classe B Child-Pugh) à une prise par jour soit approximativement 2 fois plus élevée que celle chez des sujets sains à deux prises par jour. Il est attendu que l'exposition au métabolite actif à l'état d'équilibre chez ces patients à une prise par jour soit similaire à l'exposition au métabolite actif du sujet sain à deux prises par jour. Les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C Child-Pugh) ont montré une exposition prédite à l'état d'équilibre similaire à celle des sujets ayant une insuffisance hépatique modérée.
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimée < 30 ml/min/1,73 m2), on a observé une augmentation d'un facteur de 1,4 à 1,7 de l'exposition (concentration plasmatique maximale et aire sous la courbe concentration-temps) au sélexipag et à son métabolite actif.

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Au cours des études de toxicité après administration à doses répétées chez des rongeurs, une diminution importante de la tension artérielle à la suite d'effets pharmacologiques excessifs a entraîné des signes cliniques transitoires, une consommation alimentaire réduite et une prise de poids réduite. Chez les chiens adultes et juvéniles, les intestins et les os/moelle osseuse ont été identifiés comme les principaux organes cibles après traitement par le sélexipag. Chez des chiens de moins d'un an d'âge, on a observé de façon sporadique des invaginations intestinales par suite des effets de la prostacycline sur la motilité intestinale. Cet effet est survenu après une exposition correspondant à cinq fois l'exposition chez l'homme (autrement dit corrigée pour la puissance; 415 fois sur la base de l'exposition totale) (métabolite actif). Le facteur de sécurité sur la base du No-Observed-Adverse-Effect-Levels (NOAEL) du métabolite actif, corrigé pour la différence de puissance au niveau du récepteur entre l'homme et le chien, correspondait au double (autrement dit corrigé pour la puissance; 180 fois sur la base de l'exposition totale) de l'exposition chez l'homme sous une dose de 1600 µg de sélexipag deux fois par jour. Ceci n'a pas été observé dans les études de toxicité chez des souris et des rats. Compte tenu de la sensibilité spécifique à l'espèce des chiens pour le développement d'invaginations intestinales et de la distance de sécurité, ces résultats ont été considérés comme non pertinents pour l'homme adulte.
L'augmentation de l'ossification et les changements associés dans la moelle osseuse lors des études menées chez le chien sont considérés comme étant dus à l'activation des récepteurs EP4 chez le chien. Les récepteurs EP4 n'étant pas activés par le sélexipag ni par son métabolite actif chez l'homme, cet effet est spécifique à l'espèce et de ce fait, n'est pas considéré comme pertinent chez l'homme.
Génotoxicité
Le sélexipag et son métabolite actif ne sont pas génotoxiques d'après l'ensemble des résultats des études génotoxiques menées.
Carcinogénicité
Dans les études de carcinogénicité sur deux ans, le sélexipag a augmenté l'incidence des adénomes thyroïdiens chez la souris et des adénomes à cellules de Leydig chez le rat. Ces mécanismes sont spécifiques aux rongeurs. Ces observations ont été faites sous des expositions plus de 25 fois supérieures à l'exposition chez l'homme et ne sont par conséquent pas significatives pour ce dernier. Des tortuosités artériolaires rétiniennes ont été notées après 2 ans de traitement uniquement chez le rat. L'effet est considéré d'un point de vue mécanistique comme étant induit par une vasodilatation permanente entrainant des changements hémodynamiques oculaires. Le facteur de sécurité sur la base du NOAEL du métabolite actif correspondait à 35 fois l'exposition chez l'homme. On considère cet effet comme spécifique à l'espèce.
Toxicité sur la reproduction
Le sélexipag s'est avérée non-tératogène chez le rat et le lapin et aucun effet sur la fertilité n'a été montré chez les rats mâles ni femelles. Dans l'étude sur le développement pré- et post-natal chez le rat, le sélexipag n'a pas eu d'effets sur la fertilité maternelle ni sur la fertilité de la descendance.
Autres données
Le sélexipag et son métabolite actif se sont avérés phototoxiques in vitro. Une étude clinique spécialement menée à cet effet n'a pas révélé de potentiel phototoxique du sélexipag chez l'homme.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

65643 (Swissmedic).

Présentation

Emballages de 60 ou 140 (emballage de titration) comprimés pelliculés à 200 µg [B].
Emballages de 60 comprimés pelliculés à 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400 ou 1600 µg [B].

Titulaire de l’autorisation

Actelion Pharmaceuticals Ltd., 4123 Allschwil

Mise à jour de l’information

Février 2023.