Propriétés/Effets

Code ATC
B01AC27
Mécanisme d'action
Les effets vasoprotecteurs de la prostacycline (PGI2) passent par le récepteur de la prostacycline (récepteur IP). Une diminution de l'expression des récepteurs IP et une diminution de la synthèse de la prostacycline sont impliquées dans la physiopathologie de l'HTAP.
Le sélexipag est un agoniste sélectif du récepteur IP par voie orale, qui se distingue sur le plan structurel et pharmacologique de la prostacycline et de ses analogues. Le sélexipag est hydrolysé par des carboxylestérases en son métabolite actif, qui est environ 37 fois plus puissant que le sélexipag. Le sélexipag et son métabolite actif sont des agonistes de haute affinité du récepteur IP, et sont hautement sélectifs pour le récepteur IP comparativement aux autres récepteurs prostanoïdes (EP1-EP4, DP, FP et TP). La sélectivité envers EP1, EP3, FP et TP est importante, car il est bien décrit que ces récepteurs sont impliqués dans l'activité contractile au niveau du tractus gastro-intestinal et des vaisseaux sanguins. La sélectivité envers EP2, EP4 et DP1 est importante, car ces récepteurs transmettent des effets immunosuppresseurs.
La stimulation du récepteur IP par le sélexipag et son métabolite actif entraîne une vasodilatation ainsi qu'un effet antiprolifératif et un effet antifibrotique. Dans un modèle d'HTAP chez le rat, le sélexipag a amélioré les paramètres hémodynamiques et exercé une action préventive contre le remodelage cardiaque et pulmonaire. Chez ces rats atteints d'HTAP, les effets vasodilatateurs pulmonaires et périphériques provoqués par le sélexipag sont corrélés. Ceci indique que la vasodilatation périphérique reflète l'efficacité pharmacodynamique au niveau pulmonaire. Le sélexipag n'entraîne pas de désensibilisation du récepteur IP in vitro, ni de tachyphylaxie chez le rat.
Les patients atteints d'HTAP présentent des degrés variables d'expression du récepteur IP. Les différences interindividuelles en matière de dose d'entretien du sélexipag peuvent être la conséquence de différences de degrés d'expression du récepteur IP.
Pharmacodynamique
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude complète du QT chez des volontaires sains, des doses répétées de 800 et 1600 µg de sélexipag deux fois par jour n'ont pas montré d'effets sur la repolarisation cardiaque (intervalle QTc) ni sur la conduction (intervalles PR et QRS), et ont eu un léger effet accélérateur sur la fréquence cardiaque.
Hémodynamique pulmonaire
Dans une étude clinique de phase 2 en double aveugle et contrôlée contre placebo, les paramètres hémodynamiques ont été examinés après 17 semaines de traitement chez des patients présentant une HTAP en classe fonctionnelle OMS II-III et recevant simultanément un ERA et/ou des inhibiteurs de la PDE-5. Les patients chez qui les doses de sélexipag ont été augmenté jusqu'à leur dose individuelle maximale tolérée (par paliers de 200 µg deux fois par jour jusqu'à une dose de 800 µg deux fois par jour; n = 33) ont présenté une diminution moyenne de la résistance vasculaire pulmonaire de 30,3%, statistiquement significative (intervalle de confiance 95% [IC 95%] −44,7%, −12,2%; p = 0,0045) et une augmentation de l'indice cardiaque (effet traitement médian) de 0,41 l/min/m2 (IC 95%: 0,10, 0,71) versus placebo (n = 10).
Efficacité clinique
Efficacité chez les patients présentant une HTAP
L'efficacité du sélexipag sur la progression de l'HTAP a été démontrée dans une étude à long terme conduite en fonction de la survenue d'évènements, multicentrique, de phase 3, réalisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles (durée maximale d'exposition d'environ 4,2 ans) avec des groupes parallèles chez 1'156 patients atteints d'HTAP symptomatique (classe fonctionnelle (CF) OMS I-IV). Les patients ont été randomisés dans le groupe placebo (n = 582) ou dans le groupe sélexipag (n = 574) deux fois par jour. La dose a été augmentée toutes les semaines par paliers de 200 µg deux fois par jour afin de déterminer la dose individuelle d'entretien (200–1'600 µg deux fois par jour).
Le critère principal de l'étude était le délai de survenue du premier évènement de morbi-mortalité jusqu'à la fin de la période de traitement. Ce critère composite était défini comme un décès (toutes causes) ou une hospitalisation liée à l'HTAP ou une progression de l'HTAP entraînant le recours à une transplantation pulmonaire ou à une atrioseptostomie par ballonnet ou l'introduction d'un traitement par prostanoïdes parentéraux ou d'une oxygénothérapie au long cours ou d'autres événements liés à une progression de la maladie (chez les patients de la CF New York Heart Association [NYHA] modifiée/OMS II ou III au début de l'étude), confirmée par un raccourcissement de la 6-MWD versus valeur initiale (≥15%) et une péjoration de la CF NYHA/OMS ou (chez les patients de la CF NYHA modifiée/OMS III ou IV au début de l'étude) confirmée par une diminution de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes par rapport à la valeur initiale (≥15%) et par la nécessité d'instaurer un traitement spécifique de l'HTAP supplémentaire.
Tous les événements ont été confirmés par un comité d'évaluation (Adjudication Committee) indépendant, aveugle au traitement attribué.
L'âge moyen des patients était de 48,1 ans (intervalle 18–80 ans), avec une majorité de patients caucasiens (65,0%) et de sexe féminin (79,8%). 17,9% des patients avaient ≥65 ans et 1,1% ≥75 ans. À l'inclusion, environ 1%, 46%, 53% et 1% des patients appartenaient respectivement aux CF OMS I, II, III et IV.
L'étiologie la plus fréquente dans la population de l'étude était l'HTAP idiopathique ou héréditaire (58%), suivie de l'HTAP associée aux connectivites (29%), l'HTAP associée à une cardiopathie congénitale simple corrigée (10%) et l'HTAP associée à d'autres étiologies (médicaments et toxines [2%] et infection par le VIH [1%]).
À l'inclusion, la majorité des patients (80%) était traitée par des doses stables de traitements spécifiques de l'HTAP: soit un ARE (15%) ou un inhibiteur de la PDE-5 (32%), soit l'association d'un ARE et d'un inhibiteur de la PDE-5 (33%).
La durée médiane du traitement en double aveugle était de 63,7 semaines dans le groupe placebo et de 70,7 semaines dans le groupe traité par le sélexipag.
Le traitement par le sélexipag 200 – 1'600 µg deux fois par jour a conduit à une diminution de 40% du risque de survenue d'un évènement de morbi-mortalité jusqu'à 7 jours après la dernière prise de traitement en double-aveugle par rapport au placebo (hazard ratio [HR] 0,60; IC 99% 0,46–0,78; test log-rank unilatéral: p <0,0001). L'effet bénéfique observé du traitement par le sélexipag a été principalement dû à la diminution des hospitalisations liées à l'HTAP et à la diminution des autres évènements de progression de l'HTAP. (Tableau 4)
Tableau 4: Critère principal et ses composantes dans GRIPHON

On ne sait pas si le surcroît de décès dans le groupe sélexipag est en rapport avec le médicament, car le nombre de décès était très faible et la différence n'est apparue dans GRIPHON qu'après une durée d'étude de 18 mois.
Les effets observés du sélexipag versus placebo sur le critère principal étaient cohérents quelle que soit la dose d'entretien individualisée (DEI) atteinte:
DEI 200 à 400 µg deux fois par jour (23,2% des patients): HR 0,60 (IC 95%: 0,41, 0,88, test log-rank unilatéral: p = 0,0038).
DEI 600-1000 µg deux fois par jour (31,4% des patients): HR 0,53 (IC 95%: 0,38, 0,72, test log-rank unilatéral: p <0,0001).
DEI 1200-1600 µg deux fois par jour (42,9% des patients): HR 0,64 (IC 95%: 0,49, 0,82, test log-rank unilatéral: p = 0,0002).
L'efficacité du sélexipag sur le critère principal était cohérent dans tous les sous-groupes (âge, sexe, origine ethnique, étiologie, région géographique, CF OMS), et en monothérapie ou en bithérapie avec un ARE ou un inhibiteur de la PDE-5 ou en trithérapie avec un ARE et un inhibiteur de la PDE-5.
Critère symptomatique
La capacité à l'effort a été évaluée en tant que critère secondaire. À 26 semaines, le sélexipag a entraîné un effet médian, corrigé pour le placebo, de 12 mètres sur la distance parcourue au test de marche de 6 minutes (mesurée au taux sanguin minimal, soit environ 12 heures après la prise) (IC 99% 1–24, valeur de p unilatéral = 0,0027). Pour les patients sans autre traitement spécifique de l'HTAP, l'effet traitement mesuré au taux sanguin minimal était de 34 mètres (IC 99% 10–63).
Traitement à long terme de l'HTAP
Dans le bras Uptravi de l'étude réalisée en vue de l'autorisation (GRIPHON), 330 patients ont poursuivi ce traitement dans une phase d'extension ouverte. Sur la base de l'étude GRIPHON et du suivi ultérieur à long terme (durée médiane du traitement et de l'exposition à Uptravi: 4,5 et 3 ans), les estimations Kaplan-Meier de la survie après 1, 2, 5 et 7 ans de traitement par Uptravi étaient de 92%, 85%, 71% et 63%.