CompositionPrincipes actifs
Chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.
Excipients
Sorbitol (E420), acide lactique, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), eau pour preparations injectables.
Chaque flacon de 40 mg/2 ml contient 90 mg de sorbitol et un maximum de 0.173 mg de sodium.
Chaque flacon de 100 mg/5 ml contient 225 mg de sorbitol et un maximum de 0.431 mg de sodium.
Chaque flacon de 300 mg/15 ml contient 675 mg de sorbitol et un maximum de 1.294 mg de sodium.
Chaque flacon de 500 mg/25 ml contient 1125 mg de sorbitol et un maximum de 2.156 mg de sodium.
Indications/Possibilités d’emploiIrinotécan Sandoz eco, en association avec le 5-fluorouracile (FU)/l'acide folinique (AF) ou en association avec le bévacizumab et le 5-FU/AF, est indiqué pour le traitement de première intention de patients présentant un carcinome colique ou rectal métastatique.
Irinotécan Sandoz eco en monothérapie est indiqué pour le traitement du cancer colorectal avancé après échec d'un traitement antérieur par le 5-FU (traitement de 2e ligne).
En association avec le cétuximab, Irinotécan Sandoz eco est indiqué pour le traitement des patients atteints de cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR (epidermal growth factor receptor) après échec d'un traitement cytotoxique incluant l'irinotécan.
Posologie/Mode d’emploiAprès dilution, Irinotécan Sandoz eco est administré en perfusion intraveineuse. Pour la préparation correcte et le mode d'emploi de la solution injectable, voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».
Adultes
En monothérapie (traitement de 2e ligne)
Administration «toutes les 3 semaines»
La dose recommandée est de 350 mg/m², administrés par perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines.
Administration «hebdomadaire»
La posologie recommandée est de 125 mg/m² d'Irinotécan Sandoz eco administrés en perfusion intraveineuse de 90 minutes une fois par semaine pendant 4 semaines consécutives, suivies de 2 semaines sans traitement. D'une manière générale, lorsque Irinotécan Sandoz eco est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit «toutes les 3 semaines». Cependant, l'administration «hebdomadaire» peut être considérée comme une alternative chez les patients pouvant nécessiter un suivi plus strict.
En association avec le 5-FU/AF (traitement de 1e ligne)
Administration «hebdomadaire» (AIO)
Perfusion intraveineuse d'Irinotécan Sandoz eco 80 mg/m² de 30 à 90 minutes, suivie d'une perfusion d'acide folinique (500 mg/m², en perfusion de 2 h), puis de 5-FU (2.3 g/m² en perfusion de 24 h), administré une fois par semaine pendant 6 semaines, suivi d'une semaine sans traitement.
Administration «toutes les 2 semaines» (De Gramont/dGM)
Au jour 1, perfusion intraveineuse d'irinotécan 180 mg/m² de 30 à 90 minutes, une fois toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'AF (200 mg/m² en perfusion de 2 h) et de 5-FU (400 mg/m² en bolus suivi de 600 mg/m² en perfusion de 22 h). Au jour 2, l'AF et le 5-FU sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma.
En association avec le cétuximab
La posologie d'Irinotécan Sandoz eco correspond à celle utilisée en monothérapie (pour les deux schémas thérapeutiques). Le cétuximab est administré une fois par semaine en perfusion intraveineuse; la dose initiale est de 400 mg/m² pendant 2 h, les doses suivantes sont de 250 mg/m² pendant 1 h. Irinotécan Sandoz eco doit être administré au plus tôt 1 h après la fin de la perfusion de cétuximab.
Pour de plus amples indications sur le mode d'emploi et la posologie du cétuximab, consulter l'information professionnelle des médicaments contenant la substance active cétuximab.
En association avec le bévacizumab
Pour de plus amples indications sur le mode d'emploi et la posologie du bévacizumab, consulter l'information professionnelle des médicaments contenant la substance active bévacizumab.
Durée du traitement
Le traitement avec Irinotécan Sandoz eco doit être poursuivi jusqu'à la progression objectivable de la maladie ou jusqu'à ce que les effets indésirables qui surviennent ne soient plus tolérables.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
L'irinotécan doit être administré après amélioration convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.
Avant chaque traitement par perfusion, les doses d'irinotécan et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.
La posologie d'irinotécan et/ou de 5-FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20% en cas de survenue des effets indésirables suivants:
·toxicité hématologique: neutropénie grade 4, fièvre ou infection liée à une neutropénie (neutropénie grade 3–4 et fièvre grade 2–4), thrombopénie et leucopénie (grade 4);
·toxicité non hématologique (grade 3–4).
Instructions posologiques particulières
Porteurs homozygotes des variants UGT1A1*28 ou *6
Une réduction de la dose initiale d'irinotécan est recommandée chez les patients homozygotes porteurs des UGT1A1*28 ou *6 (voir «Mises en garde et précautions»). Il n'est pas établi de combien exactement la dose initiale doit être réduite dans cette population, et tous les ajustements posologiques ultérieurs devront reposer sur la tolérance du traitement par le patient.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Il n'existe aucune étude chez les patients atteints d'insuffisance hépatique évaluée d'après le score de Child Pugh.
Chez les patients présentant une hyperbilirubinémie et une augmentation des transaminases lors de métastases hépatiques, la clairance de l'irinotécan est diminuée (voir «Pharmacocinétique»). Aussi, un hémogramme devra être réalisé fréquemment chez ces patients et la dose devra être réduite comme suit:
Monothérapie
Administration «hebdomadaire»
·Chez les patients présentant une bilirubine ≤1.5 fois la limite supérieure de la normale «LSN» (grade 1) et des transaminases >5.0-20.0 fois la LSN (grade 3): dose initiale de 60 mg/m2.
·Chez les patients présentant une bilirubine >1.5-3.0 fois la LSN (grade 2) et des transaminases ≤5.0 fois la LSN (grade 2): dose initiale de 60 mg/m2.
·Chez les patients présentant une bilirubine >1.5-3.0 fois la LSN (grade 2) et des transaminases >5.0-20.0 fois la LSN (grade 3): dose initiale de 40 mg/m2.
Administration «toutes les 3 semaines»
·Chez les patients présentant une bilirubine ≤1.5 fois la LSN (grade 1), la dose recommandée d'Irinotécan Sandoz eco est de 350 mg/m² toutes les 3 semaines.
·Chez les patients présentant une bilirubine >1.5-3.0 fois la LSN (grade 2), la dose recommandée d'Irinotécan Sandoz eco est de 200 mg/m² toutes les 3 semaines.
·Les patients présentant une bilirubine >3.0 fois la LSN (grade 3 ou 4) ne doivent pas être traités avec Irinotécan Sandoz eco (voir «Contre-indications»).
Traitement associé
Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique. De ce fait, un traitement par Irinotécan Sandoz eco en association n'est pas recommandé.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Il n'a pas été effectué d'études spécifiques chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale. De ce fait, la prudence est de rigueur lors de l'utilisation d'Irinotécan Sandoz eco chez ces patients.
L'irinotécan ne doit pas être utilisé chez les patients dialysés.
Patients âgés
Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez des patients âgés. Aussi convient-il de choisir la dose avec un soin particulier chez ces patients, car les personnes âgées présentent fréquemment une réduction des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
L'efficacité et la tolérance de l'irinotécan n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. L'utilisation n'est donc pas recommandée.
Contre-indications·Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale (voir «Mises en garde et précautions»).
·Antécédents d'hypersensibilité à l'irinotécan ou à l'un des excipients d'Irinotécan Sandoz eco.
·Grossesse et allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
·Bilirubinémie supérieure à 3 fois la limite supérieure normale (grade 4) (voir «Mises en garde et précautions»).
·Dysfonction médullaire sévère.
·Indice de performance de grade OMS >2.
·Dialyse.
Mises en garde et précautionsIrinotécan Sandoz eco ne peut être utilisé que sous la direction de médecins possédant suffisamment d'expérience en chimiothérapie.
Étant donné la nature et la fréquence des effets indésirables, Irinotécan Sandoz eco ne doit être prescrit dans les cas suivants que lorsque le bénéfice escompté et les éventuels risques thérapeutiques auront été évalués:
·Chez les patients présentant un facteur de risque, notamment ceux avec un indice de performance de grade OMS =2.
·Chez les patients susceptibles de ne pas suivre les recommandations concernant le traitement des effets indésirables (nécessité d'un traitement antidiarrhéique immédiat et durable, combiné avec une abondante prise de liquides, en cas d'apparition de diarrhée tardive). Ces patients doivent être traités uniquement en milieu hospitalier sous contrôle strict.
Diarrhée tardive
Si une diarrhée tardive n'est pas traitée immédiatement et correctement, elle peut menacer le pronostic vital, surtout en cas de neutropénie concomitante.
Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée dite «tardive», qui peut survenir plus de 24 h après l'administration d'Irinotécan Sandoz eco et à tout moment jusqu'au cycle thérapeutique suivant. En outre, le patient doit être prévenu de la nécessité de commencer immédiatement le traitement approprié et d'avertir le médecin sans délai en cas de survenue d'une diarrhée.
En moyenne, la première selle liquide apparaît le 5e jour suivant la perfusion d'Irinotécan Sandoz eco lors d'une administration «toutes les 3 semaines» et le 11e jour suivant la perfusion d'irinotécan lors d'une administration «hebdomadaire».
Les patients présentant un risque accru de diarrhée sont ceux qui ont subi antérieurement une radiothérapie abdomino-pelvienne, ceux qui présentent une leucocytose et les patients présentant un indice de performance de grade OMS ≥2.
Dès la première selle liquide, le patient doit commencer à absorber en abondance de boissons riches en électrolytes. De surcroît, il convient de débuter un traitement antidiarrhéique adapté. Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 h). Ce schéma thérapeutique doit être poursuivi sans modification pendant 12 h après les dernières selles liquides. Le lopéramide ne doit pas être administré pendant moins de 12 h et, en aucun cas, pendant plus de 48 h consécutives, en raison du risque d'iléus paralytique.
Le traitement de la diarrhée doit être prescrit par le service hospitalier dans lequel Irinotécan Sandoz eco a été administré. Lors de la sortie du patient, il conviendra de s'assurer que celui-ci a chez lui en réserve les médicaments appropriés , de manière à pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue.
Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même aux patients chez lesquels une diarrhée tardive est apparue lors de précédents traitements.
L'administration prophylactique d'un antibiotique oral à large spectre, en association avec le traitement antidiarrhéique, peut être envisagée chez les patients avec diarrhée associée à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <500/mm³).
Une hospitalisation associée à une antibiothérapie est recommandée pour le contrôle de la diarrhée dans les cas suivants:
·en cas de diarrhée associée à de la fièvre,
·en cas de diarrhée sévère pour laquelle une réhydratation i.v. est nécessaire,
·en cas de vomissements associés à une diarrhée tardive,
·en cas de diarrhée persistant après l'administration de lopéramide à hautes doses pendant 48 h.
Chez les patients ayant présenté une forte diarrhée tardive, il est recommandé de procéder à une réduction de la posologie lors de cycles thérapeutiques suivants (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Hématologie
Un contrôle hebdomadaire de l'hémogramme est recommandé lors du traitement avec Irinotécan Sandoz eco. Les patients doivent être rendus attentifs au risque de neutropénies/infections et à la signification de l'apparition d'une fièvre.
En cas de neutropénie fébrile (température ≥38 °C et nombre de neutrophiles ≤1000/mm³), il faut procéder à un traitement d'urgence en milieu hospitalier, en administrant un antibiotique à large spectre par voie intraveineuse.
En cas d'effets indésirables hématotoxiques sévères, la dose d'irinotécan doit être diminuée pour les administrations suivantes (voir «Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions»).
Chez les patients ayant subi une irradiation pelvienne, la prudence est de mise pour le traitement.
Les patients présentant de fortes diarrhées sont exposés à un risque accru d'infections et de toxicité hématologique.
Nausées/Vomissements
Des nausées et des vomissements ont été fréquemment rapportés. Il est recommandé d'administrer un traitement prophylactique avec un antiémétique avant chaque administration d'irinotécan. Les patients atteints de vomissements et de diarrhée tardive doivent être traités dès que possible en milieu hospitalier.
Syndrome aigu de type cholinergique
En cas de symptômes aigus de type cholinergique (par exemple diarrhée précoce ainsi que différents autres symptômes tels qu'hyperhidrose, crampes abdominales, myosis, larmoiements exacerbés et/ou sialorrhée), il convient – en l'absence de contre-indications – d'administrer du sulfate d'atropine (0.25 mg par voie sous-cutanée) (voir «Effets indésirables»). La prudence est de rigueur chez les patients asthmatiques. Lorsque des réactions de type cholinergique se sont déjà manifestées lors d'un cycle thérapeutique précédent, l'administration prophylactique de sulfate d'atropine est recommandée pour les cycles thérapeutiques suivants par l'irinotécan.
Patients présentant une obstruction intestinale
Ces patients ne doivent pas être traités avec l'irinotécan tant que l'obstruction intestinale n'a pas été éliminée (voir «Contre-indications»).
Tractus respiratoire
Une pneumonie interstitielle se manifestant sous la forme d'infiltrats pulmonaires est occasionnellement survenue au cours d'un traitement par irinotécan. Une pneumonie interstitielle peut avoir une évolution fatale. Les facteurs de risque sont une affection pulmonaire préexistante, l'utilisation de médicaments pneumotoxiques, une radiothérapie et un traitement par des facteurs de stimulation des colonies. Les patients qui présentent ces facteurs de risque devront, avant et pendant un traitement par irinotécan, faire l'objet d'un contrôle étroit quant à la survenue de symptômes respiratoires.
Effet immunosuppresseur/augmentation de la susceptibilité aux infections
L'administration de vaccins vivants ou atténués chez les patients immunosupprimés par une chimiothérapie (y compris l'irinotécan) peut provoquer des infections sévères ou fatales. Une immunisation par des vaccins vivants doit être évitée chez les patients sous irinotécan.
Lors de l'utilisation de vaccins inactivés ou tués, il faut tenir compte de l'éventualité d'une diminution de la protection vaccinale.
Patients présentant une activité réduite de l'UGT1A1
Chez les patients porteurs d'un variant de l'allèle du gène de l'uridine-diphosphate-glucuronyl-transférase 1A1 (UGT1A1), UGT1A1*28 ou UGT1A1*6 (en particulier les patients homozygotes) il existe un risque accru d'événements indésirables, tels que neutropénie et diarrhée. Une réduction de la dose initiale d'irinotécan est recommandée chez les patients homozygotes (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En outre, les patients homozygotes et hétérozygotes porteurs des variants *28 et *6 doivent être étroitement surveillés afin de détecter la survenue d'effets indésirables.
Divers
De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension, d'hypovolémie, d'hyponatrémie et de décompensation circulatoire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une septicémie (voir «Effets indésirables»).
Sorbitol
Ce médicament contient 90 mg, 225 mg, 675 mg ou 1125 mg de sorbitol par flacon. Une dose maximale de 350 mg/m2 de ce médicament, administrée à un adulte de 70 kg, correspondrait à une exposition de 21.4 mg/kg de sorbitol.
L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du fructose (ou du sorbitol) et l'apport alimentaire de fructose (ou sorbitol) doit être pris en compte.
Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement. L'historique détaillé des symptômes d'IHF doit être obtenu pour chaque patient avant de prescrire ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, ce qui signifie qu'il est pratiquement «sans sodium».
InteractionsLes paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan associé au 5-fluorouracile et à l'acide folinique sont comparables à ceux observés en monothérapie.
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a par ailleurs été observée lors d'association avec le bévacizumab et le 5-FU/l'acide folinique.
Du fait de l'activité anticholinestérasique d'irinotécan, les médicaments ayant une activité anticholinestérasique peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium, tandis que ceux des agents non-dépolarisants peuvent être antagonisés.
Inhibiteurs du CYP3A4 et/ou inhibiteurs de l'UGT1A1
L'irinotécan et son métabolite actif, le SN-38, sont métabolisés par l'isoenzyme du cytochrome P4503A4 humain (CYP3A4) et par l'uridine-diphosphate-glucuronyl-transférase 1A1 (UGT1A1) (voir aussi «Pharmacocinétique»). L'administration simultanée d'irinotécan et d'inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de l'UGT1A1 peut augmenter l'exposition systémique à l'irinotécan ou au SN-38. Cela doit être pris en considération lors de l'administration simultanée d'irinotécan.
Kétoconazole: l'administration simultanée d'irinotécan et de kétoconazole entraîne une diminution significative de l'ASC du métabolite glutaminique et une augmentation marquée de l'ASC du métabolite actif de l'irinotécan (SN-38), en comparaison à une dose unique d'irinotécan.
Inhibiteurs de la glucuronidation: en cas d'administration simultanée d'irinotécan et d'inhibiteurs de l'UGT1A1 tels que l'atazanavir ou l'erlotinib (l'atazanavir inhibe en outre le CYP3A4), l'exposition systémique au SN-38 peut être augmentée. Cela doit être pris en considération lors de l'administration concomitante de ce médicament.
Inducteurs du CYP 3A4
Anticonvulsivants: l'administration simultanée de carbamazépine, de phénobarbital ou de phénytoïne provoque une baisse des concentrations plasmatiques de l'irinotécan et de ses métabolites, le SN-38 et le SN-38 glucuronidé.
Millepertuis (Hypericum perforatum): lors d'une étude pharmacocinétique (n=5), l'administration concomitante d'irinotécan dosé à 350 mg/m2 et de 900 mg de millepertuis a induit une baisse de la concentration plasmatique du métabolite actif de l'irinotécan (SN-38) de 42%.
Grossesse, allaitementFemmes en âge de procréer et patients dont les partenaires sont en âge de procréer
Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable en raison d'une éventuelle génotoxicité au cours du traitement et pendant les 6 mois qui suivent la dernière dose d'irinotécan. Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par irinotécan ne doit débuter que lorsque toute grossesse éventuelle a pu être exclue.
Les patients dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable en raison d'une éventuelle génotoxicité au cours du traitement et pendant les 3 mois qui suivent la dernière dose d'irinotécan.
Grossesse
Il n'existe aucune étude adaptée et bien contrôlée sur l'administration d'irinotécan chez les femmes enceintes. L'irinotécan s'est avéré tératogène chez les rats et les lapins (voir «Données précliniques»). L'administration chez la femme enceinte peut nuire au fœtus. L'utilisation d'Irinotécan Sandoz eco est contre-indiquée pendant la grossesse.
Allaitement
Chez l'animal, l'irinotécan est excrété dans le lait maternel.
Les données cliniques disponibles se limitent à une seule patiente. L'irinotécan et son métabolite actif, le SN-38, ont été décelés dans le lait d'une patiente allaitante. Les effets sur les nouveau-nés/nourrissons sont inconnus. Comme d'éventuelles réactions indésirables graves ne peuvent être exclues chez les nourrissons allaités, le traitement par irinotécan est contre-indiqué pendant l'allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLes patients doivent être rendus attentifs à la survenue éventuelle d'une confusion ou de troubles de la vision dans les 24 h qui suivent l'administration d'irinotécan; ils seront incités à renoncer à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.
Effets indésirablesLes effets indésirables principaux d'irinotécan sont la diarrhée et l'hématotoxicité.
La diarrhée tardive, qui survient plus de 24 h après l'administration d'irinotécan, constitue la toxicité limitant la posologie d'irinotécan. En moyenne, dans les études cliniques, la première selle liquide est apparue le 5e jour lors de l'administration «toutes les 3 semaines» et le 11e jour lors de l'administration «hebdomadaire» après la perfusion d'irinotécan.
La neutropénie constitue un effet toxique qui limite la posologie. La neutropénie était réversible et non cumulative. Le délai moyen d'apparition du nadir était de 8 jours, que ce soit en monothérapie ou en association.
Les effets indésirables suivants, potentiellement ou probablement liés à l'administration d'irinotécan ont été analysés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² toutes les 3 semaines en monothérapie. Un profil de tolérance identique a été observé chez 193 patients traités en monothérapie, suivant le schéma hebdomadaire, à la posologie de 125 mg/m² et en association avec le 5-FU/l'AF (199 patients: 180 mg/m² toutes les 2 semaines ou 80 mg/m² toutes les semaines).Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
Liste des effets indésirables
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
Un cas de leucémie promyélocytaire aiguë a été rapporté en tant que leucémie secondaire. Le patient, qui avait été traité préalablement par d'autres cytostatiques et radiothérapie, a été traité par irinotécan et ensuite par un traitement contenant des substances à base de platine.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Une neutropénie a été observée en monothérapie chez 78.7% des patients; chez 22.6% d'entre eux, elle s'est avérée de grade 4 (nombre de neutrophiles <500/mm³). Pour 18% des cycles évaluables, le nombre de neutrophiles était <1000/mm³ et pour 7.6% des cycles, le nombre de neutrophiles était <500/mm³. La récupération était généralement totale au 22e jour.
En association, une neutropénie a été observée chez 79.5% des patients et elle s'est avérée sévère dans 8.7% des cas.
Une neutropénie fébrile a été rapportée fréquemment. Des épisodes infectieux ont été observés fréquemment et ils ont été associés en général à une neutropénie sévère avec deux cas de décès.
Une anémie a été observée en monothérapie chez environ 58.7% des patients (hémoglobine <8 g/dl dans 8% des cas et <6.5 g/dl dans 0.9% des cas).
En association, une anémie a été rapportée chez 96.5% des patients (hémoglobine <8 g/dl dans 3% des cas).
En monothérapie, une thrombopénie (<100'000/mm³) a été fréquemment rapportée (chez 7.4% des patients traités et dans 1.8% des cycles thérapeutiques, ainsi que chez 0.9% des patients et dans 0.2% des cycles thérapeutiques avec un nombre de thrombocytes <50'000/mm³). Chez presque tous les patients, la récupération a été complète au 22e jour. En association, une thrombopénie (<100'000/mm³) a été observée chez 30.3% des patients et dans 20.4% des cycles. Aucune thrombopénie sévère (<50'000/mm³) n'a été observée.
La récupération totale était en général atteinte dans les 7 à 8 jours.
Un cas de thrombopénie périphérique avec anticorps anti-thrombocytes a été rapporté après la mise sur le marché d'irinotécan.
Infections et infestations
Des infections bactériennes, fongiques et virales ont été rapportées. La fréquence globale des infections est «très fréquentes».
Les infections fongiques opportunistes englobent l'aspergillose bronchopulmonaire, la pneumonie à Pneumocystis jiroveci et la candidose. Les infections virales opportunistes englobent la réactivation de l'hépatite B, le zona, la grippe, la pneumonie à cytomégalovirus et la colite. Certains de ces cas ont été d'issue fatale.
Affections du système immunitaire
Occasionnellement, des réactions allergiques légères ainsi que de rares réactions anaphylactoïdes ont été observées.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rares: hypokaliémies, principalement en relation avec des diarrhées et des vomissements.
Affections du système nerveux
Après la mise sur le marché, il y a eu de très rares cas de troubles du langage transitoires associés à la perfusion d'irinotécan ont été recensés.
Affections cardiaques et vasculaires
Des cas occasionnels d'hypotension et d'insuffisance cardiaque ont été rapportés. La survenue d'événements myocardiques ischémiques après un traitement par irinotécan a surtout été observée en cas d'affection cardiaque préexistante, en présence d'autres facteurs de risque connus d'affections cardiaques ou après une chimiothérapie cytotoxique antérieure.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Une pneumonie interstitielle et une pneumonie présentant des infiltrats pulmonaires ont été observées occasionnellement. Une détresse respiratoire précoce a été rapportée.
Des cas de myoclonie phrénoglottique (hoquet) ont été signalés depuis la mise sur le marché.
Affections gastro-intestinales
Une diarrhée sévère a été observée chez 20% des patients en monothérapie et chez 21.6% des patients en association (7.4% des cycles).
Des nausées et vomissements sévères ont été très fréquemment observés chez environ 10% des patients en monothérapie malgré un traitement antiémétique, ainsi que fréquemment chez respectivement 3.5% et 5% des patients en association.
De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypovolémie, d'hyponatrémie, d'hypotension et de décompensation cardiaque ont été rapportés chez des patients déshydratés, en relation avec une diarrhée et/ou des vomissements ou un septicémie.
Une constipation associée à la prise d'irinotécan et/ou de lopéramide est fréquemment observée (moins de 10% des patients). Des cas occasionnels d'obstruction intestinale, d'iléus ou d'hémorragie gastro-intestinale ont été rapportés, tout comme de rares cas de perforations intestinales et de colite, dont des cas de typhlite et de colite ischémique ou ulcérative.
De rares cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés, dont un avec documentation bactériologique (Clostridium difficile).
D'autres effets indésirables légers (occasionnels à fréquents) tels qu'anorexie, douleurs abdominales et stomatite ont été rapportés.
De rares cas de pancréatite symptomatique ou d'élévation asymptomatique des enzymes pancréatiques et de mégacôlon ont été observés.
Dans de très rares cas, une élévation passagère des amylases avec, en partie, une élévation passagère des lipases ont été rapportées.
Affections hépatobiliaires
En monothérapie, une augmentation transitoire légère à modérée des taux sériques de transaminases, de phosphatase alcaline ou de bilirubine a été observée respectivement chez 9.2%, 8.1% et 1.8% des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques. En association, une élévation sérique transitoire (grade de toxicité 1 et 2) des SGPT, SGOT, phosphatase alcaline ou bilirubine a été observée chez respectivement 18.9%, 12%, 10.7% et 11.5% des patients (en l'absence de progression des métastases hépatiques). Une élévation sérique transitoire de grade 3 a été observée chez respectivement 0.5%, 1%, 0% et 0.5% des patients. Aucune élévation de grade 4 n'a été observée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
L'alopécie a été très fréquente et réversible: 60% en monothérapie et 51.3% en association. De légères réactions cutanées ont été rapportées occasionnellement.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Des contractions musculaires précoces ou crampes et des paresthésies ont été rapportées.
Affections du rein et des voies urinaires
Des cas occasionnels d'insuffisance rénale ont été rapportés.
Une augmentation transitoire légère à modérée des taux sériques de créatinine a été observée chez 7.3% des patients.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Un syndrome aigu de type cholinergique transitoire s'est très fréquemment (42.5%) manifesté et s'est avéré sévère chez 9% des patients traités en monothérapie et chez 1.5% des patients traités en association. Les symptômes principaux ont été une diarrhée précoce et divers autres symptômes tels que douleurs abdominales, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, transpiration, frissons, malaise, vertiges, troubles de la vision, myosis, larmoiements et salivation accrus pendant la perfusion d'irinotécan ou dans les 24 h suivantes (voir «Mises en garde et précautions»).
Une asthénie marquée a été observée chez moins de 10% des patients traités en monothérapie et chez 6.5% des patients traités en association. Dans les essais de phase II, l'asthénie a été prononcée chez 17.6% des patients. Le lien de causalité avec irinotécan n'a pas été étudié. Une fièvre sans infection concomitante ou neutropénie sévère est apparue chez 12% des patients traités en monothérapie et chez 7.5% des patients traités en association.
Des réactions aux sites d'injection ont été rapportées occasionnellement.
En association avec le cétuximab
Les effets indésirables mentionnés dans cette rubrique se rapportent à l'irinotécan. On ne dispose d'aucun indice indiquant que le cétuximab influence le profil d'effets indésirables de l'irinotécan ou vice-versa. Les effets indésirables supplémentaires survenant lors de l'association avec le cétuximab sont ceux qui sont attendus avec le cétuximab (par ex. réactions cutanées >80%). Il convient donc de consulter également l'information professionnelle des médicaments contenant la substance active cétuximab.
En association avec le bévacizumab
Une hypertension de grade 3 a représenté le risque principal lors de l'administration d'irinotécan combiné au bévacizumab, au 5-FU et à l'acide folinique.
En outre, une augmentation des cas de diarrhée et de leucopénie de grade 3 et 4 a été constatée chez les patients traités en quadruple association par rapport aux patients traités seulement par irinotécan/5-FU/acide folinique.
Pour des indications concernant les effets indésirables du bévacizumab, consulter l'information professionnelle des médicaments contenant la substance active bévacizumab.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSignes et symptômes
Des surdoses jusqu'à environ deux fois la dose thérapeutique conseillée et susceptibles de présenter un danger vital ont été rapportées. Les effets indésirables principaux observés dans ces cas étaient une neutropénie sévère et une diarrhée.
Traitement
Il n'existe aucun antidote connu. En cas de surdosage, il faut prendre toutes les mesures nécessaires pour prévenir une déshydratation due à une diarrhée ou à une complication infectieuse.
Propriétés/EffetsCode ATC
L01CE02
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
L'irinotécan, dérivé hémi-synthétique de la camptothécine, est un cytostatique. L'irinotécan est un inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. Cette inhibition entraîne des lésions simple-brin de l'ADN, qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps de contact avec les cellules et spécifique de la phase S.
Dans la plupart des tissus, l'irinotécan est métabolisé par les carboxylestérases en un métabolite actif, le SN-38. Celui-ci est plus actif que l'irinotécan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique sur diverses lignées de cellules tumorales murines ou humaines.
L'irinotécan possède un large spectre d'activité antitumorale in vivo sur des modèles murins de tumeurs (adénocarcinome P03 du canal pancréatique, adénocarcinome mammaire MA16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotécan est également actif sur des tumeurs qui expriment la P-glycoprotéine (MDR) (leucémies P388 réfractaires à la vincristine et à la doxorubicine).
Un autre effet pharmacologique important de l'irinotécan est son activité anti-acétylcholinestérasique.
Efficacité clinique
En monothérapie (traitement de 2e ligne)
Des essais cliniques ont été conduits chez plus de 980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'un traitement antérieur par le 5-fluorouracile (5-FU) et traités «toutes les 3 semaines». Dans 2 essais cliniques de phase III comparant le à un «meilleur traitement de soutien» et au 5-FU respectivement, irinotécan a démontré une efficacité significativement supérieure en terme de survie médiane (9.2 versus 6.5 mois, resp. 10.8 versus 8.5 mois).
En association avec le 5-FU/l'acide folinique (traitement de première intention)
Dans un essai de phase III, un collectif de 385 patients atteints d'un cancer colorectal avancé ont été traités en première intention avec irinotécan + 5-FU/AF ou avec l'association 5-FU/AF seule, selon un schéma d'administration «toutes les 2 semaines» (De Gramont/dGM) ou un schéma d'administration «hebdomadaire» (AIO) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le taux de réponse (population ITT) sous irinotécan + 5-FU/AF a été significativement supérieur à celui de l'association 5-FU/AF seule (34.8% versus 21.9%). Selon le schéma de traitement, les résultats sont de 39.6% versus 25.0% (n=97 patients) pour le schéma «hebdomadaire» (AIO) et 33.1% versus 21.0% (n=288 patients) pour le schéma «toutes les 2 semaines» (dGM). La survie globale médiane de tous les patients randomisés était significativement plus longue dans le groupe traité par l'association avec irinotécan comparée à celle du groupe traité par le 5-FU/l'AF: 16.8 versus 14.0 mois (p=0.028). Selon le schéma de traitement, les résultats sont de 19.2 mois versus 14.1 mois pour le schéma «hebdomadaire» (AIO) et de 15.6 mois versus 13.0 mois pour le schéma «toutes les 2 semaines» (dGM).
En association avec le cétuximab
Voir l'information professionnelle des médicaments contenant la substance active cétuximab.
En association avec le bévacizumab
Voir l'information professionnelle des médicaments contenant la substance active bévacizumab.
PharmacocinétiqueAbsorption
Dans le cadre d'essais de phase I et II, la pharmacocinétique de l'irinotécan et du SN-38 (métabolite actif) a été étudiée chez 163 patients traités par perfusion intraveineuse de 30 minutes «toutes les 3 semaines» à des doses allant de 100 à 750 mg/m², et chez 235 patients traités par perfusion intraveineuse «hebdomadaire» de 90 minutes à des doses allant de 50 à 180 mg/m². Le profil pharmacocinétique de l'irinotécan était comparable pour les deux schémas d'administration. Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques a été observée pour le métabolite SN-38 avec les deux schémas d'administration.
Concernant le schéma d'administration «toutes les 3 semaines» à la posologie recommandée de 350 mg/m² (n=47), la moyenne des concentrations maximales plasmatiques (Cmax) en irinotécan et en SN-38 était respectivement de l'ordre de 6.2 µg/ml et 92 ng/ml, avec des aires sous la courbe (ASC) d'environ à 24.8 et 0.56 µg x h/ml respectivement.
Concernant le schéma d'administration «hebdomadaire» à la dose recommandée de 125 mg/m² (n=64), la moyenne des concentrations maximales plasmatiques (Cmax) en irinotécan et en SN-38 était, respectivement, de l'ordre de 1.7 µg/ml et 26 ng/ml avec des ASC d'env. 10.2 et 0.23 µg x h/ml.
Aucune accumulation de la molécule-mère et du métabolite SN-38 n'a été observée.
La concentration maximale plasmatique (Cmax) en SN-38 était atteinte en 30 à 90 minutes après la fin de la perfusion.
Distribution
Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vdss) était de 150 l/m². La liaison aux protéines plasmatiques mesurée in vitro s'élève à environ 65% pour l'irinotécan et à environ 95% pour le SN-38.
L'irinotécan peut être décelé quantitativement dans la salive, la sueur et le liquide pleural.
Chez l'homme, aucune donnée n'est actuellement disponible concernant le passage de l'irinotécan dans le liquide céphalo-rachidien, dans le placenta et dans le lait maternel. Chez les rats, une faible quantité de radioactivité a été observée dans le système nerveux central, dans le placenta et dans le lait maternel après administration d'irinotécan marqué au C14.
Métabolisme
L'irinotécan (CPT-11) subit une métabolisation extensive par divers systèmes enzymatiques: une hydrolyse par des carboxylestérases transforme l'irinotécan en un métabolite actif, le SN-38; une oxydation par le CYP3A4 du cycle pipéridine terminal résulte en divers produits d'oxydation pharmacologiquement inactifs, dont l'un peut être hydrolysé en SN-38 par les carboxylestérases; et une glucuronidation par l'UGT1A1 du SN-38 produit un métabolite inactif, le SN-38 glucuronidé (SN-38G).
L'irinotécan sous forme inchangée correspond à la majorité des formes plasmatiques, suivi par le dérivé de l'acide aminopentanoïque, le SN-38 glucuronidé et le SN-38.
Élimination
La décroissance plasmatique de l'irinotécan est biphasique ou triphasique.
La clairance corporelle totale est de l'ordre de 15 l/h/m², le temps de demi-vie de la phase terminale de 10 h.
Plus de 50% de la dose administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33% dans les fèces et 22% dans les urines.
Le SN-38 glucuronidé est éliminé par excrétion biliaire et rénale (moins de 0.5% de la dose d'irinotécan).
Les systèmes de sécrétion ATP-dépendants MRP-2 et MXR (résistance multi-xénobiotique) prennent part à la sécrétion biliaire de l'irinotécan et de ses métabolites.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de l'irinotécan a été étudiée chez 33 des patients cancéreux atteints d'insuffisance hépatique. La clairance de l'irinotécan diminue de manière exponentielle avec l'augmentation de la bilirubine et de la phosphatase alcaline. Chez les patients présentant une bilirubinémie comprise entre 1.5 et 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), la clairance de l'irinotécan est réduite de 40%. Chez de tels patients, une dose réduite d'irinotécan de 200 mg/m² correspond à des concentrations plasmatiques comparables à celles observées avec une dose de 350 mg/m² chez des patients cancéreux ayant une fonction hépatique normale.
Troubles de la fonction rénale
Il n'a pas été effectué d'études spécifiques chez des patients présentant une insuffisance rénale.
Données précliniquesGénotoxicité
L'irinotécan et le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le test d'aberration chromosomique in vitro des cellules CHO ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Toutefois, aucun effet mutagène de ces substances n'a été mis en évidence dans le test d'Ames.
Carcinogénicité
Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dose maximale de 150 mg/m² de surface corporelle (dose inférieure à la moitié de la dose recommandée dans l'espèce humaine), aucune tumeur imputable au traitement n'a été rapportée 91 semaines après la fin du traitement.
Toxicité sur la reproduction
Des études chez le rat et le lapin ont montré des effets indésirables (embryotoxicité, fœtotoxicité et tératogénicité).
Lactation
L'irinotécan marqué au C14 a été détecté dans le lait de rats allaités.
Chez les rats, la radioactivité a été détectée dans le lait au cours des 5 minutes suivant l'administration intraveineuse d'irinotécan radiomarqué. Quatre heures après l'administration, la concentration était jusqu'à 65 fois plus élevée en comparaison de la concentration plasmatique.
Remarques particulièresIncompatibilités
On ne connaît aucune incompatibilité pour l'heure. Aucun autre médicament ni aucune autre solution de perfusion non recommandés ne doivent être mélangés à la perfusion d'Irinotécan Sandoz eco.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et à température ambiante (15–25°C). Conserver hors de la portée des enfants. Ne pas congeler.
Irinotécan Sandoz eco ne contenant pas d'agent conservateur, la solution doit être administrée immédiatement après la reconstitution du mélange. Toutefois, si la reconstitution et la dilution ont été faites dans des conditions strictes d'asepsie, la solution pour perfusion d'Irinotécan Sandoz eco pourra être conservée et utilisée selon les règles suivantes: conservation à température ambiante (15–25°C), la solution doit alors être utilisée dans les 24 h après reconstitution du mélange; conservation au réfrigérateur (2–8°C), la solution doit alors être utilisée dans les 48 h après reconstitution du mélange.
Remarques concernant la manipulation
Remarques concernant les cytostatiques
Respecter les instructions habituelles sur les cytostatiques lors de la manipulation de Irinotécan Sandoz eco, de la préparation de la solution pour perfusion et de l'élimination du produit.
Préparation et utilisation de la solution pour perfusion
A l'aide d'une seringue graduée, prélever dans le flacon perforable la quantité voulue d'Irinotécan Sandoz eco, immédiatement avant l'administration, en veillant à respecter les conditions d'asepsie, et l'injecter dans un flacon ou une poche de perfusion de 250 ml contenant soit une solution de chlorure de sodium à 0,9% soit une solution glucosée à 5%. Mélanger soigneusement Irinotécan Sandoz eco dans la solution à perfuser par rotation manuelle.
Irinotécan Sandoz eco ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou d'autres solutions de perfusion!
Irinotécan Sandoz eco est perfusé pendant 30 à 90 minutes dans une veine périphérique ou centrale. La préparation ne doit pas être administrée en bolus intraveineux ou en perfusion intraveineuse d'une durée inférieure à 30 minutes ou supérieure à 90 minutes.
Numéro d’autorisation65645 (Swissmedic).
PrésentationIrinotécan Sandoz eco 40 mg/2 ml: 1 flacon. [A]
Irinotécan Sandoz eco 100 mg/5ml: 1 flacon. [A]
Irinotécan Sandoz eco 300 mg/15ml: 1 flacon. [A]
Irinotécan Sandoz eco 500 mg/25ml: 1 flacon. [A]
Titulaire de l’autorisationSandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
Mise à jour de l’informationJanvier 2024.
|
