Composition

Principes actifs
Blinatumomab, produit à partir de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technique de l'ADN recombinant.
Excipients
Acide citrique monohydraté, tréhalose dihydraté, chlorhydrate de lysine, polysorbate 80, hydroxyde de sodium (correspond à 1,5 mg de sodium maximum par flacon).
Solution stabilisatrice de BLINCYTO: acide citrique monohydraté, chlorhydrate de lysine, polysorbate 80, hydroxyde de sodium (correspond à 18,35 mg de sodium maximum par flacon), eau pour préparations injectables.

Indications/Possibilités d’emploi

BLINCYTO est indiqué dans le traitement des patients présentant une LAL (leucémie aiguë lymphoblastique) à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire.
BLINCYTO est indiqué dans le traitement des patients présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif, en rechute ou réfractaire, avec une résistance ou une intolérance aux traitements antérieurs, y compris les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) (voir «Efficacité clinique»).
BLINCYTO peut être utilisé chez les patients présentant une LAL à précurseurs B en rémission complète avec MRD (minimal residual disease) ≥0,1%.
BLINCYTO peut être utilisé chez les patients adultes et pédiatriques présentant une LAL (leucémie aiguë lymphoblastique) à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif et CD19 positifs en phase de consolidation (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

BLINCYTO doit être utilisé seulement sous le contrôle de médecins expérimentés dans le traitement des hémopathies malignes et uniquement dans des centres spécialisés dûment équipés disposant d'équipes multidisciplinaires avec suffisamment d'expérience afin de pouvoir maîtriser aussi les complications les plus graves.
Pour l'instauration du traitement de la LAL à précurseurs B, en rechute ou réfractaire, l'hospitalisation est recommandée au minimum pendant les 9 premiers jours du premier cycle et les 2 premiers jours du deuxième cycle.
Pour le traitement de la LAL à précurseurs B avec MRD positive, l'hospitalisation est recommandée au minimum pendant les 3 premiers jours du premier cycle et les 2 premiers jours du deuxième cycle.
Pour l'instauration des cycles ultérieurs ainsi que la reprise du traitement (p.ex. si le traitement a été interrompu pendant 4 heures ou plus), la surveillance par un professionnel de santé ou une hospitalisation est recommandée.
Une chimiothérapie intrathécale est recommandée à titre prophylactique avant et pendant le traitement par BLINCYTO afin de prévenir une rechute de la LAL dans le système nerveux central.
Les poches à perfusion BLINCYTO doivent être préparées pour une perfusion d'une durée de 24 heures, 48 heures, 72 heures ou 96 heures (voir rubrique «Mode d'administration»).
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Posologie
LAL à précurseurs B, en rechute ou réfractaire
Un cycle de traitement est constitué de 28 jours (4 semaines) de perfusion continue. BLINCYTO est administré en perfusion intraveineuse continue, délivrée à un débit constant à l'aide d'une pompe à perfusion pendant une durée allant jusqu'à 96 heures par poche à perfusion. Les différents cycles de traitement sont séparés par une période sans traitement de 14 jours (2 semaines). Les patients peuvent recevoir 2 cycles en traitement d'induction, puis 3 cycles supplémentaires par BLINCYTO en traitement de consolidation (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
La dose journalière recommandée dépend du poids corporel du patient. Les patients présentant un poids corporel d'au moins 45 kg reçoivent une dose fixe. Chez les patients de moins de 45 kg, la dose est calculée en fonction de la surface corporelle (SC) du patient.

Prémédication et traitements additionnels recommandés
Chez les patients adultes, une injection par voie intraveineuse de 20 mg de dexaméthasone doit être administrée une heure avant le début de chaque cycle de traitement par BLINCYTO.
Chez les patients pédiatriques, il faut administrer 5 mg/m2 (maximum 20 mg) de dexaméthasone avant la première administration de BLINCYTO lors du cycle 1, avant une dose administrée lors d'une étape intermédiaire (cycle 1, jour 8 p. ex.) et lors de la reprise de la perfusion après une interruption de 4 heures ou plus lors du cycle 1.
Traitement préalable chez des patients présentant une charge tumorale élevée
Les patients ayant un taux de blastes leucémiques dans la moelle osseuse ≥50% ou un taux de blastes leucémiques dans le sang périphérique > 15 000/µl doivent être traités par la dexaméthasone (sans dépasser 24 mg/jour).
LAL à précurseurs B avec MRD positive
Les patients peuvent recevoir 1 cycle en traitement d'induction, puis 3 cycles supplémentaires de BLINCYTO en traitement de consolidation. Un cycle de traitement unique est constitué de 28 jours (4 semaines) de perfusion continue. Les différents cycles de traitement sont séparés par une période sans traitement de 14 jours (2 semaines).
Posologie recommandée pour la LAL à précurseurs B avec MRD positive:

Prémédication et traitements additionnels recommandés
Lors de chaque cycle, il conviendra d'administrer 100 mg de prednisone ou d'une préparation équivalente (p.ex. 16 mg de dexaméthasone) en prémédication, une heure avant l'administration de la première dose de BLINCYTO.
L'administration d'un antipyrétique (p.ex. paracétamol) est recommandée afin de faire baisser la fièvre au cours des premières 48 heures des différents cycles de traitement.
Traitement de la LAL à précurseurs B en phase de consolidation
L'hospitalisation est recommandée pendant les 3 premiers jours du premier cycle et les 2 premiers jours du deuxième cycle. Pour l'instauration de tous les cycles ultérieurs ainsi que la reprise du traitement (p.ex. si le traitement a été interrompu pendant 4 heures ou plus), la surveillance par un professionnel de santé ou une hospitalisation est recommandée.
Posologie
BLINCYTO est administré en perfusion intraveineuse continue à un débit constant à l'aide d'une pompe à perfusion. Un cycle de traitement est constitué de 28 jours (4 semaines) de perfusion continue, suivis d'une période sans traitement de 14 jours (2 semaines). Les patients peuvent recevoir jusqu'à 4 cycles de BLINCYTO dans le cadre d'un traitement de consolidation.
La dose quotidienne recommandée selon le poids du patient est indiquée dans le tableau ci-dessous. Les patients pesant au moins 45 kg reçoivent une dose fixe tandis que les patients de moins de 45 kg reçoivent une dose calculée en fonction de leur surface corporelle (SC).
Posologie recommandée pour la LAL à précurseurs B en phase de consolidation

Prémédication et traitements additionnels recommandés
Une chimiothérapie intrathécale est recommandée à titre prophylactique avant et pendant le traitement par BLINCYTO afin de prévenir une rechute de la LAL dans le système nerveux centra.
Autres recommandations de prémédication:

Ajustement de la posologie
Si l'interruption du traitement après un événement indésirable n'excède pas 7 jours, le cycle doit être poursuivi jusqu'à un total de 28 jours de perfusion, en incluant les jours avant et après l'interruption de ce cycle. Si le traitement est interrompu pendant plus de 7 jours en raison d'un événement indésirable, démarrer un nouveau cycle.

* Selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) du NCI, version 4.0. Un effet de grade 3 est sévère et un effet de grade 4 engage le pronostic vital.
Population pédiatrique
LAL à précurseurs B, en rechute ou réfractaire
Les données disponibles de 124 patients de moins de 18 ans, qui ont été traités par BLINCYTO, proviennent du plan d'investigation pédiatrique (PIP) en cours.
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO n'ont pas encore été étudiées chez les patients pédiatriques de moins de 7 mois (voir rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
LAL à précurseurs B avec MRD positive
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été réalisée avec BLINCYTO chez des patients présentant une insuffisance hépatique. BLINCYTO étant une protéine et n'étant pas métabolisé par le foie, une insuffisance hépatique ne devrait avoir aucun effet sur l'exposition au médicament. Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été réalisée avec BLINCYTO chez des patients présentant une insuffisance rénale. D'après les analyses de pharmacocinétique, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans).
Mode d'administration
Les instructions concernant la manipulation et la préparation du médicament avant l'administration se trouvent dans la rubrique «Remarques particulières».
BLINCYTO est administré en perfusion intraveineuse continue à un débit constant à l'aide d'une pompe à perfusion pendant une durée allant jusqu'à 24 heures, 48 heures, 72 heures ou 96 heures par poche à perfusion (voir débits ci-dessous).
L'administration de la solution pour perfusion de BLINCYTO préparée et prête à l'emploi doit être réalisée conformément aux instructions figurant sur l'étiquette de la pharmacie et placée sur la poche préparée, à un des débits de perfusion constants suivants:
·Débit de perfusion de 10 ml/h pendant une durée de 24 heures
·Débit de perfusion de 5 ml/h pendant une durée de 48 heures
·Débit de perfusion de 3,3 ml/h pendant une durée de 72 heures
·Débit de perfusion de 2,5 ml/h pendant une durée de 96 heures
La solution pour perfusion de BLINCYTO préparée et prête à l'emploi doit être administrée en utilisant une tubulure de perfusion intraveineuse équipée d'un filtre en ligne, stérile, apyrogène, à faible pouvoir de fixation protéique, de 0,2 µm.
Remarque importante: la tubulure de perfusion utilisée pour la perfusion de BLINCYTO ne doit pas être rincée, notamment lors du remplacement de la poche à perfusion. Le rinçage lors du remplacement de la poche ou à la fin de la perfusion peut conduire à un surdosage, avec les complications que cela entraîne. En cas d'administration par cathéter veineux multilumière, BLINCYTO doit être administré via une lumière spécialement prévue à cet effet. Avant le rinçage du système de cathéter, les résidus de BLINCYTO doivent être aspirés hors du système de cathéter afin d'éviter l'administration d'un bolus.
Changement de la poche à perfusion
Pour des raisons de stérilité, la poche à perfusion doit être changée au moins toutes les 96 heures par un professionnel de santé.
Données concernant la pompe
La pompe à perfusion utilisée pour administrer la solution pour perfusion de BLINCYTO doit être programmable, verrouillable et équipée d'une alarme. Ne pas utiliser de pompes élastomériques.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir rubrique «Composition»).

Mises en garde et précautions

Evénements neurologiques, y compris syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS)
Des événements neurologiques, y compris l'ICANS, ont été observés chez des patients ayant reçu BLINCYTO. Une surveillance clinique des signes et symptômes d'événements neurologiques, y compris d'ICANS, doit être mise en place chez les patients recevant BLINCYTO. La prise en charge de ces signes et symptômes peut nécessiter une interruption provisoire du traitement ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO et/ou du traitement par corticostéroïdes (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients ayant présenté un effet indésirable neurologique, le premier événement est apparu dans les deux premières semaines de traitement (délai médian). La majorité des patients se sont remis après un traitement adéquat et ces événements ont rarement conduit à l'interruption du traitement par BLINCYTO. Les événements neurologiques de grade 3 (CTCAE version 4.0) ou supérieur (sévères, engageant le pronostic vital ou d'issue fatale) survenus suite au début de l'administration de BLINCYTO incluaient: encéphalopathie, crises convulsives, troubles de l'élocution, troubles de la conscience, confusion et désorientation, et troubles de la coordination et de l'équilibre. Une issue fatale a été rapportée pour certains événements.
L'expérience acquise avec BLINCYTO chez les patients présentant une LAL active dans le système nerveux central (SNC) ou des antécédents d'événements neurologiques, y compris d'ICANS, est limitée (les patients présentant ou ayant des antécédents d'affections cliniquement significatives du système nerveux central étaient exclus des études cliniques).
Leucoencéphalopathie
Des anomalies à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale montrant une leucoencéphalopathie ont été observées chez des patients traités par BLINCYTO, en particulier chez des patients ayant reçu antérieurement une irradiation crânienne et une chimiothérapie antileucémique (incluant le méthotrexate à dose élevée par voie systémique ou la cytarabine par voie intrathécale). La signification clinique de ces anomalies observées n'est pas connue.
Compte tenu de la possibilité de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de celle-ci. En cas d'événements suspects, la consultation d'un neurologue, une IRM cérébrale et une analyse du liquide céphalorachidien doivent être envisagées.
Infections
Des infections graves incluant sepsis, pneumonie, bactériémie, infections opportunistes et infections au niveau du site de perfusion, dont certaines engageant le pronostic vital ou d'issue fatale, ont été observées chez des patients recevant BLINCYTO. L'incidence des infections graves était plus élevée chez les patients adultes ayant un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2 que chez les patients ayant un indice de performance ECOG < 2. L'expérience de l'utilisation de BLINCYTO chez les patients présentant une infection active non contrôlée est limitée.
Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'infection et traités de façon appropriée. La prise en charge des infections peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
BLINCYTO ne doit être préparé que par des personnes formées de manière appropriée à la manipulation de médicaments anticancéreux dans des conditions aseptiques. Les conditions aseptiques prescrites doivent être strictement respectées lors de la préparation de la solution pour perfusion (voir rubrique «Remarques particulières») et de l'entretien routinier du cathéter.
Syndrome de libération de cytokines
Un syndrome de libération de cytokines (SLC), pouvant engager le pronostic vital ou être fatal, a été rapporté chez des patients recevant BLINCYTO (voir rubrique «Effets indésirables»).
Les événements indésirables graves pouvant être associés à un SRC comprenaient: pyrexie, asthénie, céphalées, hypotension, augmentation de la bilirubine totale et nausées. Ces événements ont rarement entraîné l'arrêt du traitement par BLINCYTO. Une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), un syndrome de fuite capillaire (SFC) et un syndrome d'activation macrophagique (SAM)/histiocytose hémophagocytaire ont été rapportés dans certains cas en lien avec un SRC (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes ou symptômes de ces événements.
Afin de réduire le risque de SRC, il est important d'instaurer le traitement par BLINCYTO (cycle 1, jours 1 à 7) à la dose initiale recommandée figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». La prise en charge des événements liés à un SRC peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Réactions liées à la perfusion
Il n'est pas toujours possible de distinguer cliniquement les réactions à la perfusion des manifestations du syndrome de libération de cytokines (SLC) (voir rubrique «Effets indésirables»).
Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter les réactions à la perfusion, en particulier pendant la première perfusion du premier cycle, et être traités le cas échéant de façon appropriée. La prise en charge des réactions liées à la perfusion peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Syndrome de lyse tumorale
Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT), pouvant engager le pronostic vital ou être fatals, ont été observés chez des patients recevant BLINCYTO.
Des mesures prophylactiques appropriées incluant une hydratation doivent être prises pour prévenir un SLT pendant le traitement par BLINCYTO. Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes ou symptômes d'un SLT. La prise en charge de ces événements peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Neutropénie et neutropénie fébrile
Des cas de neutropénie et de neutropénie fébrile, dont certains engageant le pronostic vital, ont été observés chez des patients recevant BLINCYTO. Les paramètres biologiques (notamment le nombre de leucocytes et le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles) doivent être surveillés pendant la perfusion de BLINCYTO et le patient doit le cas échéant être traité de façon appropriée.
Erreurs médicamenteuses
Des erreurs médicamenteuses ont été observées lors du traitement par BLINCYTO. Il est très important de suivre scrupuleusement les instructions pour la préparation (y compris la reconstitution et la dilution) et l'administration afin d'éviter les erreurs médicamenteuses (incluant sous-dosage et surdosage) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Elévation des enzymes hépatiques
Le traitement par BLINCYTO a été associé à des élévations transitoires des enzymes hépatiques. La majorité des événements a été observée au cours de la première semaine de traitement par BLINCYTO et n'a pas nécessité l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Effets indésirables»).
Les taux sanguins d'alanine aminotransférase (ALAT), d'aspartate aminotransférase (ASAT), de gamma-glutamyltransférase (GGT) et de bilirubine totale doivent être contrôlés avant le début du traitement et pendant le traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Pancréatite
Des cas de pancréatite mettant en jeu le pronostic vital ou ayant une issue fatale ont été rapportés chez des patients qui ont reçu BLINCYTO dans des études cliniques ou après l'autorisation de mise sur le marché. Dans certains cas, un traitement par glucocorticoïdes à haute dose pourrait avoir contribué à la pancréatite.
Les patients qui développent des signes et symptômes d'une pancréatite doivent faire l'objet d'un examen. La prise en charge d'une pancréatite peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif de BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Rechute CD19-négative
Une rechute de la LAL à précurseurs B CD19-négative a été observée chez des patients qui ont reçu BLINCYTO lors d'essais cliniques et après l'autorisation de mise sur le marché. BLINCYTO n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une maladie CD19-négative, y compris ceux qui ont connu une rechute CD19-négative après un traitement anti-CD19 antérieur. Il convient d'être particulièrement prudent lors de l'évaluation de l'expression des CD19 au moment de l'examen de la moelle osseuse.
Changement de lignée («Lineage Switch») de la LAL à la leucémie myéloïde aiguë (LMA)
Un passage de la lignée de la LAL à la LMA a été signalé chez des patients qui ont reçu BLINCYTO lors d'essais cliniques et après l'autorisation de mise sur le marché. Les patients ayant reçu un diagnostic initial de LAL à précurseurs B et présentant des anomalies immunophénotypiques et/ou cytogénétiques doivent être suivis de près pour détecter l'apparition d'une LMA, car ils sont prédisposés à un changement de lignée.
Vaccinations
La sécurité de vaccinations avec des vaccins à virus vivant pendant ou après le traitement par BLINCYTO n'a pas été étudiée. Les vaccinations avec des vaccins à virus vivant ne sont pas recommandées pendant au moins les 2 semaines précédant le début du traitement par BLINCYTO, pendant le traitement et jusqu'à la récupération d'un taux normal de lymphocytes B après le dernier cycle de traitement par BLINCYTO.
Patients exclus des études cliniques
Les groupes de patients suivants ont été exclus des études cliniques avec BLINCYTO: adultes avec ECOG ≥2 et patients pédiatriques avec un score de Karnofsky < 50% (pour les patients ≥16 ans) et un score de Lansky < 50% (pour les patients < 16 ans). En outre, les conditions et traitements suivants ont servi à l'exclusion de patients: pathologie du SNC cliniquement pertinente dans les antécédents, LAL active du SNC ou des testicules, maladie auto-immune existante ou antérieure avec atteinte du SNC, CSH autologue dans les 6 semaines précédant BLINCYTO, CSH allogénique dans les 3 mois précédant BLINCYTO, maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) (aiguë ou chronique active) et/ou traitement, chimiothérapie antérieure dans les 2 semaines avant BLINCYTO (chimiothérapie intrathécale et dexaméthasone autorisées), radiothérapie dans les 2 semaines avant BLINCYTO, immunothérapie dans les 4 semaines avant BLINCYTO, hypersensibilité aux immunoglobulines ou aux composants de BLINCYTO, valeurs de laboratoire anormales pour la fonction rénale (créatinine ≥1,5 × LSN, clairance de la créatinine < 50 ml/min) et fonction hépatique (ASAT/ALAT et AP ≥5 × LSN), Hb ≤9 g/dl, bilirubine totale ≥1,5 × LSN (sauf pour le syndrome de Gilbert ou de Meulengracht), antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant le début de BLINCYTO (sauf carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde de la peau et carcinome épidermoïde in situ du col de l'utérus), infection active non contrôlée ou maladie concomitante affectant le déroulement de l'étude, affaiblissement du système immunitaire (p.ex. infection au VIH), infection chronique par le virus de l'hépatite B (HBsAg positif) ou de l'hépatite C (anti-VHC positif), antécédents de traitement par BLINCYTO ou anti-CD19.
Sodium
Ce médicament délivre moins de 1 mmol (23 mg) de sodium au cours d'une perfusion de 24 heures, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude formelle d'interactions médicamenteuses n'a été réalisée.
Les résultats d'un test in vitro sur des hépatocytes humains indiquent que le blinatumomab n'a pas d'effet direct sur l'activité des enzymes du CYP450.
L'instauration du traitement par BLINCYTO entraîne toutefois la libération transitoire de cytokines pouvant inhiber les enzymes du CYP450. Le risque d'interaction médicamenteuse est le plus élevé pendant les 9 premiers jours du premier cycle et pendant les 2 premiers jours du deuxième cycle chez les patients simultanément exposés à des substrats de CYP450, en particulier ceux ayant une marge thérapeutique étroite. La toxicité (p.ex. warfarine) ou les concentrations de principe actif (p.ex. cyclosporine) de ces médicaments doivent être surveillées chez ces patients. La dose du médicament concomitant doit être adaptée si besoin.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données ou seulement des données limitées concernant l'emploi du blinatumomab chez la femme enceinte. Une étude de toxicité sur le développement, réalisée chez la souris à l'aide d'une molécule murine de substitution, n'a révélé aucun signe de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité (voir rubrique «Données précliniques»). Les déplétions attendues en cellules B et T ont été observées chez les souris gestantes, mais les effets hématologiques sur les fœtus n'ont pas été évalués. Il n'existe pas d'expérimentations animales sur la toxicité de reproduction du blinatumomab.
On ignore si le blinatumomab peut nuire au fœtus humain. En raison du mécanisme d'action de la déplétion en lymphocytes B périphériques, BLINCYTO ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par BLINCYTO et pour au moins 48 heures après l'arrêt du traitement.
Compte tenu de la possibilité de déplétion en lymphocytes B chez les nouveau-nés en cas d'exposition à BLINCYTO pendant la grossesse, le taux de lymphocytes B des nouveau-nés doit être contrôlé avant de leur administrer un vaccin à virus vivant. Les vaccinations avec des vaccins à virus vivant peuvent être réalisées lorsque le taux de lymphocytes B s'est normalisé (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Allaitement
On ignore si le blinatumomab ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né et l'enfant en bas âge ne peut pas être exclu. L'utilisation pendant l'allaitement n'est donc pas recommandée.
L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par BLINCYTO et pendant au moins 48 heures après celui-ci.
Fertilité
Aucune étude évaluant les effets du blinatumomab sur la fertilité n'a été réalisée chez l'animal. Les études de toxicité menées avec la molécule murine de substitution n'ont pas mis en évidence d'effets sur les organes reproducteurs des souris mâles ou femelles (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de BLINCYTO sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Compte tenu de la possibilité d'événements neurologiques, les patients doivent cependant s'abstenir de conduire ou d'exercer des professions ou activités à risque telles que la conduite ou l'utilisation de machines lourdes ou potentiellement dangereuses, pendant le traitement par BLINCYTO. Les patients doivent être avertis qu'ils peuvent développer des événements neurologiques.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Cette rubrique décrit les effets indésirables identifiés, toutes sources confondues: des patients traités par BLINCYTO au cours d'études cliniques sur la LAL à précurseurs B (n = 1 192) et/ou dans le cadre de l'expérience post-commercialisation ou dans la littérature.
Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: pyrexie (70,8%), infections sans précision de l'agent pathogène (41,4%), réactions liées à la perfusion (33,4%), céphalées (32,7%), nausées (23,9%), anémie (23,3%), thrombocytopénie (21,6%), œdème (21,4%), neutropénie (20,8%), neutropénie fébrile (20,4%), diarrhée (19,7%), hypokaliémie (19,0%), vomissements (19,0%), éruption cutanée (18,0%), taux élevé d'enzymes hépatiques (17,2%), fatigue (15,4%), toux (15,0%), maladies infectieuses bactériennes (14,1%), tremblements (14,1%), syndrome de libération de cytokines (13,8%), leucopénie (13,8%), constipation (13,5%), immunoglobulines diminuées (13,4%), maladies infectieuses virales (13,3%), hypotension (13,0%), douleurs dorsales (12,5%), frissons (11,7%), tachycardie (10,6%), douleur abdominale (10,6%), hypertension (10,4%), insomnie (10,4%) et douleurs dans les extrémités (10,1%).
Les effets indésirables les plus graves qui peuvent survenir pendant le traitement par BLINCYTO sont les suivants: infections, neutropénie/neutropénie fébrile, événements neurologiques, syndrome de libération de cytokines et syndrome de lyse tumorale.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et catégories de fréquence. Les catégories de fréquence ont été déterminées à partir du taux d'incidence brut rapporté pour chaque effet indésirable chez les patients traités par BLINCYTO dans le cadre d'études cliniques sur la LAL à précurseurs B et en phase de consolidation (n = 1 192) ou de l'expérience post-commercialisation. Les effets indésirables sont répertoriés dans chaque classe de systèmes d'organes par degré de sévérité décroissant.
La classification suivante a été utilisée: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10) et occasionnels (≥1/1 000, < 1/100).
Infections et infestations
Très fréquents: infections sans précision de l'agent pathogène (41,4%), infections bactériennes (14,1%), infections virales (13,3%).
Fréquents: infections fongiques.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: anémie1 (23,3%), thrombocytopénie2 (21,6%), neutropénie3 (20,8%), neutropénie fébrile (20,4%), leucopénie4 (13,8%).
Fréquents: lymphopénie5, leucocytose6.
Occasionnels: lymphadénopathie.
Affections du système immunitaire
Très fréquents : syndrome de libération de cytokines (23,1%), immunoglobulines diminuées7 (13,4%).
Fréquents: hypersensibilité.
Occasionnels: tempête de cytokines, lymphohistiocytose hémophagocytaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypokaliémie8 (19,0%).
Fréquents: hypomagnésémie9, prise de poids, hyperglycémie10, hypoalbuminémie11, syndrome de lyse tumorale, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang.
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie23 (10,4%).
Fréquents: état confusionnel23, désorientation23.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées23* (32,7%), tremblements23* (20,4%), encéphalopathie (15,6%).
Fréquents: vertiges23*, paresthésie23*, aphasie23*, somnolence23*, encéphalopathie23*, crise d'épilepsie23*, hypoesthésie23*, troubles de la mémoire23*, affections des nerfs crâniensa, troubles cognitifs23*.
Occasionnels: troubles de l'élocution23*.
Fréquence inconnue: syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS)*.
* Il peut s'agir de symptômes de troubles neurologiques associés à une maladie appelée syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité.
Affections cardiaques
Très fréquents: tachycardie12 (10,6%).
Affections vasculaires
Très fréquents: hypotension13 (13,0%), hypertension14 (10,9%).
Fréquents: bouffées congestives.
Occasionnels: syndrome de fuite capillaire.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux (15,0%).
Fréquents: dyspnée15, toux productive.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (23,9%), diarrhée (19,7%), vomissements (19,0%), constipation (13,5%), douleurs abdominales (10,6%).
Occasionnels: pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: élévation des enzymes hépatiques16 (17,2%).
Fréquents: hyperbilirubinémie17.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanée18 (18,0%).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: dorsalgies (12,5%), douleurs dans les extrémités (10,1%).
Fréquents: douleurs osseuses.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: pyrexie19 (70,8%), œdème20 (21,4%), fatigue (15,4%), frissons (11,7%).
Fréquents: douleurs, douleurs thoraciques21.
Lésions, intoxications et complications d'interventions
Très fréquents: réactions liées à la perfusion22 (40,8%).
Fréquents: surdosage, surdosage involontaire.
a Groupe de termes de haut niveau MedDRA
1 L'anémie comprend l'anémie et la diminution de l'hémoglobine.
2 La thrombocytopénie comprend la diminution du nombre de plaquettes et la thrombocytopénie.
3 La neutropénie comprend la neutropénie et la diminution du nombre de neutrophiles.
4 La leucopénie comprend la leucopénie et la diminution du nombre de globules blancs.
5 La lymphopénie comprend un nombre réduit de lymphocytes et la lymphopénie.
6 La leucocytose comprend la leucocytose et un taux élevé de globules blancs.
7 La diminution de la concentration en immunoglobulines comprend la diminution de la concentration en immunoglobulines A dans le sang, la diminution de la concentration en immunoglobulines G dans le sang, la diminution de la concentration en immunoglobulines M dans le sang, la diminution de la concentration en globulines, l'hypogammaglobulinémie, l'hypoglobulinémie et la diminution de la concentration en immunoglobulines.
8 L'hypokaliémie comprend la diminution de la concentration en potassium dans le sang et l'hypokaliémie.
9 L'hypomagnésémie comprend la diminution de la concentration en magnésium dans le sang et l'hypomagnésémie.
10 L'hyperglycémie comprend l'augmentation de la glycémie et l'hyperglycémie.
11 L'hypoalbuminémie comprend la diminution de la concentration en albumine dans le sang et l'hypoalbuminémie.
12 La tachycardie comprend la tachycardie sinusale, la tachycardie supraventriculaire, la tachycardie, la tachycardie atriale et la tachycardie ventriculaire.
13 L'hypotension comprend l'hypotension et une tension artérielle basse.
14 L'hypertension comprend l'hypertension et une tension artérielle élevée.
15 La dyspnée comprend l'insuffisance respiratoire aiguë, la dyspnée, la dyspnée à l'effort, l'arrêt respiratoire et la respiration sifflante.
16 L'élévation des enzymes hépatiques comprend l'augmentation de l'alanine aminotransférase, de l'aspartate aminotransférase, de la gamma-glutamyltransférase, des enzymes hépatiques, des valeurs de test hépatique et des transaminases.
17 L'hyperbilirubinémie comprend une augmentation de la bilirubine dans le sang et l'hyperbilirubinémie.
18 Les éruptions cutanées comprennent les érythèmes, les éruptions cutanées, les éruptions érythémateuses, les éruptions généralisées, les éruptions maculaires, les éruptions maculo-papuleuses, les démangeaisons, les éruptions au niveau du cathéter, les éruptions pustuleuses, les éruptions génitales, les éruptions papuleuses et les éruptions vésiculeuses.
19 La pyrexie comprend l'augmentation de la température du corps et la pyrexie.
20 L'œdème comprend l'œdème de la moelle osseuse, l'œdème périorbitaire, l'œdème palpébral, l'œdème oculaire, l'œdème labial, l'œdème facial, l'œdème localisé, l'œdème généralisé, l'œdème, l'œdème périphérique, l'œdème au niveau de la perfusion, le rein œdémateux, l'œdème scrotal, l'œdème génital, l'œdème pulmonaire, l'œdème laryngé, l'angiœdème, l'œdème péribuccal et le lymphœdème.
21 Les douleurs thoraciques comprennent les douleurs au niveau du thorax, les douleurs thoraciques musculosquelettiques et les douleurs thoraciques non cardiaques.
22 Le terme réactions liées à la perfusion est un terme générique qui englobe les réactions liées à la perfusion et les événements suivants survenus dans les 48 heures suivant la perfusion et ayant duré ≤2 jours: lésions rénales aiguës, syndrome de libération de cytokines, œdème facial, hypertension, hypotension, myalgie, pyrexie, éruption cutanée, éruption érythémateuse, gonflement facial, tachypnée.
23 Les événements peuvent être révélateurs d'un ICANS.
Description d'effets indésirables sélectionnés
Effets indésirables neurologiques, y compris ICANS (voir aussi la mise en garde relative à la leucoencéphalopathie)
Pendant le traitement par BLINCYTO lors d'études cliniques sur la LAL à précurseurs B (n = 843), un ou plusieurs effets indésirables neurologiques (incluant des affections psychiatriques) sont survenus chez 65% des patients, impliquant essentiellement le système nerveux central. Des effets indésirables neurologiques graves et de grade ≥3 ont été observés respectivement chez 13,8% et 13,3% des patients, les plus fréquemment survenus étant une encéphalopathie, des tremblements, une aphasie et des convulsions. Un cas d'encéphalopathie fatale a été rapporté dans l'étude clinique de phase II à un bras, et 13 autres cas sans issue fatale dans l'étude de phase III randomisée (en tout, 14 cas = 3,1%). Le premier événement neurologique est survenu dans le délai médian des deux premières semaines de traitement. La majorité des effets indésirables neurologiques (83,8%) ont été cliniquement réversibles. Pour la prise en charge clinique des événements neurologiques, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
Chez les patients âgés (≥65 ans), des effets indésirables du SNC sont survenus plus fréquemment.
Le terme «ICANS» n'était pas largement reconnu au cours des premières études sur le blinatumomab; cependant, sur la base d'un examen des données cliniques, certains des événements rapportés peuvent être révélateurs d'un ICANS.
Infections
Des infections fongiques, bactériennes et virales engageant le pronostic vital ou d'issue fatale ont été rapportées chez des patients traités par BLINCYTO. De plus, dans l'étude clinique de phase II chez des adultes présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire, des réactivations d'infections à virus JC et BK ont été observées. L'incidence des infections graves était plus élevée chez les patients adultes ayant un indice de performance ECOG ≥2 que chez les patients ayant un indice de performance ECOG < 2. Pour la prise en charge clinique des infections, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
Syndrome de libération de cytokines (SLC)
Chez les patients traités par BLINCYTO lors d'études cliniques portant sur la LAL à précurseurs B (n = 843), des réactions sévères de SRC ont été rapportées chez 2,8% des patients adultes, le délai médian de survenue étant de 2 jours. Pour la prise en charge clinique d'un SRC, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
Elévation des enzymes hépatiques et signes et symptômes associés
Dans le cadre d'études cliniques portant sur la LAL à précurseurs B (n = 843), des élévations des enzymes hépatiques et des signes et symptômes associés ont été rapportés chez 21,2% des patients traités par BLINCYTO. Des effets indésirables graves et de grade ≥3, tels qu'une augmentation des taux sanguins d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine, ont été observés respectivement chez 1,9% et 13,3% des patients. Le premier événement est survenu dans un délai médian de 3 jours à compter du début du traitement par BLINCYTO et n'a pas nécessité d'interruption ou d'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO. Les effets indésirables hépatiques ont été généralement de courte durée avec résolution rapide et souvent sans interruption du traitement par BLINCYTO. Pour la prise en charge clinique de l'élévation des enzymes hépatiques, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
Hypersensibilité
Une hypersensibilité peut se manifester sous la forme d'œdèmes du visage, de gonflement du visage, de respiration sifflante, de rougeur cutanée, d'éruption cutanée ou d'éruption cutanée généralisée.
Dans le cadre d'études cliniques portant sur la LAL à précurseurs B (n = 843), une hypersensibilité a été rapportée chez 1,3% des patients traités par BLINCYTO. Des effets indésirables graves et de grade ≥3 ont été observés chez 0,5% des patients dans les deux études (voir rubrique «Contreindications»).
Pancréatite
Des cas de pancréatite mettant en jeu le pronostic vital ou ayant une issue fatale ont été rapportés chez moins de 1% des patients qui ont reçu BLINCYTO dans des études cliniques ou après l'autorisation de mise sur le marché. Le délai médian jusqu'à l'apparition d'une pancréatite a été de 7,5 jours. Pour la prise en charge clinique d'une pancréatite, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
Immunogénicité
Dans les études cliniques portant sur des patients adultes atteints de LAL et traités par BLINCYTO, moins de 1% des participants avaient des anticorps anti-blinatumomab. Six de ces patients avaient des anticorps anti-blinatumomab présentant une activité neutralisante in vitro. Chez les 75 patients pédiatriques de l'étude MT103-205, dont les échantillons ont été testés, aucun anticorps antiblinatumomab n'a pu être détecté.
Globalement, l'ensemble des données cliniques soutiennent la conclusion selon laquelle les anticorps anti-blinatumomab ne semblent pas avoir d'effet clinique sur la sécurité ou l'efficacité de BLINCYTO.
Enfants et adolescents
Dans le cadre d'une étude à un bras (MT103-205), 70 patients pédiatriques âgés de 7 mois à 17 ans ont été traités avec le schéma posologique recommandé.
Les effets indésirables sévères les plus fréquents étaient: pyrexie (11,4%), neutropénie fébrile (11,4%), syndrome de libération de cytokines (5,7%), septicémie (4,3%), infection induite par un appareil (4,3%), surdosage (4,3%), convulsions (2,9%), insuffisance respiratoire (2,9%), hypoxie (2,9%), pneumonie (2,9%) et défaillance multiviscérale (2,9%).
Les effets indésirables survenus chez les patients pédiatriques traités par BLINCYTO étaient comparables aux effets indésirables constatés chez les patients adultes. Les effets indésirables observés plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes (≥10% de différence) étaient: anémie, thrombocytopénie, leucopénie, pyrexie, réactions liées à la perfusion, prise de poids et hypertension.
Le type et la fréquence des effets indésirables étaient comparables dans les différents sous-groupes pédiatriques (sexe, âge, région géographique).
BLINCYTO a été en outre examiné dans une étude de phase III randomisée contrôlée, en ouvert (20120215) chez des patients pédiatriques présentant une LAL à précurseurs B en première rechute à haut risque, dans laquelle 54 patients âgés de 1 à 18 ans ont été traités avec le schéma posologique recommandé pour la LAL à précurseurs B en première rechute à haut risque. Le profil de sécurité de BLINCYTO dans le cadre de l'étude 20120215 correspond à celui qui a été démontré pour la population pédiatrique avec la LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire.
BLINCYTO a été en outre examiné dans le cadre d'une étude de phase III randomisée contrôlée, en ouvert (AALL1331) chez des patients pédiatriques présentant une leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B de l'enfant en première rechute. Au total, 215 patients (âgés de ≥1 à < 18 ans) ont reçu BLINCYTO. Les résultats de sécurité étaient cohérents avec le profil de sécurité connu de BLINCYTO et aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié.
Autres populations particulières
De manière générale, la sécurité et l'efficacité étaient comparables chez les patients âgés (≥65 ans) et chez les patients de moins de 65 ans traités par BLINCYTO. Cependant, des événements neurologiques graves tels que troubles cognitifs, encéphalopathie et confusion ont été observés plus souvent chez les patients âgés.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des cas de surdosage ont été observés, dont un cas chez un patient qui a reçu sur une courte durée une dose représentant 133 fois la dose thérapeutique recommandée de BLINCYTO. Les surdosages ont entraîné des effets indésirables qui étaient cohérents avec les réactions observées à la dose thérapeutique recommandée. Ceux-ci comprenaient notamment de la fièvre, des tremblements et des céphalées. En cas de surdosage, la perfusion doit être interrompue temporairement et le patient doit être surveillé. La reprise du traitement par BLINCYTO à la dose thérapeutique correcte doit être envisagée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Propriétés/Effets

Code ATC
L01FX07
Mécanisme d'action
Le blinatumomab est un anticorps bispécifique engageant les lymphocytes T (BiTE® Bispecific Tcell engager). Il se lie sélectivement au CD19 exprimé à la surface des cellules de lignée B et au CD3 exprimé à la surface des lymphocytes T. Il active les lymphocytes T endogènes en liant le CD3 dans le complexe TCR (Tcell receptor) et le CD19 présent sur les cellules B saines et malignes. L'activité antitumorale de l'immunothérapie par le blinatumomab ne dépend pas des lymphocytes T portant un TCR spécifique ou des peptides antigéniques présentés par les cellules cancéreuses, mais est de nature polyclonale et indépendante des molécules HLA (human leukocyte antigen) présentes sur les cellules cibles. Le blinatumomab induit la formation d'une synapse cytolytique entre le lymphocyte T et la cellule tumorale libérant des enzymes protéolytiques pour tuer les cellules cibles en prolifération et quiescentes. Le blinatumomab est associé à une régulation positive transitoire des molécules d'adhérence cellulaire, la synthèse de protéines cytolytiques, la libération de cytokines inflammatoires et la prolifération des lymphocytes T, et entraîne l'élimination des cellules CD19+.
Pharmacodynamique
Des réponses pharmacodynamiques immunitaires uniformes ont été observées chez les patients étudiés. Pendant la perfusion intraveineuse continue de 4 semaines, la réponse pharmacodynamique a été caractérisée par une activation et une redistribution initiale des lymphocytes T, une déplétion rapide en cellules B périphériques et une élévation transitoire de la concentration de cytokines.
La redistribution des lymphocytes T périphériques (c.-àd. l'adhésion des lymphocytes T à l'endothélium vasculaire et/ou la transmigration dans les tissus) est survenue après le début de la perfusion de BLINCYTO ou après une augmentation de la dose. Les taux de lymphocytes T ont d'abord diminué pendant 1 à 2 jours, puis sont revenus aux valeurs initiales dans les 7 à 14 jours chez la majorité des patients.
Chez la majorité des patients, le taux de cellules B périphériques a diminué rapidement à une valeur indétectable pendant le traitement aux doses ≥5 µg/m2/jour ou ≥9 µg/jour. Aucune récupération des taux de cellules B périphériques n'a été observée pendant la période de repos de 2 semaines entre les cycles de traitement par BLINCYTO.
Les taux de cytokines incluant IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNFα et IFNγ ont été mesurés et l'IL-6, l'IL-10 et l'IFNγ étaient les plus élevés. Une élévation transitoire des taux de cytokines a été observée au cours des deux premiers jours suivant le début de la perfusion de BLINCYTO. Les taux élevés de cytokines sont revenus aux valeurs initiales pendant la perfusion dans les 24 à 48 heures. Lors des cycles suivants, une élévation des cytokines est survenue chez un nombre plus faible de patients, et avec une intensité moindre que pendant les 48 heures initiales du premier cycle de traitement.
Efficacité clinique
LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire
Au total, 456 patients âgés de 18 ans et plus et présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire ont été traités par BLINCYTO lors des études cliniques de phases II et III décrites ci-après.
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été évaluées par rapport à une chimiothérapie de référence dans le cadre d'une étude de phase III randomisée multicentrique, en ouvert (TOWER). Les patients éligibles pour cette étude avaient ≥18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B, en rechute ou réfractaire (taux de blastes médullaires > 5% et rechute à un quelconque moment après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), première rechute non traitée après une première rémission d'une durée < 12 mois, après une première rechute ou une rechute ultérieure ou maladie réfractaire au dernier traitement).
Les patients répartis par randomisation selon un rapport de 2:1 ont reçu soit BLINCYTO, soit un des quatre protocoles chimiothérapeutiques de référence définis au préalable, selon le choix du médecin investigateur. La randomisation a été stratifiée sur l'âge (< 35 ans vs ≥35 ans), le traitement de rattrapage antérieur (oui vs non) et l'allogreffe de CSH antérieure (oui vs non) au moment du consentement. Les caractéristiques démographiques et initiales étaient équilibrées entre les deux bras de traitement.
BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. Lors du premier cycle, la dose initiale était de 9 µg/jour pendant la semaine 1 et de 28 µg/jour pendant les 3 semaines suivantes. La dose cible de 28 µg/jour était administrée lors du deuxième cycle et des cycles suivants en commençant le jour 1 de chaque cycle. Une adaptation posologique était possible en cas d'effets indésirables. Le nombre moyen de cycles complets de traitement était de 2,0 chez les 267 patients sous BLINCYTO tandis que chez les 109 patients ayant bénéficié d'une chimiothérapie de référence, le nombre moyen de cycles était de 1,3.
Le critère d'évaluation principal était la survie globale (SG). L'étude a révélé une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients traités par BLINCYTO par rapport à ceux traités par une chimiothérapie de référence (voir tableau 1). Des résultats de SG concordants ont été constatés pour tous les facteurs de randomisation.
Le bénéfice en termes de SG était similaire dans une analyse comportant une censure des patients allogreffés ultérieurement: des résultats concordants ont été obtenus après censure à la date de l'allogreffe de CSH, sachant que la proportion de participants ayant subi une allogreffe ultérieure était similaire dans les deux groupes thérapeutiques; La SG médiane, censurée à la date de l'allogreffe de CSH, s'élevait à 6,9 mois (IC 95%: 5,3; 8,8) dans le groupe blinatumomab et 3,9 mois (IC 95%: 2,8; 4,9) dans le groupe chimiothérapie de référence (HR: 0,66; IC 95%: 0,50 jusqu'à 0,88; p = 0,004). Le tableau 1 répertorie encore les résultats d'efficacité pour d'autres critères d'évaluation importants.
Tableau 1: Résultats d'efficacité chez des patients ≥18 ans présentant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire (TOWER)

a La RC était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération complète des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes > 100 000/µl et nombre absolu de polynucléaires neutrophiles [NAN] > 1 000/µl).
b La RCh* (rémission complète avec récupération hématologique partielle) était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération partielle des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes > 50 000/µl et NAN > 500/µl).
c La RCi (rémission complète avec récupération hématologique incomplète) était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération incomplète des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes > 100 000/µl ou NAN > 1 000/µl).
d La durée de survie sans événement a été calculée comme le temps entre la randomisation et la constatation d'une rechute après RC/RCh*/RCi à l'examen de contrôle, ou le décès, selon l'événement survenant en premier. Les participants qui n'avaient pas connu de RC/RCh*/RCi dans les 12 semaines suivant l'instauration du traitement ont été considérés en échec de traitement et se sont vu affecter une durée de survie sans événement de 1 jour.
e La réponse MRD (maladie résiduelle minimale) était définie comme une MRD par PCR ou cytométrie en flux < 1 × 10-4.
f N = nombre de patients ayant connu une RC/RCh*/RCi et un contrôle de la MRD évaluable après le début de l'étude. n = nombre de patients ayant obtenu une RC/RCh*/RCi et une réponse MRD.
BLINCYTO a également été évalué dans le cadre d'une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras (MT103-211). Les patients éligibles pour cette étude avaient ≥18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire (en rechute avec une première rémission d'une durée ≤12 mois lors du premier traitement de rattrapage, ou en rechute ou réfractaire après le premier traitement de rattrapage, ou en rechute dans les 12 mois suivant une allogreffe de CSH, et avec un taux de blastes médullaires ≥10%).
La prémédication, le nombre de doses de BLINCYTO par cycle de traitement et la voie d'administration étaient les mêmes que dans l'étude de phase III. La population traitée incluait 189 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO. Le nombre moyen de cycles de traitement était de 1,9 (ET 1,18). Les patients qui avaient répondu à BLINCYTO, mais chez lesquels une récidive était survenue ultérieurement, avaient la possibilité d'être traités à nouveau par BLINCYTO. L'âge médian des patients traités était de 39 ans (intervalle: 18 à 79 ans), 64 des 189 (33,9%) patients avaient reçu une greffe de CSH avant le traitement par BLINCYTO et 32 des 189 (16,9%) patients avaient reçu antérieurement plus de 2 traitements de rattrapage.
Le critère d'évaluation principal était le taux de RC/RCh* au cours de 2 cycles de traitement par BLINCYTO. 81 des 189 (42,9%) patients ont obtenu une RC/RCh* au cours des 2 premiers cycles de traitement, parmi lesquels 63 patients (33,3%) une RC, la majorité des réponses (64 sur 81; 79,0%) ayant été observée pendant le premier cycle de traitement. 32 des 189 (17%) patients ont reçu une allogreffe de CSH pendant la RC/RCh* induite par BLINCYTO.
Les patients ayant reçu une allogreffe antérieure de CSH affichaient des taux de réponse comparables à ceux sans allogreffe de CSH, les patients plus âgés affichaient des taux de réponse comparables à ceux des patients plus jeunes. Aucune différence significative en termes de taux de rémission sur la base du nombre de traitements antérieurs de rattrapage n'a pas non plus été observée.
Dans une analyse exploratoire prédéfinie, 60 des 73 patients présentant une RC/RCh* (82%), chez lesquels la maladie résiduelle minimale (MRD) était évaluable, ont également obtenu une réponse MRD (définie comme une MRD par PCR < 1 × 10-4).
LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif, récidivante ou réfractaire
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été étudiées lors d'une étude à phase II multicentrique, à un bras, menée en mode ouvert (ALCANTARA). Les patients éligibles pour cette étude étaient âgés de ≥18 ans, présentaient une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif qui avaient fait une rechute ou étaient réfractaires à au moins un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) de deuxième génération (dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib); OU intolérants à un ITK de deuxième génération et intolérants ou réfractaires au mésylate d'imatinib.
BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. Dans le premier cycle, la dose initiale était de 9 µg/jour pendant la première semaine, puis de 28 µg/jour pendant les trois semaines restantes. La dose cible de 28 µg/jour a été administrée au cours du deuxième cycle et des cycles suivants, à partir du premier jour de chaque cycle. En cas d'effets indésirables, un ajustement posologique était possible. La population traitée comprenait 45 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO; le nombre médian de cycles de traitement était de 2,2.
Le principal critère d'évaluation était le taux de RC/RCh* dans les deux cycles de traitement avec BLINCYTO. 16 des 45 (35,6%) patients ont présenté une RC/RCh* au cours des deux premiers cycles de traitement. Sur les 16 patients avec une RC/RCh* au cours des deux premiers cycles, 12 des 14 (85,7%) patients avec une RC et 2 des 2 (100%) patients avec une RCh* ont également présenté une réponse MRD complète (voir tableau 2). Deux patients ont présenté une RCi (4,4%), deux patients ont présenté une rémission partielle (4,4%) et 3 patients ont présenté une hypoplasie ou une aplasie sans blastes de la moelle osseuse (6,7%).
Deux patients ont présenté une RC au cours des cycles suivants, ce qui a donné un taux de RC cumulé de 35,6% (16 sur 45; IC 95%: 21,9; 51,2). Chez 5 des 16 patients (31,3%), une CSH allogénique a été réalisée pendant la RC/RCh* induite par BLINCYTO.
Tableau 2: Résultats d'efficacité chez les patients âgés de ≥18 ans présentant une LAL (leucémie aiguë lymphoblastique) à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif, en rechute ou réfractaire (ALCANTARA)

a La RC a été définie comme suit: ≤5% de blastes dans la moelle osseuse, aucun signe de maladie et récupération complète de la numération sanguine périphérique (plaquettes > 100 000/µl et numération absolue des neutrophiles [NAN] > 1 000/µl).
b La RCh* a été définie comme suit: ≤5% de blastes dans la moelle osseuse, aucun signe de maladie et récupération partielle de la numération sanguine périphérique (plaquettes > 50 000/µl et NAN > 500/µl).
c La réponse MRD complète a été définie comme l'absence de MRD détectable confirmée par un test ayant une sensibilité d'au moins 10-4.
d La réponse MRD comprend les patients présentant une RCi (n = 1) et une hypoplasie ou aplasie sans blastes de la moelle osseuse (n = 3).
e La rechute a été définie comme une rechute hématologique (> 5% de blastes dans la moelle osseuse après une RC) ou rechute extramédullaire.
f NE = non estimable (not estimable).
73% (33/45) des patients ont reçu un traitement avec d'autres médicaments anti-leucémiques après la fin de la phase de traitement de l'étude.
LAL à précurseurs B avec MRD positive
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO chez les patients adultes présentant une LAL à précurseurs B avec MRD positive ont été étudiées lors d'une étude de phase II multicentrique, à un bras, menée en mode ouvert (BLAST). Les patients éligibles pour cette étude étaient âgés de ≥18 ans, avaient reçu au moins 3 blocs d'un traitement d'induction standard contre la LAL, présentaient une rémission hématologique complète (définie comme un taux de blastes médullaires < 5%, un nombre absolu de neutrophiles ≥1 000/µl, des thrombocytes ≥50 000/µl et un taux d'hémoglobine ≥9 g/dl) et avaient subi un échec moléculaire ou une rechute moléculaire (définie comme une MRD ≥10-3).
BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. Lors de tous les cycles de traitement, les patients ont reçu BLINCYTO à une posologie constante de 15 µg/m2/jour (conformément à la posologie recommandée de 28 µg/jour). Les patients ont reçu jusqu'à 4 cycles de traitement. En cas d'effets indésirables, un ajustement posologique était possible. La population traitée comprenait 116 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO. Le nombre médian de cycles de traitement était de 2 (intervalle: 1 à 4).
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients présentant une réponse MRD complète lors d'un cycle de traitement par BLINCYTO. 88 des 113 (77,9%) patients présentaient une réponse MRD complète après un cycle de traitement. Deux autres patients présentaient une réponse MRD après 2 cycles de traitement et aucun patient après 3 ou 4 cycles de traitement. Les taux de réponse MRD dans les sous-groupes définis en fonction de l'âge et du niveau de MRD en début d'étude étaient cohérents avec les résultats de la population totale.
La survie sans récidive de 110 patients présentant une maladie à chromosome Philadelphie négatif et un taux de blastes médullaires inférieur à 5% au début de l'étude était après 18 mois (avec ou sans censure au moment de la greffe de CSH ou de la chimiothérapie après BLINCYTO) de 54% (33%, 70%). La survie médiane estimée était de 36,5 mois, la survie à long terme (5 ans) n'ayant toutefois pas été démontrée.
Efficacité en pédiatrie
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été évaluées par rapport à une chimiothérapie de référence dans le cadre d'une étude randomisée multicentrique, contrôlée et en ouvert (20120215). Les patients éligibles pour cette étude étaient âgés de 28 jours à 18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif en première rechute à haut risque et avec un taux de blastes médullaires < 25%. Les patients ont été inclus dans l'étude après une induction et 2 blocs d'une chimiothérapie de consolidation.
Les patients ont été répartis par randomisation selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit BLINCYTO, soit un troisième bloc de chimiothérapie de référence. Les patients dans le bras BLINCYTO ont reçu un cycle de BLINCYTO administré en perfusion intraveineuse continue à la dose de 15 µg/m2/jour sur 4 semaines (la dose journalière maximale ne devait pas dépasser 28 µg/jour). En cas d'effets indésirables, un ajustement posologique était possible. La randomisation a été stratifiée sur l'âge (1 à 9 ans, < 1 an et > 9 ans), l'état de la moelle osseuse à la fin du deuxième bloc de chimiothérapie et l'état de la MRD à la fin de l'induction. Les caractéristiques démographiques et initiales étaient équilibrées entre les deux bras.
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie initiales étaient comparables dans les deux bras de traitement.
Environ la moitié des patients étaient des femmes (52,3%) et la majeure partie des patients étaient blancs (86,5%). L'âge médian (plage) était de 5,0 ans (1; 17) et la majorité des patients se trouvaient dans la tranche d'âge de 1 à 9 ans (72,1%). Les caractéristiques initiales importantes de la maladie, y compris la cytogénétique favorable et défavorable, la durée entre le diagnostic et la rechute, la charge tumorale de la moelle osseuse, l'évaluation de la MRD par PCR et cytométrie en flux, et le nombre de globules blancs, étaient comparables dans les deux bras de traitement.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans événement (SSE). L'étude a révélé une amélioration statistiquement significative de la SSE chez les patients qui ont été traités par BLINCYTO, par rapport à la chimiothérapie de référence. La durée médiane de suivi global de la SSE était de 51,9 mois (IC 95%: 47,2, 62,1 mois). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie de référence, la SSE estimée à 5 ans selon Kaplan-Meier était de 27,6% (IC 95%: 16,2%, 40,3%), comparée à 57,8% (IC 95%: 42,5%, 70,4%) chez les patients ayant reçu BLINCYTO. Le Hazard Ratio de la SSE selon le modèle des risques proportionnels de Cox stratifié était de 0,35 (IC 95%: 0,20, 0,61). Les effets du traitement dans les sous-groupes (p.ex. l'âge, la charge tumorale/l'état de la MRD, la durée entre le diagnostic initial et la rechute) s'accordaient dans l'ensemble avec les résultats dans la population globale. Les résultats d'efficacité de l'étude 6 sont répertoriés dans le tableau 3.
Tableau 3: Résultats d'efficacité chez les patients pédiatriques présentant une LAL à précurseurs B en première rechute à haut risque (20120215)

Remarque: Résultats d'efficacité de l'analyse finale (21 novembre 2022).
NE = non estimable [not estimable]. IC = intervalle de confiance.
a Les mois ont été calculés en jours à partir de la date de randomisation jusqu'à la date de l'événement/de la censure, divisés par 30,5.
b Les facteurs de stratification étaient: l'âge (1 à 9 ans vs autres [< 1 an et > 9 ans]) et l'état de la moelle osseuse/MRD (M1 avec taux de MRD < 10-3 vs M1 avec taux de MRD ≥10-3 vs M2).
c Les estimations du Hazard Ratio ont été obtenues avec le modèle des risques proportionnels de Cox. Un Hazard Ratio < 1,0 indiquait un taux d'événement moyen plus bas et une SSE plus longue avec BLINCYTO par rapport à la chimiothérapie de référence.
d La valeur p est dérivée à l'aide du test du log-rank stratifié.
La durée médiane de suivi du critère d'évaluation secondaire SG dans la population globale était de 55,2 mois. Le Hazard Ratio de SG d'après un modèle des risques proportionnels de Cox stratifié était de 0,33 (IC 95%: 0,16 à 0,66). La SG médiane était de 25,6 mois (IC 95%: 17,5 mois jusqu'à NE) dans le bras chimiothérapie de référence et n'a pas été atteinte dans le bras BLINCYTO. L'estimation de la survie à 5 ans d'après Kaplan-Meier était de 41,4% (IC 95%: 26,3% à 55,9%) dans le bras chimiothérapie de référence et 78,4% (IC 95%: 64,2% à 87,4%) dans le bras de consolidation BLINCYTO.
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont également été étudiées lors d'une étude multicentrique à un bras, menée en mode ouvert auprès de 93 patients pédiatriques présentant une LAL à précurseurs B, en rechute ou réfractaire (deuxième rechute dans la moelle osseuse ou rechute médullaire ultérieure, rechute médullaire après allogreffe de CSH ou patients réfractaires à d'autres traitements ainsi que patients présentant un taux de blastes médullaires > 25%) (MT103-205). Cette étude comportait un volet de recherche de dose avec des analyses pharmacocinétiques afin de déterminer la dose appropriée, suivie d'un volet de phase II au cours de laquelle ce schéma posologique a été appliqué.
BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. La dose recommandée était de 5 µg/m2/jour aux jours 1-7 et de 15 µg/m2/jour aux jours 8-28 lors du cycle 1, ainsi que de 15 µg/m2/jour aux jours 1-28 lors des cycles suivants.
La population traitée (dans le cadre du volet de recherche de dose et du volet de phase II) comprenait 70 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO à la dose recommandée. Le nombre médian de cycles de traitement était de 1 (intervalle: 1-5). L'étude incluait 20 patients âgés de 12 à < 18 ans, 20 patients âgés de 6 à < 12 ans, 20 patients âgés de 2 à < 6 ans et 10 patients âgés de < 2 ans. Le patient le plus jeune était âgé de 7 mois. Chez 40 des 70 (57,1%) patients, une allogreffe de CSH avait été effectuée avant l'administration de BLINCYTO et chez 39 des 70 (55,7%) patients, la maladie était réfractaire. La plupart des patients présentaient une charge tumorale élevée au début de l'étude (taux de blastes leucémiques dans la moelle osseuse ≥50%); le taux médian de blastes médullaires était de 75,5%.
Chez 23 des 70 (32,9%) patients, une RC/RCh*1 a été obtenue au cours des 2 premiers cycles de traitement; chez 17 des 23 (73,9%) patients, ce phénomène a été observé dès le premier cycle de traitement. Chez 4 patients, une moelle osseuse M1 a pu être obtenue, mais ces patients ne remplissaient pas les critères de récupération de la formule sanguine périphérique pour une RC ou une RCh*; une moelle osseuse hypoplasique ou aplasique sans blastes a été obtenue chez 2 patients (2,9%) et une rémission partielle chez 4 patients (5,7%). Onze des 23 (47,8%) patients ayant présenté une RC/RCh* ont reçu une allogreffe de CSH. La fréquence d'une RC/RCh* était de 50% (5/10) chez les patients de moins de 2 ans, de 35,0% (7/20) chez les patients âgés de 2 à 6 ans et de 27,5% (11/40) chez les patients âgés de 7 à 17 ans. La survie sans rechute (SSR) médiane était de 6,0 mois (IC 95%: 1,4;12,0 mois) et 12 des 23 patients présentant une RC/RCh* (52,2%), chez lesquels la MRD était évaluable, ont également obtenu une réponse MRD (définie comme une MRD par PCR < 1 × 10-4).
1 Une RC était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération complète des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes > 100 000/microlitre et nombre absolu de neutrophiles [NAN] > 1 000/microlitre). Une RCh* (rémission complète avec récupération hématologique partielle) était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération partielle des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes > 50 000/microlitre et NAN > 500/microlitre).
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été en outre examinées dans une étude de phase III randomisée, en ouvert (AALL1331 [20139021]) chez des patients pédiatriques et jeunes adultes (âgés de ≥1 à < 31 ans) présentant une leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B (LAL à précurseurs B) avec chromosome Philadelphie négatif en première rechute. Les patients inclus ont reçu une chimiothérapie de réinduction et ont été classés comme présentant un risque élevé, un risque intermédiaire ou un risque faible de rechute ou d'échec du traitement à la fin de l'étude. La stratification du risque était basée sur le site de récidive, le délai avant récidive, la morphologie de la moelle osseuse à la fin de la réinduction et les niveaux de MRD. Le critère d'évaluation principal était la survie sans maladie (SSM) et les critères d'évaluation secondaires incluaient entre autres la survie globale et la tolérance. BLINCYTO a été administré par perfusion intraveineuse continue à une dose de 15 µg/m²/jour. Chaque cycle de BLINCYTO a duré 5 semaines (perfusion intraveineuse continue de 28 jours, suivie d'un intervalle sans traitement de 7 jours).
Dans le groupeà risque élevé/risque intermédiaire, 103 patients éligibles à l'étude ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie et 105 patients éligibles à l'étude ont été randomisés pour recevoir 2 cycles de BLINCYTO. La durée médiane de suivi de la SSM dans le groupe à risque élevé/risque intermédiaire était de 5,2 ans pour le bras BLINCYTO. Le taux de SSM à 5 ans était de 49,4% (IC 95%: 39,5%, 58,5%) dans le bras BLINCYTO et de 38,5% (IC 95%: 29,0%, 48,0%) dans le bras chimiothérapie (valeur p unilatérale = 0,064). Le Hazard Ratio de la SSM selon le modèle des risques proportionnels de Cox stratifié était de 0,75 (IC 95%: 0,52, 1,09).
Dans le groupe à risque faible, 128 patients éligibles à l'étude ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie et 127 patients éligibles à l'étude ont été randomisés pour recevoir 3 cycles de BLINCYTO en alternance avec la chimiothérapie. La durée médiane de suivi de la SSM dans le groupe à risque faible était de 4,6 ans pour le bras BLINCYTO. Le taux de SSM à 5 ans était de 59,7% (IC 95%: 49,6%, 68,4%) dans le bras BLINCYTO et de 43,2% (IC 95%: 33,7%, 52,2%) dans le bras chimiothérapie (valeur p unilatérale = 0,020). Le Hazard Ratio de la SSM selon le modèle des risques proportionnels de Cox stratifié était de 0,68 (IC 95%: 0,47, 0,99).
Efficacité dans la LAL à précurseurs B en phase de consolidation
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été évaluées dans le cadre d'une étude (E1910 [20129152]) randomisée, contrôlée, de phase III chez des patients adultes ayant reçu un nouveau diagnostic de LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif. Les patients éligibles pour cette étude ont reçu une chimiothérapie d'induction. Après l'induction, les patients présentant une rémission hématologique complète (RC) ou une RC avec récupération hématologique incomplète (RCi) dans le sang périphérique ont été inclus dans l'étude et ont reçu une chimiothérapie d'intensification. Après la chimiothérapie d'intensification, 286 patients ont reçu, après randomisation ou attribution, BLINCYTO en alternance avec la chimiothérapie (n = 152) ou uniquement la chimiothérapie de consolidation de référence (n = 134). Dans chaque bras, les patients ont reçu la même chimiothérapie d'entretien. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'état de la MRD (négativité de la MRD définie comme < 1 × 10-4), l'âge (< 55 ans vs ≥55 ans), l'état des CD20, l'emploi de rituximab et l'intention d'administration d'une allogreffe de cellules souches.
Le bras BLINCYTO de l'étude a consisté en 2 cycles de BLINCYTO (chaque cycle était constitué de 28 µg de BLINCYTO par jour, administré en perfusion intraveineuse continue pendant 28 jours, avec une période sans traitement de 14 jours entre les cycles), suivis de 3 cycles de chimiothérapie de consolidation, d'un autre cycle de BLINCYTO (troisième cycle de BLINCYTO), suivis d'un autre cycle de chimiothérapie de consolidation et enfin d'un quatrième cycle de BLINCYTO. Le bras chimiothérapie de référence de l'étude a consisté en 4 cycles de chimiothérapie de consolidation. Dans chaque bras, les patients ont reçu le même nombre de cycles et de doses de chimiothérapie de consolidation. Les patients affectés dans le bras chimiothérapie de référence après randomisation pouvaient passer directement à l'allogreffe de cellules souches ou à la chimiothérapie de consolidation. Les patients affectés dans le bras BLINCYTO après randomisation ou affectation ont reçu 2 cycles de BLINCYTO et ont pu ensuite passer à l'allogreffe de cellules souches ou poursuivre l'étude en recevant 2 autres cycles de BLINCYTO.
Les caractéristiques et données démographiques initiales étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. Le bras de traitement chimiothérapie de référence plus blinatumomab et le bras de traitement chimiothérapie de référence comptaient respectivement 45,4% et 52,2% d'hommes et 54,6% et 47,8% de femmes. Les âges médians à l'inclusion étaient respectivement de 51 ans et 50,5 ans. En tout, 58,7% des patients avaient moins de 55 ans et 41,3% des patients avaient plus de 55 ans. Dans le bras de traitement chimiothérapie de référence plus blinatumomab et dans le bras de traitement chimiothérapie de référence, les patients pour lesquels les appartenances ethniques étaient indiquées comptaient respectivement 77,0% et 82,15% de personnes blanches, 7,9% et 3,7% de personnes noires ou afro-américaines, 2,6% et 1,5% de personnes asiatiques, 1,3% et 0,7% de personnes autochtones d'Amérique ou d'Alaska et 0,7% et 0,0% de personnes autochtones d'Hawaï et d'autres états insulaires du Pacifique. Parmi les patients ayant indiqué leur origine ethnique, 82,2% et 82,8% étaient respectivement non hispano-américains ou latinos et 13,8% et 11,2% étaient respectivement hispano-américains ou latinos. En tout, le pourcentage médian de blastes dans la moelle osseuse était de 1,0%. Pour la plupart des patients, l'indice de performance ECOG était de 0 (37,1%) ou 1 (58,7%).
Le critère d'évaluation principal était la survie globale (SG) chez les patients négatifs pour la MRD. Les critères d'évaluation secondaires étaient notamment la survie sans rechute (SSR) chez les patients négatifs pour la MRD, et la SG et la SSR chez les patients positifs pour la MRD.
L'étude a montré une amélioration de la SG et de la SSR. Les Hazard Ratios stratifiés et les estimations de Kaplan-Meier pour la SG et la SSR chez les patients négatifs ou positifs pour la MRD et chez tous les patients indépendamment de leur état de la MDR sont indiqués dans le tableau 4.
Tableau 4: Survie globale chez les patients MRD négatifs

L'ensemble complet de données d'analyse comprend tous les patients randomisés ou affectés classés MRD positifs ou MRD négatifs par évaluation centralisée après la chimiothérapie d'induction et d'intensification.
IC = intervalle de confiance. La survie sans rechute (SSR) est calculée depuis la randomisation ou l'inclusion jusqu'à la rechute ou au décès toutes causes confondues. La survie globale (SG) est calculée depuis la randomisation ou l'inclusion jusqu'au décès toutes causes confondues.
La positivité de la MRD est définie comme une valeur de MRD ≥1 × 10-4, et la négativité de la MRD est définie comme une valeur de MRD < 1 × 10-4.
a Les années sont calculées en jours depuis la date de randomisation jusqu'à la date de l'événement/la censure, divisés par 365,25.
b La durée jusqu'à la censure mesure la durée de suivi, calculée par l'inverse de l'indicateur d'état de la censure et des événements.
c Les estimations du Hazard Ratio ont été obtenues au moyen d'un modèle de régression de Cox stratifié. Un Hazard Ratio < 1,0 indique un taux de mortalité moyen plus bas et une survie plus longue chez les patients du bras BLINCYTO par rapport à ceux du bras chimiothérapie de référence.

Pharmacocinétique

Chez les patients adultes, la pharmacocinétique du blinatumomab semblait linéaire sur l'intervalle de doses allant de 5 à 90 µg/m2/jour (soit environ 9 - 162 µg/jour). Après une perfusion intraveineuse continue, la concentration sérique à l'état d'équilibre (Css) était atteinte en un jour et était restée stable au cours du temps. L'augmentation des valeurs moyennes de la Css était à peu près proportionnelle à la dose sur l'intervalle des doses testées. Aux doses cliniques de 9 µg/jour et de 28 µg/jour dans le traitement de la LAL en rechute ou réfractaire, la Css moyenne (ET) était respectivement de 228 (356) pg/ml et 616 (537) pg/ml. La pharmacocinétique du blinatumomab chez les patients atteints d'une LAL à précurseurs B avec MRD positive était comparable à la pharmacocinétique chez les patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire.
La pharmacocinétique du blinatumomab en phase de consolidation chez l'adulte avec LAL à précurseurs B, y compris chez les patients avec un nouveau diagnostic de LAL et les patients avec une première rechute d'une LAL, était similaire à celle des patients adultes avec une LAL en rechute ou réfractaire.
Distribution
Le volume de distribution moyen (ET) estimé sur la base de la phase terminale (Vz) était de 5,27 (4,37) l lors de la perfusion intraveineuse continue de blinatumomab.
Métabolisme
La voie métabolique du blinatumomab n'a pas été caractérisée. Comme d'autres protéines thérapeutiques, il est vraisemblable que le blinatumomab soit catabolisé en petits peptides et acides aminés.
Élimination
La clairance systémique moyenne (ET) estimée chez les patients ayant reçu le blinatumomab en perfusion intraveineuse continue dans les études cliniques était de 3,10 (2,94) l/heure. La demi-vie moyenne (ET) était de 2,20 (1,34) heures. Des quantités négligeables de blinatumomab ont été excrétées dans les urines aux doses cliniques testées.
Groupes de patients particuliers
Aucune différence cliniquement significative n'a été constatée à propos de la pharmacocinétique du blinatumomab en raison de l'âge (0,6 à 80 ans), du sexe, de l'appartenance ethnique (72% de personnes blanches, 17% de personnes asiatiques, 3% de personnes noires ou d'origine africaine) ou du statut du chromosome Philadelphie. L'effet d'autres appartenances ethniques sur la pharmacocinétique du blinatumomab n'est pas connu.
La surface corporelle (de 0,4 à 2,9 m2) a un effet sur la pharmacocinétique du blinatumomab, ce qui justifie l'adaptation de la posologie en fonction de la SC chez les patients de moins de 45 kg.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
L'effet d'un trouble de la fonction hépatique sur la clairance du blinatumomab a été étudié par une analyse pharmacocinétique de population chez des patients présentant un trouble léger (bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale [Upper Limit of Normal, ULN] et AST > ULN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 × ULN et toute valeur d'AST, n = 275) et modéré (bilirubine totale > 1,5 à 3 × ULN et toute valeur d'AST, n = 11) de la fonction hépatique par rapport à la fonction hépatique normale. Aucune différence cliniquement significative de la clairance du blinatumomab n'a été constatée entre les patients présentant un trouble léger à modéré de la fonction hépatique et les patients ayant une fonction hépatique normale. L'effet d'un trouble sévère de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du blinatumomab n'a pas été étudié.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Les analyses pharmacocinétiques ont montré une différence dans les valeurs moyennes de la clairance du blinatumomab d'un facteur 2 environ entre les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 59 ml/min, n = 49) et ceux ayant une fonction rénale normale (ClCr > 90 ml/min, n = 674). Cependant, une variabilité interindividuelle élevée a été mise en évidence (CV% allant jusqu'à 98,4%) et chez les patients présentant une insuffisance rénale, les valeurs de la clairance étaient pour l'essentiel dans l'intervalle observé chez les patients ayant une fonction rénale normale. La fonction rénale ne devrait pas avoir d'effet cliniquement significatif sur les résultats cliniques.
L'effet d'un trouble sévère de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du blinatumomab n'a pas été étudié.
Patients pédiatriques
Chez les patients pédiatriques, la pharmacocinétique du blinatumomab semble linéaire sur l'intervalle de doses allant de 5 à 30 µg/m2/jour. Aux doses recommandées de 5 et 15 µg/m2/jour, la concentration moyenne (ET) à l'état d'équilibre (Css) était respectivement de 162 (179) et 533 (392) pg/ml. Le volume de distribution moyen (ET) estimé (Vz), la clairance (CL) et la demi-vie terminale (t1/2,z) étaient respectivement de 4,14 (3,32) l/m2, 1,65 (1,62) l/h/m2 et de 2,14 (1,44) heures. La pharmacocinétique du blinatumomab en phase de consolidation chez les patients pédiatriques avec LAL à précurseurs B, y compris chez les patients avec une première rechute de LAL, était similaire à celle des patients avec une LAL en rechute ou réfractaire.

Données précliniques

Les études de toxicité par administration répétée menées avec le blinatumomab et avec l'anticorps murin de substitution ont confirmé les effets pharmacologiques attendus (y compris une libération de cytokines, une diminution des taux de leucocytes, une déplétion en cellules B, une diminution des lymphocytes T et une diminution de la cellularité dans les tissus lymphoïdes). Ces modifications ont été réversibles à l'arrêt du traitement.
Mutagénicité
Aucune étude de mutagénicité n'a été menée avec le blinatumomab.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le blinatumomab.
Toxicité sur la reproduction et toxicité sur le développement
Une étude de toxicité sur le développement réalisée chez la souris à l'aide de la molécule murine de substitution n'a montré aucun signe de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité. La molécule murine de substitution a traversé la barrière placentaire et les fœtus ont été exposés à des concentrations faibles, mais encore potentiellement actives sur le plan pharmacologique. Les déplétions attendues en cellules B et T ont été observées chez les souris gestantes. Les effets hématologiques n'ont cependant pas été évalués chez les fœtus. Aucune étude évaluant les effets du blinatumomab sur la fertilité n'a été réalisée chez l'animal. Les études de toxicité de 13 semaines menées avec la molécule murine de substitution n'ont pas mis en évidence d'effets sur les organes reproducteurs des souris mâles ou femelles.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments. BLINCYTO est compatible avec des poches à perfusion/cassettes pour pompe en polyoléfine, en PVC sans phtalate de diéthylhexyle (sans DEHP) ou en éthylène-acétate de vinyle (EVA).
Stabilité
Flacons non ouverts:
Les flacons de BLINCYTO et de la solution stabilisatrice de BLINCYTO ne doivent pas être utilisés au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Après la sortie du réfrigérateur, les flacons non ouverts de BLINCYTO et de la solution stabilisatrice de BLINCYTO peuvent être conservés jusqu'à 8 heures dans leur emballage d'origine à une température maximale de 27 °C (ne pas congeler).
Après reconstitution et dilution:

Remarques particulières concernant le stockage
Les flacons de BLINCYTO et de la solution stabilisatrice de BLINCYTO doivent être conservés au réfrigérateur (2 °C - 8 °C) dans leur emballage d'origine pour les protéger de la lumière. Ne pas congeler.
Pour l'utilisation à domicile, stocker et transporter le produit dans un emballage à température contrôlée (2 °C - 8 °C). Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament, voir rubrique «Stabilité».
Remarques concernant la manipulation
Préparation aseptique
BLINCYTO ne contient pas d'agents conservateurs antimicrobiens. Une manipulation dans des conditions aseptiques doit donc être assurée lors de la préparation de la perfusion.
Remarques concernant la préparation correcte
·Reconstituez la poudre pour solution à diluer de BLINCYTO avec l'eau pour préparations injectables. Ne reconstituez pas la poudre pour solution à diluer de BLINCYTO avec la solution stabilisatrice.
·Utilisez uniquement la solution dans la poche pour purger la tubulure de perfusion intraveineuse qui contient la solution pour perfusion PRÊTE À L'EMPLOI de BLINCYTO. Ne la purgez pas avec la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
·Le volume total de la solution reconstituée et diluée de BLINCYTO est supérieur au volume qui doit être administré au patient (240 ml), afin de compenser le volume mort de la tubulure de perfusion et garantir que le patient recevra la dose complète de BLINCYTO.
Autres remarques
·BLINCYTO est compatible avec les poches à perfusion/cassettes pour pompe en polyoléfine, en PVC sans phtalate de diéthylhexyle (sans DEHP) ou en éthylène-acétate de vinyle (EVA).
·À la fin de la perfusion, tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
Préparation d'une solution pour perfusion de BLINCYTO
Le matériel suivant est également nécessaire mais n'est pas inclus dans la boîte:
·Seringues stériles à usage unique
·Aiguille(s) 21-23 G (recommandées)
·Eau stérile pour préparations injectables sans conservateurs
·Poche à perfusion de 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%;
·Pour réduire le plus possible le nombre de transferts aseptiques, il est recommandé d'utiliser une poche à perfusion préremplie de 250 ml. Les poches à perfusion préremplies de 250 ml contiennent généralement un volume total légèrement plus important, compris entre 265 et 275 ml. Les calculs de la dose de BLINCYTO sont basés sur un volume initial de 265 à 275 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%.
·Utilisez uniquement des poches à perfusion/cassettes pour pompe en polyoléfine, en PVC sans phtalate de diéthylhexyle (DEHP) ou en éthylène-acétate de vinyle (EVA).
·Tubulure pour perfusion en polyoléfine, en PVC sans phtalate de diéthylhexyle (DEHP) ou en EVA équipée d'un filtre en ligne, stérile, apyrogène, à faible pouvoir de fixation protéique, de 0,2 µm.
·Assurez-vous que la tubulure est compatible avec la pompe à perfusion.
Reconstitution de BLINCYTO
1.Déterminez le nombre de flacons de BLINCYTO nécessaires pour une dose et la durée de perfusion.
2.Reconstituez chaque flacon de poudre pour solution à diluer de BLINCYTO, en utilisant une seringue contenant 3 ml d'eau pour préparations injectables. Faites passer l'eau pour préparations injectables le long des parois du flacon de BLINCYTO sans l'injecter directement sur la poudre lyophilisée.
·Ne reconstituez pas la poudre pour solution à diluer BLINCYTO avec la solution stabilisatrice.
·Après avoir ajouté l'eau pour préparations injectables à la poudre pour solution à diluer, le volume total obtenu est de 3,08 ml pour une concentration finale en BLINCYTO de 12,5 µg/ml.
3.Faites tourner doucement le contenu du flacon pour éviter la formation de mousse excessive.
·Ne pas agiter le flacon.
4.Pendant la reconstitution et avant la perfusion, examinez la solution reconstituée pour vérifier l'absence de particules et de coloration anormale. La solution reconstituée doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune.
·La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble ou contient un précipité.
Préparation de la solution pour perfusion BLINCYTO prête à l'emploi dans la poche à perfusion
Vérifiez la dose et la durée de perfusion prescrites pour chaque poche à perfusion BLINCYTO. Afin de minimiser les erreurs, utilisez les volumes respectifs pour la préparation des poches à perfusion BLINCYTO indiqués dans les tableaux 5 et 6.
1.Tableau 5 pour les patients présentant un poids corporel ≥45 kg
2.Tableau 6 pour les patients présentant un poids corporel < 45 kg
3.Utilisez une poche à perfusion préremplie avec 250 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour préparations injectables, qui contient habituellement un volume total compris entre 265 et 275 ml.
2.Afin de tapisser l'intérieur de la poche à perfusion, utilisez une seringue pour transférer en conditions aseptiques, 5,5 ml de solution stabilisatrice dans la poche à perfusion. Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion afin d'éviter la formation de mousse. Eliminez le reste de la solution stabilisatrice.
3.A l'aide d'une seringue, transférez en conditions aseptiques la quantité nécessaire de solution de BLINCYTO reconstituée dans la poche à perfusion qui contient la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) et la solution stabilisatrice. Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse.
·Le volume spécifique de solution reconstituée de BLINCYTO pour les patients présentant un poids corporel ≥45 kg se trouve dans le tableau 5.
·Le volume spécifique de solution reconstituée de BLINCYTO pour les patients présentant un poids corporel < 45 kg (dosage en fonction de la SC) est indiqué dans le tableau 6.
·Éliminez le flacon contenant la solution reconstituée de BLINCYTO non utilisée.
4.En conditions aseptiques, fixez la tubulure de perfusion équipée du filtre en ligne stérile de 0,2 µm à la poche à perfusion. Assurez-vous que la tubulure est compatible avec la pompe à perfusion.
5.Retirez l'air de la poche à perfusion. Cela est particulièrement important en cas d'utilisation d'une pompe à perfusion ambulatoire.
6.Purgez la tubulure de perfusion uniquement avec la solution pour perfusion dans la poche qui contient la solution pour perfusion de BLINCYTO PRÊTE À L'EMPLOI.
7.Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, conservez-la entre 2 °C - 8 °C au réfrigérateur.
Tableau 5: Pour les patients pesant au moins 45 kg: volumes pour la solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), la solution stabilisatrice et la solution de BLINCYTO reconstituée à ajouter à la poche à perfusion

Tableau 6: Pour les patients pesant moins de 45 kg: volumes de la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), de la solution stabilisatrice et de la solution de BLINCYTO reconstituée à ajouter à la poche à perfusion

SC = surface corporelle
* La sécurité et l'efficacité de l'administration de BLINCYTO pour une SC inférieure à 0,4 m2 n'ont pas été établies.
Pour les instructions concernant l'administration, voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Numéro d’autorisation

65654 (Swissmedic)

Présentation

1 emballage contient 1 flacon de BLINCYTO (38,5 µg/flacon) et 1 flacon de solution stabilisatrice de BLINCYTO (10 ml). [A]

Titulaire de l’autorisation

Amgen Switzerland AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Septembre 2024
Version #030624