Propriétés/Effets

Code ATC
L01FX07
Mécanisme d'action
Le blinatumomab est un anticorps bispécifique engageant les lymphocytes T (BiTE® Bispecific Tcell engager). Il se lie sélectivement au CD19 exprimé à la surface des cellules de lignée B et au CD3 exprimé à la surface des lymphocytes T. Il active les lymphocytes T endogènes en liant le CD3 dans le complexe TCR (Tcell receptor) et le CD19 présent sur les cellules B saines et malignes. L'activité antitumorale de l'immunothérapie par le blinatumomab ne dépend pas des lymphocytes T portant un TCR spécifique ou des peptides antigéniques présentés par les cellules cancéreuses, mais est de nature polyclonale et indépendante des molécules HLA (human leukocyte antigen) présentes sur les cellules cibles. Le blinatumomab induit la formation d'une synapse cytolytique entre le lymphocyte T et la cellule tumorale libérant des enzymes protéolytiques pour tuer les cellules cibles en prolifération et quiescentes. Le blinatumomab est associé à une régulation positive transitoire des molécules d'adhérence cellulaire, la synthèse de protéines cytolytiques, la libération de cytokines inflammatoires et la prolifération des lymphocytes T, et entraîne l'élimination des cellules CD19+.
Pharmacodynamique
Des réponses pharmacodynamiques immunitaires uniformes ont été observées chez les patients étudiés. Pendant la perfusion intraveineuse continue de 4 semaines, la réponse pharmacodynamique a été caractérisée par une activation et une redistribution initiale des lymphocytes T, une déplétion rapide en cellules B périphériques et une élévation transitoire de la concentration de cytokines.
La redistribution des lymphocytes T périphériques (c.-àd. l'adhésion des lymphocytes T à l'endothélium vasculaire et/ou la transmigration dans les tissus) est survenue après le début de la perfusion de BLINCYTO ou après une augmentation de la dose. Les taux de lymphocytes T ont d'abord diminué pendant 1 à 2 jours, puis sont revenus aux valeurs initiales dans les 7 à 14 jours chez la majorité des patients.
Chez la majorité des patients, le taux de cellules B périphériques a diminué rapidement à une valeur indétectable pendant le traitement aux doses ≥5 µg/m2/jour ou ≥9 µg/jour. Aucune récupération des taux de cellules B périphériques n'a été observée pendant la période de repos de 2 semaines entre les cycles de traitement par BLINCYTO.
Les taux de cytokines incluant IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNFα et IFNγ ont été mesurés et l'IL-6, l'IL-10 et l'IFNγ étaient les plus élevés. Une élévation transitoire des taux de cytokines a été observée au cours des deux premiers jours suivant le début de la perfusion de BLINCYTO. Les taux élevés de cytokines sont revenus aux valeurs initiales pendant la perfusion dans les 24 à 48 heures. Lors des cycles suivants, une élévation des cytokines est survenue chez un nombre plus faible de patients, et avec une intensité moindre que pendant les 48 heures initiales du premier cycle de traitement.
Efficacité clinique
LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire
Au total, 456 patients âgés de 18 ans et plus et présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire ont été traités par BLINCYTO lors des études cliniques de phases II et III décrites ci-après.
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été évaluées par rapport à une chimiothérapie de référence dans le cadre d'une étude de phase III randomisée multicentrique, en ouvert (TOWER). Les patients éligibles pour cette étude avaient ≥18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B, en rechute ou réfractaire (taux de blastes médullaires > 5% et rechute à un quelconque moment après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), première rechute non traitée après une première rémission d'une durée < 12 mois, après une première rechute ou une rechute ultérieure ou maladie réfractaire au dernier traitement).
Les patients répartis par randomisation selon un rapport de 2:1 ont reçu soit BLINCYTO, soit un des quatre protocoles chimiothérapeutiques de référence définis au préalable, selon le choix du médecin investigateur. La randomisation a été stratifiée sur l'âge (< 35 ans vs ≥35 ans), le traitement de rattrapage antérieur (oui vs non) et l'allogreffe de CSH antérieure (oui vs non) au moment du consentement. Les caractéristiques démographiques et initiales étaient équilibrées entre les deux bras de traitement.
BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. Lors du premier cycle, la dose initiale était de 9 µg/jour pendant la semaine 1 et de 28 µg/jour pendant les 3 semaines suivantes. La dose cible de 28 µg/jour était administrée lors du deuxième cycle et des cycles suivants en commençant le jour 1 de chaque cycle. Une adaptation posologique était possible en cas d'effets indésirables. Le nombre moyen de cycles complets de traitement était de 2,0 chez les 267 patients sous BLINCYTO tandis que chez les 109 patients ayant bénéficié d'une chimiothérapie de référence, le nombre moyen de cycles était de 1,3.
Le critère d'évaluation principal était la survie globale (SG). L'étude a révélé une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients traités par BLINCYTO par rapport à ceux traités par une chimiothérapie de référence (voir tableau 1). Des résultats de SG concordants ont été constatés pour tous les facteurs de randomisation.
Le bénéfice en termes de SG était similaire dans une analyse comportant une censure des patients allogreffés ultérieurement: des résultats concordants ont été obtenus après censure à la date de l'allogreffe de CSH, sachant que la proportion de participants ayant subi une allogreffe ultérieure était similaire dans les deux groupes thérapeutiques; La SG médiane, censurée à la date de l'allogreffe de CSH, s'élevait à 6,9 mois (IC 95%: 5,3; 8,8) dans le groupe blinatumomab et 3,9 mois (IC 95%: 2,8; 4,9) dans le groupe chimiothérapie de référence (HR: 0,66; IC 95%: 0,50 jusqu'à 0,88; p = 0,004). Le tableau 1 répertorie encore les résultats d'efficacité pour d'autres critères d'évaluation importants.
Tableau 1: Résultats d'efficacité chez des patients ≥18 ans présentant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire (TOWER)

a La RC était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération complète des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes > 100 000/µl et nombre absolu de polynucléaires neutrophiles [NAN] > 1 000/µl).
b La RCh* (rémission complète avec récupération hématologique partielle) était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération partielle des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes > 50 000/µl et NAN > 500/µl).
c La RCi (rémission complète avec récupération hématologique incomplète) était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération incomplète des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes > 100 000/µl ou NAN > 1 000/µl).
d La durée de survie sans événement a été calculée comme le temps entre la randomisation et la constatation d'une rechute après RC/RCh*/RCi à l'examen de contrôle, ou le décès, selon l'événement survenant en premier. Les participants qui n'avaient pas connu de RC/RCh*/RCi dans les 12 semaines suivant l'instauration du traitement ont été considérés en échec de traitement et se sont vu affecter une durée de survie sans événement de 1 jour.
e La réponse MRD (maladie résiduelle minimale) était définie comme une MRD par PCR ou cytométrie en flux < 1 × 10-4.
f N = nombre de patients ayant connu une RC/RCh*/RCi et un contrôle de la MRD évaluable après le début de l'étude. n = nombre de patients ayant obtenu une RC/RCh*/RCi et une réponse MRD.
BLINCYTO a également été évalué dans le cadre d'une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras (MT103-211). Les patients éligibles pour cette étude avaient ≥18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire (en rechute avec une première rémission d'une durée ≤12 mois lors du premier traitement de rattrapage, ou en rechute ou réfractaire après le premier traitement de rattrapage, ou en rechute dans les 12 mois suivant une allogreffe de CSH, et avec un taux de blastes médullaires ≥10%).
La prémédication, le nombre de doses de BLINCYTO par cycle de traitement et la voie d'administration étaient les mêmes que dans l'étude de phase III. La population traitée incluait 189 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO. Le nombre moyen de cycles de traitement était de 1,9 (ET 1,18). Les patients qui avaient répondu à BLINCYTO, mais chez lesquels une récidive était survenue ultérieurement, avaient la possibilité d'être traités à nouveau par BLINCYTO. L'âge médian des patients traités était de 39 ans (intervalle: 18 à 79 ans), 64 des 189 (33,9%) patients avaient reçu une greffe de CSH avant le traitement par BLINCYTO et 32 des 189 (16,9%) patients avaient reçu antérieurement plus de 2 traitements de rattrapage.
Le critère d'évaluation principal était le taux de RC/RCh* au cours de 2 cycles de traitement par BLINCYTO. 81 des 189 (42,9%) patients ont obtenu une RC/RCh* au cours des 2 premiers cycles de traitement, parmi lesquels 63 patients (33,3%) une RC, la majorité des réponses (64 sur 81; 79,0%) ayant été observée pendant le premier cycle de traitement. 32 des 189 (17%) patients ont reçu une allogreffe de CSH pendant la RC/RCh* induite par BLINCYTO.
Les patients ayant reçu une allogreffe antérieure de CSH affichaient des taux de réponse comparables à ceux sans allogreffe de CSH, les patients plus âgés affichaient des taux de réponse comparables à ceux des patients plus jeunes. Aucune différence significative en termes de taux de rémission sur la base du nombre de traitements antérieurs de rattrapage n'a pas non plus été observée.
Dans une analyse exploratoire prédéfinie, 60 des 73 patients présentant une RC/RCh* (82%), chez lesquels la maladie résiduelle minimale (MRD) était évaluable, ont également obtenu une réponse MRD (définie comme une MRD par PCR < 1 × 10-4).
LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif, récidivante ou réfractaire
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été étudiées lors d'une étude à phase II multicentrique, à un bras, menée en mode ouvert (ALCANTARA). Les patients éligibles pour cette étude étaient âgés de ≥18 ans, présentaient une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif qui avaient fait une rechute ou étaient réfractaires à au moins un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) de deuxième génération (dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib); OU intolérants à un ITK de deuxième génération et intolérants ou réfractaires au mésylate d'imatinib.
BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. Dans le premier cycle, la dose initiale était de 9 µg/jour pendant la première semaine, puis de 28 µg/jour pendant les trois semaines restantes. La dose cible de 28 µg/jour a été administrée au cours du deuxième cycle et des cycles suivants, à partir du premier jour de chaque cycle. En cas d'effets indésirables, un ajustement posologique était possible. La population traitée comprenait 45 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO; le nombre médian de cycles de traitement était de 2,2.
Le principal critère d'évaluation était le taux de RC/RCh* dans les deux cycles de traitement avec BLINCYTO. 16 des 45 (35,6%) patients ont présenté une RC/RCh* au cours des deux premiers cycles de traitement. Sur les 16 patients avec une RC/RCh* au cours des deux premiers cycles, 12 des 14 (85,7%) patients avec une RC et 2 des 2 (100%) patients avec une RCh* ont également présenté une réponse MRD complète (voir tableau 2). Deux patients ont présenté une RCi (4,4%), deux patients ont présenté une rémission partielle (4,4%) et 3 patients ont présenté une hypoplasie ou une aplasie sans blastes de la moelle osseuse (6,7%).
Deux patients ont présenté une RC au cours des cycles suivants, ce qui a donné un taux de RC cumulé de 35,6% (16 sur 45; IC 95%: 21,9; 51,2). Chez 5 des 16 patients (31,3%), une CSH allogénique a été réalisée pendant la RC/RCh* induite par BLINCYTO.
Tableau 2: Résultats d'efficacité chez les patients âgés de ≥18 ans présentant une LAL (leucémie aiguë lymphoblastique) à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif, en rechute ou réfractaire (ALCANTARA)

a La RC a été définie comme suit: ≤5% de blastes dans la moelle osseuse, aucun signe de maladie et récupération complète de la numération sanguine périphérique (plaquettes > 100 000/µl et numération absolue des neutrophiles [NAN] > 1 000/µl).
b La RCh* a été définie comme suit: ≤5% de blastes dans la moelle osseuse, aucun signe de maladie et récupération partielle de la numération sanguine périphérique (plaquettes > 50 000/µl et NAN > 500/µl).
c La réponse MRD complète a été définie comme l'absence de MRD détectable confirmée par un test ayant une sensibilité d'au moins 10-4.
d La réponse MRD comprend les patients présentant une RCi (n = 1) et une hypoplasie ou aplasie sans blastes de la moelle osseuse (n = 3).
e La rechute a été définie comme une rechute hématologique (> 5% de blastes dans la moelle osseuse après une RC) ou rechute extramédullaire.
f NE = non estimable (not estimable).
73% (33/45) des patients ont reçu un traitement avec d'autres médicaments anti-leucémiques après la fin de la phase de traitement de l'étude.
LAL à précurseurs B avec MRD positive
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO chez les patients adultes présentant une LAL à précurseurs B avec MRD positive ont été étudiées lors d'une étude de phase II multicentrique, à un bras, menée en mode ouvert (BLAST). Les patients éligibles pour cette étude étaient âgés de ≥18 ans, avaient reçu au moins 3 blocs d'un traitement d'induction standard contre la LAL, présentaient une rémission hématologique complète (définie comme un taux de blastes médullaires < 5%, un nombre absolu de neutrophiles ≥1 000/µl, des thrombocytes ≥50 000/µl et un taux d'hémoglobine ≥9 g/dl) et avaient subi un échec moléculaire ou une rechute moléculaire (définie comme une MRD ≥10-3).
BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. Lors de tous les cycles de traitement, les patients ont reçu BLINCYTO à une posologie constante de 15 µg/m2/jour (conformément à la posologie recommandée de 28 µg/jour). Les patients ont reçu jusqu'à 4 cycles de traitement. En cas d'effets indésirables, un ajustement posologique était possible. La population traitée comprenait 116 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO. Le nombre médian de cycles de traitement était de 2 (intervalle: 1 à 4).
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients présentant une réponse MRD complète lors d'un cycle de traitement par BLINCYTO. 88 des 113 (77,9%) patients présentaient une réponse MRD complète après un cycle de traitement. Deux autres patients présentaient une réponse MRD après 2 cycles de traitement et aucun patient après 3 ou 4 cycles de traitement. Les taux de réponse MRD dans les sous-groupes définis en fonction de l'âge et du niveau de MRD en début d'étude étaient cohérents avec les résultats de la population totale.
La survie sans récidive de 110 patients présentant une maladie à chromosome Philadelphie négatif et un taux de blastes médullaires inférieur à 5% au début de l'étude était après 18 mois (avec ou sans censure au moment de la greffe de CSH ou de la chimiothérapie après BLINCYTO) de 54% (33%, 70%). La survie médiane estimée était de 36,5 mois, la survie à long terme (5 ans) n'ayant toutefois pas été démontrée.
Efficacité en pédiatrie
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été évaluées par rapport à une chimiothérapie de référence dans le cadre d'une étude randomisée multicentrique, contrôlée et en ouvert (20120215). Les patients éligibles pour cette étude étaient âgés de 28 jours à 18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif en première rechute à haut risque et avec un taux de blastes médullaires < 25%. Les patients ont été inclus dans l'étude après une induction et 2 blocs d'une chimiothérapie de consolidation.
Les patients ont été répartis par randomisation selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit BLINCYTO, soit un troisième bloc de chimiothérapie de référence. Les patients dans le bras BLINCYTO ont reçu un cycle de BLINCYTO administré en perfusion intraveineuse continue à la dose de 15 µg/m2/jour sur 4 semaines (la dose journalière maximale ne devait pas dépasser 28 µg/jour). En cas d'effets indésirables, un ajustement posologique était possible. La randomisation a été stratifiée sur l'âge (1 à 9 ans, < 1 an et > 9 ans), l'état de la moelle osseuse à la fin du deuxième bloc de chimiothérapie et l'état de la MRD à la fin de l'induction. Les caractéristiques démographiques et initiales étaient équilibrées entre les deux bras.
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie initiales étaient comparables dans les deux bras de traitement.
Environ la moitié des patients étaient des femmes (52,3%) et la majeure partie des patients étaient blancs (86,5%). L'âge médian (plage) était de 5,0 ans (1; 17) et la majorité des patients se trouvaient dans la tranche d'âge de 1 à 9 ans (72,1%). Les caractéristiques initiales importantes de la maladie, y compris la cytogénétique favorable et défavorable, la durée entre le diagnostic et la rechute, la charge tumorale de la moelle osseuse, l'évaluation de la MRD par PCR et cytométrie en flux, et le nombre de globules blancs, étaient comparables dans les deux bras de traitement.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans événement (SSE). L'étude a révélé une amélioration statistiquement significative de la SSE chez les patients qui ont été traités par BLINCYTO, par rapport à la chimiothérapie de référence. La durée médiane de suivi global de la SSE était de 51,9 mois (IC 95%: 47,2, 62,1 mois). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie de référence, la SSE estimée à 5 ans selon Kaplan-Meier était de 27,6% (IC 95%: 16,2%, 40,3%), comparée à 57,8% (IC 95%: 42,5%, 70,4%) chez les patients ayant reçu BLINCYTO. Le Hazard Ratio de la SSE selon le modèle des risques proportionnels de Cox stratifié était de 0,35 (IC 95%: 0,20, 0,61). Les effets du traitement dans les sous-groupes (p.ex. l'âge, la charge tumorale/l'état de la MRD, la durée entre le diagnostic initial et la rechute) s'accordaient dans l'ensemble avec les résultats dans la population globale. Les résultats d'efficacité de l'étude 6 sont répertoriés dans le tableau 3.
Tableau 3: Résultats d'efficacité chez les patients pédiatriques présentant une LAL à précurseurs B en première rechute à haut risque (20120215)

Remarque: Résultats d'efficacité de l'analyse finale (21 novembre 2022).
NE = non estimable [not estimable]. IC = intervalle de confiance.
a Les mois ont été calculés en jours à partir de la date de randomisation jusqu'à la date de l'événement/de la censure, divisés par 30,5.
b Les facteurs de stratification étaient: l'âge (1 à 9 ans vs autres [< 1 an et > 9 ans]) et l'état de la moelle osseuse/MRD (M1 avec taux de MRD < 10-3 vs M1 avec taux de MRD ≥10-3 vs M2).
c Les estimations du Hazard Ratio ont été obtenues avec le modèle des risques proportionnels de Cox. Un Hazard Ratio < 1,0 indiquait un taux d'événement moyen plus bas et une SSE plus longue avec BLINCYTO par rapport à la chimiothérapie de référence.
d La valeur p est dérivée à l'aide du test du log-rank stratifié.
La durée médiane de suivi du critère d'évaluation secondaire SG dans la population globale était de 55,2 mois. Le Hazard Ratio de SG d'après un modèle des risques proportionnels de Cox stratifié était de 0,33 (IC 95%: 0,16 à 0,66). La SG médiane était de 25,6 mois (IC 95%: 17,5 mois jusqu'à NE) dans le bras chimiothérapie de référence et n'a pas été atteinte dans le bras BLINCYTO. L'estimation de la survie à 5 ans d'après Kaplan-Meier était de 41,4% (IC 95%: 26,3% à 55,9%) dans le bras chimiothérapie de référence et 78,4% (IC 95%: 64,2% à 87,4%) dans le bras de consolidation BLINCYTO.
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont également été étudiées lors d'une étude multicentrique à un bras, menée en mode ouvert auprès de 93 patients pédiatriques présentant une LAL à précurseurs B, en rechute ou réfractaire (deuxième rechute dans la moelle osseuse ou rechute médullaire ultérieure, rechute médullaire après allogreffe de CSH ou patients réfractaires à d'autres traitements ainsi que patients présentant un taux de blastes médullaires > 25%) (MT103-205). Cette étude comportait un volet de recherche de dose avec des analyses pharmacocinétiques afin de déterminer la dose appropriée, suivie d'un volet de phase II au cours de laquelle ce schéma posologique a été appliqué.
BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. La dose recommandée était de 5 µg/m2/jour aux jours 1-7 et de 15 µg/m2/jour aux jours 8-28 lors du cycle 1, ainsi que de 15 µg/m2/jour aux jours 1-28 lors des cycles suivants.
La population traitée (dans le cadre du volet de recherche de dose et du volet de phase II) comprenait 70 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO à la dose recommandée. Le nombre médian de cycles de traitement était de 1 (intervalle: 1-5). L'étude incluait 20 patients âgés de 12 à < 18 ans, 20 patients âgés de 6 à < 12 ans, 20 patients âgés de 2 à < 6 ans et 10 patients âgés de < 2 ans. Le patient le plus jeune était âgé de 7 mois. Chez 40 des 70 (57,1%) patients, une allogreffe de CSH avait été effectuée avant l'administration de BLINCYTO et chez 39 des 70 (55,7%) patients, la maladie était réfractaire. La plupart des patients présentaient une charge tumorale élevée au début de l'étude (taux de blastes leucémiques dans la moelle osseuse ≥50%); le taux médian de blastes médullaires était de 75,5%.
Chez 23 des 70 (32,9%) patients, une RC/RCh*1 a été obtenue au cours des 2 premiers cycles de traitement; chez 17 des 23 (73,9%) patients, ce phénomène a été observé dès le premier cycle de traitement. Chez 4 patients, une moelle osseuse M1 a pu être obtenue, mais ces patients ne remplissaient pas les critères de récupération de la formule sanguine périphérique pour une RC ou une RCh*; une moelle osseuse hypoplasique ou aplasique sans blastes a été obtenue chez 2 patients (2,9%) et une rémission partielle chez 4 patients (5,7%). Onze des 23 (47,8%) patients ayant présenté une RC/RCh* ont reçu une allogreffe de CSH. La fréquence d'une RC/RCh* était de 50% (5/10) chez les patients de moins de 2 ans, de 35,0% (7/20) chez les patients âgés de 2 à 6 ans et de 27,5% (11/40) chez les patients âgés de 7 à 17 ans. La survie sans rechute (SSR) médiane était de 6,0 mois (IC 95%: 1,4;12,0 mois) et 12 des 23 patients présentant une RC/RCh* (52,2%), chez lesquels la MRD était évaluable, ont également obtenu une réponse MRD (définie comme une MRD par PCR < 1 × 10-4).
1 Une RC était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération complète des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes > 100 000/microlitre et nombre absolu de neutrophiles [NAN] > 1 000/microlitre). Une RCh* (rémission complète avec récupération hématologique partielle) était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération partielle des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes > 50 000/microlitre et NAN > 500/microlitre).
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été en outre examinées dans une étude de phase III randomisée, en ouvert (AALL1331 [20139021]) chez des patients pédiatriques et jeunes adultes (âgés de ≥1 à < 31 ans) présentant une leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B (LAL à précurseurs B) avec chromosome Philadelphie négatif en première rechute. Les patients inclus ont reçu une chimiothérapie de réinduction et ont été classés comme présentant un risque élevé, un risque intermédiaire ou un risque faible de rechute ou d'échec du traitement à la fin de l'étude. La stratification du risque était basée sur le site de récidive, le délai avant récidive, la morphologie de la moelle osseuse à la fin de la réinduction et les niveaux de MRD. Le critère d'évaluation principal était la survie sans maladie (SSM) et les critères d'évaluation secondaires incluaient entre autres la survie globale et la tolérance. BLINCYTO a été administré par perfusion intraveineuse continue à une dose de 15 µg/m²/jour. Chaque cycle de BLINCYTO a duré 5 semaines (perfusion intraveineuse continue de 28 jours, suivie d'un intervalle sans traitement de 7 jours).
Dans le groupeà risque élevé/risque intermédiaire, 103 patients éligibles à l'étude ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie et 105 patients éligibles à l'étude ont été randomisés pour recevoir 2 cycles de BLINCYTO. La durée médiane de suivi de la SSM dans le groupe à risque élevé/risque intermédiaire était de 5,2 ans pour le bras BLINCYTO. Le taux de SSM à 5 ans était de 49,4% (IC 95%: 39,5%, 58,5%) dans le bras BLINCYTO et de 38,5% (IC 95%: 29,0%, 48,0%) dans le bras chimiothérapie (valeur p unilatérale = 0,064). Le Hazard Ratio de la SSM selon le modèle des risques proportionnels de Cox stratifié était de 0,75 (IC 95%: 0,52, 1,09).
Dans le groupe à risque faible, 128 patients éligibles à l'étude ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie et 127 patients éligibles à l'étude ont été randomisés pour recevoir 3 cycles de BLINCYTO en alternance avec la chimiothérapie. La durée médiane de suivi de la SSM dans le groupe à risque faible était de 4,6 ans pour le bras BLINCYTO. Le taux de SSM à 5 ans était de 59,7% (IC 95%: 49,6%, 68,4%) dans le bras BLINCYTO et de 43,2% (IC 95%: 33,7%, 52,2%) dans le bras chimiothérapie (valeur p unilatérale = 0,020). Le Hazard Ratio de la SSM selon le modèle des risques proportionnels de Cox stratifié était de 0,68 (IC 95%: 0,47, 0,99).
Efficacité dans la LAL à précurseurs B en phase de consolidation
La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été évaluées dans le cadre d'une étude (E1910 [20129152]) randomisée, contrôlée, de phase III chez des patients adultes ayant reçu un nouveau diagnostic de LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif. Les patients éligibles pour cette étude ont reçu une chimiothérapie d'induction. Après l'induction, les patients présentant une rémission hématologique complète (RC) ou une RC avec récupération hématologique incomplète (RCi) dans le sang périphérique ont été inclus dans l'étude et ont reçu une chimiothérapie d'intensification. Après la chimiothérapie d'intensification, 286 patients ont reçu, après randomisation ou attribution, BLINCYTO en alternance avec la chimiothérapie (n = 152) ou uniquement la chimiothérapie de consolidation de référence (n = 134). Dans chaque bras, les patients ont reçu la même chimiothérapie d'entretien. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'état de la MRD (négativité de la MRD définie comme < 1 × 10-4), l'âge (< 55 ans vs ≥55 ans), l'état des CD20, l'emploi de rituximab et l'intention d'administration d'une allogreffe de cellules souches.
Le bras BLINCYTO de l'étude a consisté en 2 cycles de BLINCYTO (chaque cycle était constitué de 28 µg de BLINCYTO par jour, administré en perfusion intraveineuse continue pendant 28 jours, avec une période sans traitement de 14 jours entre les cycles), suivis de 3 cycles de chimiothérapie de consolidation, d'un autre cycle de BLINCYTO (troisième cycle de BLINCYTO), suivis d'un autre cycle de chimiothérapie de consolidation et enfin d'un quatrième cycle de BLINCYTO. Le bras chimiothérapie de référence de l'étude a consisté en 4 cycles de chimiothérapie de consolidation. Dans chaque bras, les patients ont reçu le même nombre de cycles et de doses de chimiothérapie de consolidation. Les patients affectés dans le bras chimiothérapie de référence après randomisation pouvaient passer directement à l'allogreffe de cellules souches ou à la chimiothérapie de consolidation. Les patients affectés dans le bras BLINCYTO après randomisation ou affectation ont reçu 2 cycles de BLINCYTO et ont pu ensuite passer à l'allogreffe de cellules souches ou poursuivre l'étude en recevant 2 autres cycles de BLINCYTO.
Les caractéristiques et données démographiques initiales étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. Le bras de traitement chimiothérapie de référence plus blinatumomab et le bras de traitement chimiothérapie de référence comptaient respectivement 45,4% et 52,2% d'hommes et 54,6% et 47,8% de femmes. Les âges médians à l'inclusion étaient respectivement de 51 ans et 50,5 ans. En tout, 58,7% des patients avaient moins de 55 ans et 41,3% des patients avaient plus de 55 ans. Dans le bras de traitement chimiothérapie de référence plus blinatumomab et dans le bras de traitement chimiothérapie de référence, les patients pour lesquels les appartenances ethniques étaient indiquées comptaient respectivement 77,0% et 82,15% de personnes blanches, 7,9% et 3,7% de personnes noires ou afro-américaines, 2,6% et 1,5% de personnes asiatiques, 1,3% et 0,7% de personnes autochtones d'Amérique ou d'Alaska et 0,7% et 0,0% de personnes autochtones d'Hawaï et d'autres états insulaires du Pacifique. Parmi les patients ayant indiqué leur origine ethnique, 82,2% et 82,8% étaient respectivement non hispano-américains ou latinos et 13,8% et 11,2% étaient respectivement hispano-américains ou latinos. En tout, le pourcentage médian de blastes dans la moelle osseuse était de 1,0%. Pour la plupart des patients, l'indice de performance ECOG était de 0 (37,1%) ou 1 (58,7%).
Le critère d'évaluation principal était la survie globale (SG) chez les patients négatifs pour la MRD. Les critères d'évaluation secondaires étaient notamment la survie sans rechute (SSR) chez les patients négatifs pour la MRD, et la SG et la SSR chez les patients positifs pour la MRD.
L'étude a montré une amélioration de la SG et de la SSR. Les Hazard Ratios stratifiés et les estimations de Kaplan-Meier pour la SG et la SSR chez les patients négatifs ou positifs pour la MRD et chez tous les patients indépendamment de leur état de la MDR sont indiqués dans le tableau 4.
Tableau 4: Survie globale chez les patients MRD négatifs

L'ensemble complet de données d'analyse comprend tous les patients randomisés ou affectés classés MRD positifs ou MRD négatifs par évaluation centralisée après la chimiothérapie d'induction et d'intensification.
IC = intervalle de confiance. La survie sans rechute (SSR) est calculée depuis la randomisation ou l'inclusion jusqu'à la rechute ou au décès toutes causes confondues. La survie globale (SG) est calculée depuis la randomisation ou l'inclusion jusqu'au décès toutes causes confondues.
La positivité de la MRD est définie comme une valeur de MRD ≥1 × 10-4, et la négativité de la MRD est définie comme une valeur de MRD < 1 × 10-4.
a Les années sont calculées en jours depuis la date de randomisation jusqu'à la date de l'événement/la censure, divisés par 365,25.
b La durée jusqu'à la censure mesure la durée de suivi, calculée par l'inverse de l'indicateur d'état de la censure et des événements.
c Les estimations du Hazard Ratio ont été obtenues au moyen d'un modèle de régression de Cox stratifié. Un Hazard Ratio < 1,0 indique un taux de mortalité moyen plus bas et une survie plus longue chez les patients du bras BLINCYTO par rapport à ceux du bras chimiothérapie de référence.