Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Cette rubrique décrit les effets indésirables identifiés, toutes sources confondues: des patients traités par BLINCYTO au cours d'études cliniques sur la LAL à précurseurs B (n = 1 192) et/ou dans le cadre de l'expérience post-commercialisation ou dans la littérature.
Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: pyrexie (70,8%), infections sans précision de l'agent pathogène (41,4%), réactions liées à la perfusion (33,4%), céphalées (32,7%), nausées (23,9%), anémie (23,3%), thrombocytopénie (21,6%), œdème (21,4%), neutropénie (20,8%), neutropénie fébrile (20,4%), diarrhée (19,7%), hypokaliémie (19,0%), vomissements (19,0%), éruption cutanée (18,0%), taux élevé d'enzymes hépatiques (17,2%), fatigue (15,4%), toux (15,0%), maladies infectieuses bactériennes (14,1%), tremblements (14,1%), syndrome de libération de cytokines (13,8%), leucopénie (13,8%), constipation (13,5%), immunoglobulines diminuées (13,4%), maladies infectieuses virales (13,3%), hypotension (13,0%), douleurs dorsales (12,5%), frissons (11,7%), tachycardie (10,6%), douleur abdominale (10,6%), hypertension (10,4%), insomnie (10,4%) et douleurs dans les extrémités (10,1%).
Les effets indésirables les plus graves qui peuvent survenir pendant le traitement par BLINCYTO sont les suivants: infections, neutropénie/neutropénie fébrile, événements neurologiques, syndrome de libération de cytokines et syndrome de lyse tumorale.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et catégories de fréquence. Les catégories de fréquence ont été déterminées à partir du taux d'incidence brut rapporté pour chaque effet indésirable chez les patients traités par BLINCYTO dans le cadre d'études cliniques sur la LAL à précurseurs B et en phase de consolidation (n = 1 192) ou de l'expérience post-commercialisation. Les effets indésirables sont répertoriés dans chaque classe de systèmes d'organes par degré de sévérité décroissant.
La classification suivante a été utilisée: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10) et occasionnels (≥1/1 000, < 1/100).
Infections et infestations
Très fréquents: infections sans précision de l'agent pathogène (41,4%), infections bactériennes (14,1%), infections virales (13,3%).
Fréquents: infections fongiques.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: anémie1 (23,3%), thrombocytopénie2 (21,6%), neutropénie3 (20,8%), neutropénie fébrile (20,4%), leucopénie4 (13,8%).
Fréquents: lymphopénie5, leucocytose6.
Occasionnels: lymphadénopathie.
Affections du système immunitaire
Très fréquents : syndrome de libération de cytokines (23,1%), immunoglobulines diminuées7 (13,4%).
Fréquents: hypersensibilité.
Occasionnels: tempête de cytokines, lymphohistiocytose hémophagocytaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypokaliémie8 (19,0%).
Fréquents: hypomagnésémie9, prise de poids, hyperglycémie10, hypoalbuminémie11, syndrome de lyse tumorale, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang.
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie23 (10,4%).
Fréquents: état confusionnel23, désorientation23.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées23* (32,7%), tremblements23* (20,4%), encéphalopathie (15,6%).
Fréquents: vertiges23*, paresthésie23*, aphasie23*, somnolence23*, encéphalopathie23*, crise d'épilepsie23*, hypoesthésie23*, troubles de la mémoire23*, affections des nerfs crâniensa, troubles cognitifs23*.
Occasionnels: troubles de l'élocution23*.
Fréquence inconnue: syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS)*.
* Il peut s'agir de symptômes de troubles neurologiques associés à une maladie appelée syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité.
Affections cardiaques
Très fréquents: tachycardie12 (10,6%).
Affections vasculaires
Très fréquents: hypotension13 (13,0%), hypertension14 (10,9%).
Fréquents: bouffées congestives.
Occasionnels: syndrome de fuite capillaire.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux (15,0%).
Fréquents: dyspnée15, toux productive.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (23,9%), diarrhée (19,7%), vomissements (19,0%), constipation (13,5%), douleurs abdominales (10,6%).
Occasionnels: pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: élévation des enzymes hépatiques16 (17,2%).
Fréquents: hyperbilirubinémie17.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanée18 (18,0%).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: dorsalgies (12,5%), douleurs dans les extrémités (10,1%).
Fréquents: douleurs osseuses.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: pyrexie19 (70,8%), œdème20 (21,4%), fatigue (15,4%), frissons (11,7%).
Fréquents: douleurs, douleurs thoraciques21.
Lésions, intoxications et complications d'interventions
Très fréquents: réactions liées à la perfusion22 (40,8%).
Fréquents: surdosage, surdosage involontaire.
a Groupe de termes de haut niveau MedDRA
1 L'anémie comprend l'anémie et la diminution de l'hémoglobine.
2 La thrombocytopénie comprend la diminution du nombre de plaquettes et la thrombocytopénie.
3 La neutropénie comprend la neutropénie et la diminution du nombre de neutrophiles.
4 La leucopénie comprend la leucopénie et la diminution du nombre de globules blancs.
5 La lymphopénie comprend un nombre réduit de lymphocytes et la lymphopénie.
6 La leucocytose comprend la leucocytose et un taux élevé de globules blancs.
7 La diminution de la concentration en immunoglobulines comprend la diminution de la concentration en immunoglobulines A dans le sang, la diminution de la concentration en immunoglobulines G dans le sang, la diminution de la concentration en immunoglobulines M dans le sang, la diminution de la concentration en globulines, l'hypogammaglobulinémie, l'hypoglobulinémie et la diminution de la concentration en immunoglobulines.
8 L'hypokaliémie comprend la diminution de la concentration en potassium dans le sang et l'hypokaliémie.
9 L'hypomagnésémie comprend la diminution de la concentration en magnésium dans le sang et l'hypomagnésémie.
10 L'hyperglycémie comprend l'augmentation de la glycémie et l'hyperglycémie.
11 L'hypoalbuminémie comprend la diminution de la concentration en albumine dans le sang et l'hypoalbuminémie.
12 La tachycardie comprend la tachycardie sinusale, la tachycardie supraventriculaire, la tachycardie, la tachycardie atriale et la tachycardie ventriculaire.
13 L'hypotension comprend l'hypotension et une tension artérielle basse.
14 L'hypertension comprend l'hypertension et une tension artérielle élevée.
15 La dyspnée comprend l'insuffisance respiratoire aiguë, la dyspnée, la dyspnée à l'effort, l'arrêt respiratoire et la respiration sifflante.
16 L'élévation des enzymes hépatiques comprend l'augmentation de l'alanine aminotransférase, de l'aspartate aminotransférase, de la gamma-glutamyltransférase, des enzymes hépatiques, des valeurs de test hépatique et des transaminases.
17 L'hyperbilirubinémie comprend une augmentation de la bilirubine dans le sang et l'hyperbilirubinémie.
18 Les éruptions cutanées comprennent les érythèmes, les éruptions cutanées, les éruptions érythémateuses, les éruptions généralisées, les éruptions maculaires, les éruptions maculo-papuleuses, les démangeaisons, les éruptions au niveau du cathéter, les éruptions pustuleuses, les éruptions génitales, les éruptions papuleuses et les éruptions vésiculeuses.
19 La pyrexie comprend l'augmentation de la température du corps et la pyrexie.
20 L'œdème comprend l'œdème de la moelle osseuse, l'œdème périorbitaire, l'œdème palpébral, l'œdème oculaire, l'œdème labial, l'œdème facial, l'œdème localisé, l'œdème généralisé, l'œdème, l'œdème périphérique, l'œdème au niveau de la perfusion, le rein œdémateux, l'œdème scrotal, l'œdème génital, l'œdème pulmonaire, l'œdème laryngé, l'angiœdème, l'œdème péribuccal et le lymphœdème.
21 Les douleurs thoraciques comprennent les douleurs au niveau du thorax, les douleurs thoraciques musculosquelettiques et les douleurs thoraciques non cardiaques.
22 Le terme réactions liées à la perfusion est un terme générique qui englobe les réactions liées à la perfusion et les événements suivants survenus dans les 48 heures suivant la perfusion et ayant duré ≤2 jours: lésions rénales aiguës, syndrome de libération de cytokines, œdème facial, hypertension, hypotension, myalgie, pyrexie, éruption cutanée, éruption érythémateuse, gonflement facial, tachypnée.
23 Les événements peuvent être révélateurs d'un ICANS.
Description d'effets indésirables sélectionnés
Effets indésirables neurologiques, y compris ICANS (voir aussi la mise en garde relative à la leucoencéphalopathie)
Pendant le traitement par BLINCYTO lors d'études cliniques sur la LAL à précurseurs B (n = 843), un ou plusieurs effets indésirables neurologiques (incluant des affections psychiatriques) sont survenus chez 65% des patients, impliquant essentiellement le système nerveux central. Des effets indésirables neurologiques graves et de grade ≥3 ont été observés respectivement chez 13,8% et 13,3% des patients, les plus fréquemment survenus étant une encéphalopathie, des tremblements, une aphasie et des convulsions. Un cas d'encéphalopathie fatale a été rapporté dans l'étude clinique de phase II à un bras, et 13 autres cas sans issue fatale dans l'étude de phase III randomisée (en tout, 14 cas = 3,1%). Le premier événement neurologique est survenu dans le délai médian des deux premières semaines de traitement. La majorité des effets indésirables neurologiques (83,8%) ont été cliniquement réversibles. Pour la prise en charge clinique des événements neurologiques, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
Chez les patients âgés (≥65 ans), des effets indésirables du SNC sont survenus plus fréquemment.
Le terme «ICANS» n'était pas largement reconnu au cours des premières études sur le blinatumomab; cependant, sur la base d'un examen des données cliniques, certains des événements rapportés peuvent être révélateurs d'un ICANS.
Infections
Des infections fongiques, bactériennes et virales engageant le pronostic vital ou d'issue fatale ont été rapportées chez des patients traités par BLINCYTO. De plus, dans l'étude clinique de phase II chez des adultes présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire, des réactivations d'infections à virus JC et BK ont été observées. L'incidence des infections graves était plus élevée chez les patients adultes ayant un indice de performance ECOG ≥2 que chez les patients ayant un indice de performance ECOG < 2. Pour la prise en charge clinique des infections, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
Syndrome de libération de cytokines (SLC)
Chez les patients traités par BLINCYTO lors d'études cliniques portant sur la LAL à précurseurs B (n = 843), des réactions sévères de SRC ont été rapportées chez 2,8% des patients adultes, le délai médian de survenue étant de 2 jours. Pour la prise en charge clinique d'un SRC, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
Elévation des enzymes hépatiques et signes et symptômes associés
Dans le cadre d'études cliniques portant sur la LAL à précurseurs B (n = 843), des élévations des enzymes hépatiques et des signes et symptômes associés ont été rapportés chez 21,2% des patients traités par BLINCYTO. Des effets indésirables graves et de grade ≥3, tels qu'une augmentation des taux sanguins d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine, ont été observés respectivement chez 1,9% et 13,3% des patients. Le premier événement est survenu dans un délai médian de 3 jours à compter du début du traitement par BLINCYTO et n'a pas nécessité d'interruption ou d'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO. Les effets indésirables hépatiques ont été généralement de courte durée avec résolution rapide et souvent sans interruption du traitement par BLINCYTO. Pour la prise en charge clinique de l'élévation des enzymes hépatiques, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
Hypersensibilité
Une hypersensibilité peut se manifester sous la forme d'œdèmes du visage, de gonflement du visage, de respiration sifflante, de rougeur cutanée, d'éruption cutanée ou d'éruption cutanée généralisée.
Dans le cadre d'études cliniques portant sur la LAL à précurseurs B (n = 843), une hypersensibilité a été rapportée chez 1,3% des patients traités par BLINCYTO. Des effets indésirables graves et de grade ≥3 ont été observés chez 0,5% des patients dans les deux études (voir rubrique «Contreindications»).
Pancréatite
Des cas de pancréatite mettant en jeu le pronostic vital ou ayant une issue fatale ont été rapportés chez moins de 1% des patients qui ont reçu BLINCYTO dans des études cliniques ou après l'autorisation de mise sur le marché. Le délai médian jusqu'à l'apparition d'une pancréatite a été de 7,5 jours. Pour la prise en charge clinique d'une pancréatite, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
Immunogénicité
Dans les études cliniques portant sur des patients adultes atteints de LAL et traités par BLINCYTO, moins de 1% des participants avaient des anticorps anti-blinatumomab. Six de ces patients avaient des anticorps anti-blinatumomab présentant une activité neutralisante in vitro. Chez les 75 patients pédiatriques de l'étude MT103-205, dont les échantillons ont été testés, aucun anticorps antiblinatumomab n'a pu être détecté.
Globalement, l'ensemble des données cliniques soutiennent la conclusion selon laquelle les anticorps anti-blinatumomab ne semblent pas avoir d'effet clinique sur la sécurité ou l'efficacité de BLINCYTO.
Enfants et adolescents
Dans le cadre d'une étude à un bras (MT103-205), 70 patients pédiatriques âgés de 7 mois à 17 ans ont été traités avec le schéma posologique recommandé.
Les effets indésirables sévères les plus fréquents étaient: pyrexie (11,4%), neutropénie fébrile (11,4%), syndrome de libération de cytokines (5,7%), septicémie (4,3%), infection induite par un appareil (4,3%), surdosage (4,3%), convulsions (2,9%), insuffisance respiratoire (2,9%), hypoxie (2,9%), pneumonie (2,9%) et défaillance multiviscérale (2,9%).
Les effets indésirables survenus chez les patients pédiatriques traités par BLINCYTO étaient comparables aux effets indésirables constatés chez les patients adultes. Les effets indésirables observés plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes (≥10% de différence) étaient: anémie, thrombocytopénie, leucopénie, pyrexie, réactions liées à la perfusion, prise de poids et hypertension.
Le type et la fréquence des effets indésirables étaient comparables dans les différents sous-groupes pédiatriques (sexe, âge, région géographique).
BLINCYTO a été en outre examiné dans une étude de phase III randomisée contrôlée, en ouvert (20120215) chez des patients pédiatriques présentant une LAL à précurseurs B en première rechute à haut risque, dans laquelle 54 patients âgés de 1 à 18 ans ont été traités avec le schéma posologique recommandé pour la LAL à précurseurs B en première rechute à haut risque. Le profil de sécurité de BLINCYTO dans le cadre de l'étude 20120215 correspond à celui qui a été démontré pour la population pédiatrique avec la LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire.
BLINCYTO a été en outre examiné dans le cadre d'une étude de phase III randomisée contrôlée, en ouvert (AALL1331) chez des patients pédiatriques présentant une leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B de l'enfant en première rechute. Au total, 215 patients (âgés de ≥1 à < 18 ans) ont reçu BLINCYTO. Les résultats de sécurité étaient cohérents avec le profil de sécurité connu de BLINCYTO et aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié.
Autres populations particulières
De manière générale, la sécurité et l'efficacité étaient comparables chez les patients âgés (≥65 ans) et chez les patients de moins de 65 ans traités par BLINCYTO. Cependant, des événements neurologiques graves tels que troubles cognitifs, encéphalopathie et confusion ont été observés plus souvent chez les patients âgés.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.