Propriétés/Effets

Code ATC
L01FF01
Classe pharmacothérapeutique: antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, inhibiteurs PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1/ death ligand 1).
Mécanisme d'action
Le nivolumab est un anticorps monoclonal entièrement humain de type IgG4, qui se lie au récepteur PD-1 (programmed death-1) et inhibe son interaction avec PD-L1 et PD-L2. Le récepteur PD-1 est un régulateur négatif de l'activité des lymphocytes T, et il a été démontré qu'il est impliqué dans le contrôle de la réponse immunitaire des lymphocytes T. Les ligands PD-L1 et PD-L2 sont exprimés sur les cellules présentatrices de l'antigène, les cellules tumorales et d'autres cellules du micro-environnement tumoral. La liaison de PD-1 à PD-L1 et à PD-L2 inhibe la prolifération des lymphocytes T et la sécrétion de cytokines. Le nivolumab inhibe la liaison de PD-1 à PD-L1 et à PD-L2 et potentialise ainsi l'activité des lymphocytes T, y compris la réponse antitumorale. Dans des modèles syngéniques chez la souris, l'inhibition de l'activité du PD-1 a entraîné une diminution de la croissance de la tumeur.
L'inhibition (de la régulation des cellules T) obtenue par l'association de nivolumab (anti-PD-1) et d'ipilimumab (anti-CTLA-4) renforce la fonction des cellules T qui est plus importante que l'action de chaque anticorps isolément. Ceci conduit à une réponse antitumorale améliorée. Dans des modèles syngéniques chez la souris, la double inhibition de PD-1 et de CTLA-4 a conduit à une activité antitumorale synergique.
Pharmacodynamique
Aucune information
Réponse atypique
Des réponses atypiques (à savoir une augmentation transitoire initiale de la taille de la tumeur ou de petites nouvelles lésions au cours des premiers mois, suivi d'une réduction de la tumeur) ont été observées chez un petit nombre de patients qui ont reçu le nivolumab en monothérapie dans les études cliniques. Il est recommandé de poursuivre le traitement par OPDIVO ou OPDIVO en association avec l'ipilimumab chez les patients cliniquement stables, qui présentent des signes initiaux de progression de la maladie, et ce jusqu'à confirmation de la progression de la maladie.
Immunogénicité
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, une réaction immunitaire au nivolumab peut se produire. Parmi les 3874 patients traités par nivolumab en monothérapie et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-nivolumab, le résultat d'un test d'électrochimioluminescence (ECL) a été positif chez 373 patients (9,6%). 21 patients (0,5%) ont présenté des anticorps neutralisants contre le nivolumab.
Chez les patients traités par nivolumab en association avec ipilimumab et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-nivolumab, l'incidence d'anticorps anti-nivolumab était de 23,8-26% lorsque 3 mg/kg de nivolumab suivi par 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines, de 25,7% lorsque le nivolumab 3 mg/kg était administré toutes les 2 semaines et l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines, et de 37,8% lorsque 1 mg/kg de nivolumab suivi par 3 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines. L'incidence des anticorps neutralisants contre le nivolumab était de 0,5-1,9% lorsque 3 mg/kg de nivolumab suivi par 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines, de 0,7% lorsque le nivolumab 3 mg/kg était administré toutes les 2 semaines et l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines, et de 4,6% lorsque 1 mg/kg de nivolumab suivi par 3 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines. Chez les patients chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-ipilimumab, l'incidence d'anticorps anti-ipilimumab était de 4,1-13,7% et l'incidence des anticorps neutralisants contre le ipilimumab était de 0-0,4%.
Chez les patients traités par nivolumab en association avec l'ipilimumab et une chimiothérapie et chez lesquels la présence d'anticorps anti-nivolumab ou d'anticorps neutralisants a pu être évaluée, l'incidence des anticorps anti-nivolumab était de 33,8% et celle des anticorps neutralisants de 2,6%. Chez les patients traités par nivolumab en association avec l'ipilimumab et une chimiothérapie, et chez lesquels la présence d'anticorps anti-ipilimumab ou d'anticorps neutralisants contre l'ipilimumab a pu être évaluée, l'incidence des anticorps anti-ipilimumab était de 7,5% et celle des anticorps neutralisants de 1,6%.
Chez les patients traités par nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines en association au cabozantinib 40 mg une fois par jour, et chez qui la présence d'anticorps anti-nivolumab a pu être évaluée, l'incidence des anticorps anti-nivolumab était de 4,9% et l'incidence des anticorps neutralisants contre le nivolumab de 0,4%.
Les analyses pharmacocinétiques de population et de la relation exposition/réponse n'ont pas montré de perte d'efficacité ou de modifications du profil de toxicité en présence d'anticorps anti-nivolumab, tant en monothérapie qu'en combinaison.
Efficacité clinique
Sur la base d'un modèle de relation entre l'exposition et l'efficacité/la sécurité, supporté par des données cliniques limitées, il n'y a pas de différences cliniquement significatives entre le dosage du nivolumab à 240 mg toutes les 2 semaines, de 480 mg toutes les 4 semaines ou à 3 mg/kg toutes les 2 semaines.
Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
Traitement de première ligne du CBNPC
Étude de phase 3 randomisée sur le nivolumab en association avec l'ipilimumab et 2 cycles de chimiothérapie à base de platine vs 4 cycles de chimiothérapie à base de platine (CA2099LA)
La sécurité et l'efficacité du nivolumab à la dose de 360 mg toutes les 3 semaines en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines et 2 cycles de chimiothérapie à base de platine dans le traitement de première ligne du cancer bronchique non à petites cellules ont été évaluées dans un essai randomisé ouvert de phase 3 (CA2099LA). L'étude incluait des patients (âgés de 18 ans ou plus) présentant un CBNPC de stade IV ou récidivant confirmé histologiquement (selon la 7e classification de l'International Association for the Study of Lung Cancer), un indice fonctionnel ECOG de 0 ou 1 et sans traitement antérieur (y compris les inhibiteurs de l'EGFR et de l'ALK). Les patients ont été inclus indépendamment de leur statut PD-L1. Les patients présentant des mutations EGFR ou des translocations ALK connues et répondant à un traitement par inhibiteur ciblé disponible, ainsi que ceux présentant des métastases cérébrales non traitées, une méningite carcinomateuse, une maladie auto-immune active ou des maladies concomitantes nécessitant une immunosuppression systémique, étaient exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées pouvaient être inclus si leur état neurologique s'était normalisé (retour aux valeurs initiales) au moins 2 semaines avant l'inclusion et si la corticothérapie avait été arrêtée ou s'ils recevaient une dose quotidienne stable ou en cours de diminution < 10 mg de prednisone ou équivalent.
Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit le nivolumab 360 mg administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 6 semaines et une chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pendant 2 cycles ou une chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles ; les patients présentant une histologie non épidermoïde pouvaient recevoir en option un traitement d'entretien par pémétrexed. La randomisation était stratifiée en fonction de l'expression de PD-L1 de la tumeur (≥1% vs < 1%), de l'histologie (épidermoïde vs non épidermoïde) et du sexe (hommes vs femmes).
La chimiothérapie à base de platine comprenait: carboplatine (ASC 5 ou 6) et pémétrexed 500 mg/m2 ou cisplatine 75 mg/m2 et pémétrexed 500 mg/m2 dans le CBNPC non épidermoïde et carboplatine (ASC 6) et paclitaxel 200 mg/m2 dans le CBNPC épidermoïde. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression, une toxicité inacceptable ou pendant 24 mois chez les patients sans progression de la maladie. Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur estimait qu'il en tirait un bénéfice clinique. Les patients ayant arrêté le traitement en association en raison d'un événement indésirable attribué à l'ipilimumab ont pu poursuivre le traitement avec le nivolumab en monothérapie. Des évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines après la première dose du médicament à l'étude au cours des 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou l'arrêt du médicament à l'étude.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (OS, overall survival). Les critères d'efficacité supplémentaires étaient la survie sans progression (progression-free survival, PFS), le taux de réponse objective (objective response rate, ORR) et la durée de réponse selon le BICR (Blinded Independent Central Review).
Au total, 719 patients ont été randomisés pour recevoir le nivolumab en association avec l'ipilimumab et une chimiothérapie à base de platine (n = 361) ou une chimiothérapie à base de platine seule (n = 358). L'âge médian était de 65 ans (plage: 26-86) avec 51% de patients âgés de ≥65 ans et 10% âgés de ≥75 ans, 89% des patients étaient blancs et 70% étaient de sexe masculin. L'indice fonctionnel ECOG au début de l'étude était de 0 (31%) ou 1 (68%), 57% des patients avaient une expression de PD-L1 ≥1% et 37% une expression de PD-L1< 1%, 31% avaient une histologie épidermoïde et 69% une histologie non épidermoïde, 17% avaient des métastases cérébrales et 86% des patients étaient anciens fumeurs ou fumeurs.
Au moment de l'analyse intérimaire planifiée (analyse principale), après 351 événements (87% du nombre d'événements prévu pour l'analyse finale), l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'OS, de la PFS et de l'ORR pour les patients randomisés dans le bras de traitement nivolumab en association avec l'ipilimumab et une chimiothérapie à base de platine par rapport à la chimiothérapie à base de platine seule. La durée minimale de suivi pour l'OS était de 8,1 mois.
L'OS médiane était de 14,1 mois (IC à 95%: 13,24; 16,16) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et la chimiothérapie et de 10,7 mois (IC à 95%: 9,46; 12,45) pour la chimiothérapie. Le hazard ratio (HR) était de 0,69 (IC à 96,71%: 0,55; 0,87; valeur de p du test log-rank stratifié = 0,0006). Le taux d'OS (IC à 95%) à 6 mois était de 80,9% (76,4; 84,6) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et la chimiothérapie et de 72,3% (67,4; 76,7) pour la chimiothérapie.
Le nivolumab en association avec l'ipilimumab et la chimiothérapie a également montré une amélioration statistiquement significative de la PFS par rapport à la chimiothérapie, avec un HR de 0,70 (IC à 97,48%: 0,57; 0,86; valeur de p du test log-rank stratifié = 0,0001). La PFS médiane était de 6,83 mois (IC à 95%: 5,55; 7,66) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et la chimiothérapie et de 4,96 mois (IC à 95%: 4,27; 5,55) pour la chimiothérapie. Le taux de PFS (IC à 95%) à 6 mois était de 51,7% (46,2; 56,8) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et la chimiothérapie et de 35,9% (30,5; 41,3) pour la chimiothérapie.
L'ORR selon le BICR était de 37,7% (IC à 95%: 32,7; 42,9) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et la chimiothérapie et de 25,1% (IC à 95%: 20,7; 30,0) pour la chimiothérapie, avec une durée médiane de réponse de 10,0 mois (IC à 95%: 8,21; 13,01) et de 5,1 mois (IC à 95%: 4,34; 7,00) respectivement.
Après une période de suivi d'environ 5 ans, l'OS médiane était de 15,80 mois (IC à 95%: 13,93; 19,71) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et la chimiothérapie, et de 10,96 mois (IC à 95%: 9,49; 12,71) pour la chimiothérapie. Le HR était de 0,73 (IC à 95%: 0,62; 0,85). La durée minimale de suivi pour l'OS était de 57,3 mois. Le taux d'OS (IC à 95%) à 60 mois était de 18,5% (14,6; 22,7) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et la chimiothérapie et de 10,7% (7,7; 14,3) pour la chimiothérapie.
Traitement du CBNPC après une chimiothérapie antérieure
Étude de phase 3 randomisée vs docétaxel (CA209057) – cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde avancé ou métastatique (CBNPC non épidermoïde)
La sécurité et l'efficacité du nivolumab à la dose de 3 mg/kg dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde (CBNPC non épidermoïde) avancé ou métastatique ont été étudiées dans un essai randomisé ouvert de phase 3 (CA209057). L'étude incluait des patients (18 ans ou plus) présentant une progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie antérieure associée à base de platine, y compris en traitement d'entretien. Un traitement supplémentaire par TKI était autorisé chez les patients avec mutation connue de l'EGFR ou translocation ALK. Les patients ont été inclus quel que soit leur statut PD-L1. Les patients présentant une maladie auto-immune active, une hépatite B ou C aiguë ou chronique, une infection connue par le VIH ou le SIDA, une pneumopathie interstitielle symptomatique ou des métastases cérébrales non traitées ont été exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées ont été inclus si leur état neurologique s'était normalisé (retour aux valeurs initiales) au moins 2 semaines avant l'inclusion et si la corticothérapie avait été arrêtée ou s'ils recevaient une dose quotidienne stable ou en cours de diminution < 10 mg de prednisone ou équivalent.
Les patients ont été randomisés pour recevoir soit le nivolumab à la dose de 3 mg/kg, administré par voie intraveineuse en 60 minutes toutes les 2 semaines, soit le docétaxel à la dose de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines. Le traitement a été poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne tolère plus le traitement. Les évaluations des tumeurs ont été menées conformément aux critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), Version 1.1, tout d'abord 9 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (OS, overall survival). Des critères d'évaluation secondaires de l'efficacité importants étaient le taux de réponse objective (ORR, objective response rate) évalué par le médecin investigateur et la survie sans progression (PFS, progression-free survival). L'étude visait à déterminer si l'expression de PD-L1 était un biomarqueur prédictif de l'efficacité.
Au total, 582 patients ont été randomisés pour recevoir le nivolumab (n = 292) ou le docétaxel (n = 290). Les caractéristiques initiales étaient globalement comparables entre les deux groupes. L'âge médian était de 62 ans (entre 21 et 85) avec 34% de patients âgés de ≥65 ans et 7% âgés de ≥75 ans. La majorité des patients étaient blancs (92%) et de sexe masculin (55%). Chez 39% des patients, la meilleure réponse au traitement antérieur rapportée était une progression de la maladie, et 62,5% ont reçu le nivolumab dans les 3 mois suivant leur traitement précédent. L'indice fonctionnel ECOG à l'inclusion dans l'étude (valeur initiale) était de 0 (31%) ou 1 (69%). Au total, 79% des patients étaient anciens fumeurs ou fumeurs.
Le nivolumab a entraîné une augmentation statistiquement significative de la survie globale (OS) comparativement au docétaxel au moment de l'analyse intermédiaire prédéfinie, lors de laquelle 413 événements avaient été rapportés (93% du nombre prévu d'événements pour l'analyse finale). Le hazard ratio (HR) était de 0,73 (IC à 95,92%: 0,59; 0,89; valeur de p du test log-rank stratifié = 0,0015). L'OS médiane était de 12,2 mois (IC à 95%: 9,7; 15,0) pour le nivolumab et de 9,4 mois (IC à 95%: 8,1; 10,7) pour le docétaxel. Le taux de survie après 12 mois était de 50,5% (IC à 95%: 44,6; 56,1) pour le nivolumab et de 39,0% (IC à 95%: 33,3; 44,6) pour le docétaxel. Le taux de survie après 24 mois était de 28,7% (IC à 95%: 23,6; 34,0) pour le nivolumab et de 15,8% (IC à 95%: 11,9; 20,3) pour le docétaxel.
L'ORR (objective response rate) confirmé évalué par le médecin investigateur à l'aide des critères RECIST 1.1 était de 19,2% (56/292, IC à 95%: 14,8; 24,2) dans le groupe nivolumab et de 12,4% (36/290, IC à 95%: 8,8; 16,8) dans le groupe docétaxel (valeur de p du test Cochran-Mantel-Haenzel stratifié: 0,0246). Il y a eu quatre cas de réponse complète dans le groupe nivolumab et un cas dans le groupe docétaxel. Au moment de cette analyse, 29/56 patients du groupe nivolumab (52%) et 5/36 patients du groupe docétaxel (14%) répondaient au traitement avec une réponse confirmée (d'après la dernière évaluation tumorale avant censure). Avec un suivi minimal de 24 mois, l'ORR est resté à 19,2% dans le groupe nivolumab et à 12,4% dans le groupe docétaxel, avec une durée de réponse médiane de 17,2 mois (entre 1,8 et 33,7+) ou de 5,6 mois (entre 1,2+ et 16,8).
La PFS médiane était de 2,33 mois (IC à 95%: 2,17; 3,32) pour le nivolumab et de 4,21 mois (IC à 95%: 3,45; 4,86) pour le docétaxel. Les taux de PFS après 24 mois étaient de 11,9% (IC à 95%: 8,3; 16,2) pour le nivolumab et de 1,0% (IC à 95%: 0,2; 3,3) pour le docétaxel.
Chez les patients avec une expression tumorale du PD-L1, dans le groupe sous OPDIVO la probabilité d'une survie plus longue était plus élevée que dans le groupe docétaxel, tandis que chez les patients avec une expression tumorale du PD-L1 limitée voire nulle, la survie était comparable au traitement par docétaxel.
Étude de phase 3 randomisée vs docétaxel (CA209017) - cancer bronchique non à petites cellules épidermoïde avancé ou métastatique (CBNPC épidermoïde)
La sécurité et l'efficacité du nivolumab à la dose de 3 mg/kg dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules épidermoïde (CBNPC épidermoïde) avancé ou métastatique ont été étudiées dans un essai randomisé ouvert de phase 3 (CA209017). L'étude incluait des patients (18 ans ou plus) présentant une progression pendant ou après une chimiothérapie antérieure associée à base de platine. Les patients ont été inclus quel que soit leur statut PD-L1. Les patients présentant une maladie auto-immune active, une hépatite B ou C aiguë ou chronique, une infection connue par le VIH ou le SIDA, une pneumopathie interstitielle symptomatique ou des métastases cérébrales non traitées ont été exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées ont été inclus si leur état neurologique s'était normalisé (retour aux valeurs initiales) au moins 2 semaines avant l'inclusion et si la corticothérapie avait été arrêtée ou s'ils recevaient une dose quotidienne stable ou en cours de diminution < 10 mg de prednisone ou équivalent.
Les patients ont été randomisés selon un ratio de 1/1 pour recevoir soit le nivolumab à la dose de 3 mg/kg, administré par voie intraveineuse en 60 minutes toutes les 2 semaines, soit le docétaxel à la dose de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines. Le traitement a été poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne tolère plus le traitement. Les évaluations des tumeurs ont été menées conformément aux critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), Version 1.1, tout d'abord 9 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (OS, overall survival). Des critères d'évaluation secondaires de l'efficacité importants étaient le taux de réponse objective (ORR, objective response rate) évalué par le médecin investigateur et la survie sans progression (PFS, progression-free survival).
Au total, 272 patients ont été randomisés pour recevoir le nivolumab (n = 135) ou le docétaxel (n = 137). Les caractéristiques initiales étaient globalement comparables entre les deux groupes. L'âge médian était de 63 ans (entre 39 et 85) avec 44% de patients âgés de ≥65 ans et 11% âgés de ≥75 ans. La majorité des patients étaient blancs (93%) et de sexe masculin (76%). Chez 31% des patients, la meilleure réponse au traitement antérieur rapportée était une progression de la maladie et 45% ont reçu le nivolumab dans les 3 mois suivant leur traitement précédent. L'indice fonctionnel ECOG à l'inclusion dans l'étude (valeur initiale) était de 0 (24%) ou 1 (76%).
Le nivolumab a entraîné une amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS) comparativement au docétaxel avec un hazard ratio (HR) de 0,59 (IC à 96,85%: 0,43; 0,81; p = 0,0002). L'OS médiane était de 9,2 mois (IC à 95%: 7,3; 13,3) pour le nivolumab et de 6,0 mois (IC à 95%: 5,1; 7,3) pour le docétaxel. Le taux de survie à 1 an était de 42,2% (IC à 95%: 33,8; 50,4) pour le nivolumab et de 24,1% (IC à 95%: 17,3; 31,5) pour le docétaxel. Le taux de survie après 24 mois était de 22,9% (IC à 95%: 16,2; 30,3) pour le nivolumab et de 8,0% (IC à 95%: 4,3; 13,3) pour le docétaxel. Pour les valeurs-limites prédéfinies de 1%, 5% et 10% pour l'expression de PD-L1 sur la membrane des cellules tumorales, des taux de survie similaires ont été observés indépendamment du statut d'expression de PD-L1. Les bénéfices en termes d'OS observés ont été constants dans tous les sous-ensembles de patients.
L'ORR évalué par le médecin investigateur à l'aide des critères RECIST 1.1 était significativement plus élevé dans le groupe nivolumab que dans le groupe docétaxel (odds ratio: 2,64 [IC à 95%: 1,27; 5,49], p = 0,0083). L'ORR confirmé a été de 27/135 (20%) dans le groupe nivolumab, contre 12/137 (8,8%) dans le groupe docétaxel. Avec un suivi minimal de 24 mois, l'ORR est resté à 20% dans le groupe nivolumab et à 8,8% dans le groupe docétaxel, avec une durée de réponse médiane de 25,2 mois (entre 2,9 et 30,4) ou de 8,4 mois (entre 1,4+ et 18,0+).
Le traitement par le nivolumab a entraîné une amélioration statistiquement significative de la PFS comparativement au docétaxel avec un hazard ratio (HR) de 0,62 (IC à 95%: 0,47; 0,81; p=0,0004). La PFS médiane était de 3,5 mois (IC à 95%: 2,1; 4,9) pour le nivolumab et de 2,8 mois (IC à 95%: 2,1; 3,5) pour le docétaxel. Les taux de PFS pour le nivolumab et le docétaxel après 12 mois étaient de 21,0% (IC à 95%: 14,3; 28,6) et 7,2% (IC à 95%: 3,4; 12,8). Les taux de PFS après 24 mois étaient de 15,6% (IC à 95%: 9,7; 22,7) pour le nivolumab; pour le docétaxel, aucun patient «à risque» n'a été observé après 24 mois, car tous les patients ont soit présenté une progression de la maladie soit été censurés ou «perdus de vue au suivi».
Traitement néoadjuvant du CBNPC
Étude de phase 3 randomisée, en ouvert sur le nivolumab en association avec une chimiothérapie à base de platine vs une chimiothérapie à base de platine (CA209816)
La sécurité et l'efficacité du nivolumab en association avec une chimiothérapie à base de platine pendant trois cycles ont été étudiées dans une étude de phase 3 randomisée en ouvert (CA209816). L'étude incluait des patients avec un statut de performance ECOG 0 ou 1 et une maladie mesurable (selon RECIST Version 1.1), dont les tumeurs étaient résécables et qui étaient atteints d'un CBNPC de stade IB (taille de la tumeur ≥4 cm), II ou IIIA (selon la 7e édition des critères de stadification de l'AJCC/Union for International Cancer Control [UICC]).
Les patients ont été inclus dans l'étude indépendamment du statut de PDL-1 de leur tumeur. Les patients avec un CBNPC inopérable ou métastatique, des mutations de l'EGFR ou des translocations ALK connues, une neuropathie périphérique de grade 2 ou plus, une maladie autoimmune active ou des maladies exigeant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude.
La randomisation était stratifiée en fonction du niveau d'expression de PD-L1 de la tumeur (≥1% vs < 1% ou non quantifiable), du stade de la maladie (IB/II vs IIIA) et du sexe (masculin vs féminin).
Un total de 358 patients a été randomisés et a reçu soit le nivolumab en association avec une chimiothérapie à base de platine (n = 179) ou une chimiothérapie à base de platine (n = 179). Les patients du groupe nivolumab en association avec une chimiothérapie à base de platine ont reçu 360 mg de nivolumab par voie intraveineuse pendant 30 minutes en association avec une chimiothérapie à base de platine toutes les trois semaines jusqu'à trois cycle. Les patients du bras chimiothérapie ont reçu une chimiothérapie à base de platine administrée toutes les 3 semaines jusqu'à trois cycle. La chimiothérapie à base de platine était constituée de 175 mg/m2 de paclitaxel ou 200 mg/m2 et carboplatine AUC 5 ou AUC 6 (quelle que soit l'histologie); 500 mg/m2 de pemetrexed et cisplatine 75 mg/m2 (histologie non-squameuse); ou 1000 mg/m2 ou 1250 mg/m2 de gemcitabine et cisplatine 75 mg/m2 (histologie squameuse). Le bras chimiothérapie disposait de deux options thérapeutiques supplémentaires: 25 mg/m2 ou 30 mg/m2 de vinorelbine et 75 mg/m2 de cisplatine ou 60 mg/m2 ou 75 mg/m2 de docétaxel et 75 mg/m2 de cisplatine (toute histologie). Après l'opération, les sujets pouvaient recevoir jusqu'à 4 cycles d'une chimiothérapie adjuvante et/ou d'une radiothérapie postopératoire. Une immunothérapie adjuvante n'était pas autorisée.
Les tumeurs ont été évaluées au début de l'étude, dans les 14 jours après la résection de la tumeur, toutes les 12 semaines après la résection de la tumeur pendant 2 ans et ensuite tous les 6 mois pendant 3 ans ainsi qu'annuellement pendant 5 ans jusqu'à la réapparition ou la progression de la maladie.
Les critères d'efficacité primaires étaient la survie sans évènement (event free survival; EFS) sur la base de l'évaluation du Blinded Independent Central Review (BICR) et le taux de réponse pathologique complète (pathological complete response rate; pCR; absence de tumeur résiduelle dans le tissu pulmonaire réséqué et les ganglions lymphatiques après la résection tumorale) évalués par un examen anatomo-pathologique indépendant en aveugle (blinded-independent pathology review; BIPR). La survie totale (OS) était un critère d'efficacité secondaire important et la faisabilité de la résection tumorale faisait partie des critères d'évaluation exploratoires. Les caractéristiques initiales étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement. La moyenne d'âge était de 65 ans (entre 34-84), avec 51% des patient ≥65 ans et 7% des patients ≥75 ans. 50% des patient étaient des asiatiques, 47% étaient blancs et 71% de sexe masculin. Le statut de performance ECOG était de 0 (67%) ou 1 (33%); 50% des patients avaient un taux de PD-L1 ≥1% et 43% un PD-L1< 1%; 5% présentaient un stade IB, 17% un stade IIA, 13% un stade IIB et 64% un stade IIIA; 51% avaient un type histologique squameux et 49% un type non-squameux et 89% étaient d'anciens fumeurs ou fumeurs actuels.
Le nombre de patients (83%) avec une résection tumorale définitive était supérieur dans le groupe nivolumab associé à la chimiothérapie comparé au groupe avec chimiothérapie (75%).
L'analyse pCR finale et l'analyse EFS intermédiaire préalablement spécifiée (période de suivi minimale de 21 mois) ont montré une amélioration statistiquement significative de la pCR et de l'EFS chez les patients ayant reçu le nivolumab associé à la chimiothérapie, comparé à ceux ayant reçu la chimiothérapie seule.
Les résultats en matière d'efficacité pour le sous-groupe des patients avec une expression de PD-L1 ≥1% (analyse exploratoire avec une période de suivi minimale de 33 mois) sont présentés dans le tableau 6.

a Sur la base d'un modèle de risques proportionnels de Cox stratifié.
b Estimation de Kaplan-Meier.
c Méthode de Clopper et Pearson.
d L'intervalle de confiance à 95% bilatéral pour la différence non pondérée était calculé selon la méthode de Newcombe.
e La période minimale de suivi pour l'EFS était de 33 mois, cut-off des données 06 septembre 2022; cut-off des données pour la pCR: 28 juillet 2020.
Au moment de la deuxième analyse intermédiaire pour la survie globale (OS) (période minimale de suivi de 33 mois), le HR exploratoire descriptif de l'OS chez les patients avec une expression de PD-L1 ≥1% était de 0,37 (IC à 95%: 0,20, 0,71) pour le nivolumab associé à la chimiothérapie, comparé à la chimiothérapie.
Mésothéliome pleural malin
Étude de phase 3 randomisée du nivolumab en association avec l'ipilimumab vs chimiothérapie (CA209743)
La sécurité et l'efficacité du nivolumab 3 mg/kg administré toutes les 2 semaines en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines ont été étudiées dans une étude de phase 3 randomisée en ouvert (CA209743). Cette étude a inclus des patients adultes (18 ans ou plus) présentant un mésothéliome pleural malin histologiquement confirmé et jusqu'à présent non traité et sans radiothérapie palliative dans les 14 jours précédant l'administration du premier traitement à l'étude. Les patients présentant un mésothéliome primitif péritonéal, péricardique, testiculaire ou vaginal, une pneumopathie interstitielle symptomatique, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique, ainsi que les patients présentant des métastases cérébrales (à moins d'une résection chirurgicale ou d'une radiothérapie stéréotaxique et sans évolution au cours des 3 mois précédant l'inclusion dans l'étude) ont été exclus de l'étude. La randomisation des patients était stratifiée selon l'histologie (épithélioïde vs sarcomatoïde ou sous-types d'histologie mixte) et le sexe (masculin vs féminin).
Au total, 605 patients ont été randomisés pour recevoir le nivolumab en association avec l'ipilimumab (n = 303) ou la chimiothérapie (n = 302). Les patients dans le bras nivolumab et ipilimumab ont reçu le nivolumab 3 mg/kg par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 6 semaines pendant une période allant jusqu'à 2 ans. Les patients dans le bras chimiothérapie ont reçu jusqu'à 6 cycles de chimiothérapie (de 21 jours chacun). La chimiothérapie a consisté en 75 mg/m2 de cisplatine et 500 mg/m2 de pémétrexed ou 5 ASC de carboplatine et 500 mg/m2 de pémétrexed. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, une toxicité non acceptable ou 24 mois. Le traitement pouvait être poursuivi même en cas de progression si le patient était cliniquement stable et, de l'avis du médecin investigateur, en retirait un bénéfice clinique. Les patients devant arrêter le traitement en association en raison d'un effet indésirable imputé à l'ipilimumab pouvaient continuer de recevoir le nivolumab en monothérapie. Les évaluations tumorales ont été effectuées toutes les 6 semaines pendant les 12 premiers mois suivant l'administration du premier traitement à l'étude, puis toutes les 12 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou l'arrêt du traitement.
Parmi les 605 sujets randomisés, l'âge médian était de 69 ans (entre 25 et 89 ans), 72% des patients ayant 65 ans ou plus et 26% 75 ans ou plus. La majorité des patients étaient blancs (85%) et de sexe masculin (77%). L'indice fonctionnel ECOG était de 0 (40%) ou 1 (60%). 80% des patients avaient une expression de PD-L1 ≥1% et 20% une expression de PD-L1< 1%, 75% avaient une histologie épithélioïde et 25% une histologie non épithélioïde. Le stade de la maladie à l'inclusion dans l'étude s'étendait de I à IV, dont 5,3% de stade I, 7,4% de stade II, 34,5% de stade III et 51,1% de stade IV. Le stade n'était pas indiqué chez 1,7% des patients. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (overall survival, OS). Parmi les autres critères d'évaluation de l'efficacité figuraient la survie sans progression (progression-free survival, PFS), le taux de réponse objective (objective response rate, ORR), la durée de la réponse et le taux de contrôle de la maladie, évalué par un examen central indépendant en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR) à l'aide des critères modifiés RECIST.
Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS) chez les patients randomisés pour recevoir le nivolumab en association avec l'ipilimumab en comparaison avec la chimiothérapie. Au moment de l'analyse intermédiaire prédéfinie, 419 sujets étaient décédés (décès confirmés toutes causes confondues depuis la randomisation). La durée de suivi minimale de la survie globale (OS) était de 22 mois.
Le risque relatif (hazard ratio, HR) pour la survie globale (OS) était de 0,74 (IC à 96,6%: 0,60, 0,91; valeur de p au test log. Par rangs stratifié=0,002). La survie globale (OS) médiane était de 18,1 mois (IC à 95%: 16,8; 21,5) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et de 14,1 mois (IC à 95%: 12,5; 16,2) pour la chimiothérapie.
Le risque relatif (HR) pour la survie sans progression (PFS) était de 1,0 (IC à 95%: 0,82; 1,21), la survie sans progression (PFS) médiane était de 6,8 mois (IC à 95%: 5,6; 7,4) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et de 7,2 mois (IC à 95%: 6,9; 8,1) pour la chimiothérapie. Le taux de réponse objective était de 39,6% (IC à 95%: 34,1; 45,4) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et de 42,7% (IC à 95%: 37,1; 48,5) pour la chimiothérapie. La durée de réponse médiane était de 11,0 mois (IC à 95%: 8,1; 16,5) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et de 6,7 mois (IC à 95%: 5,3; 7,1) pour la chimiothérapie.
Les patients avec histologie non épithélioïde ont eu un risque relatif (HR) pour la survie globale (OS) de 0,46 (IC à 95%: 0,31, 0,70) et une survie globale (OS) médiane de 16,9 mois sous traitement par nivolumab associé à l'ipilimumab et de 8,8 mois dans le bras chimiothérapie.
Sur la base d'analyses post-hoc exploratoires, le tableau 7 résume les données d'efficacité (mOS, mPFS, HR) de l'association nivolumab+ipilimumab (nivo+ipi) vs chimiothérapie (chimio) selon l'histologie et les sous-groupes combinés d'expression de PD-L1.
Tableau 7: Analyse post-hoc exploratoire en sous-groupes selon l'histologie et l'expression tumorale de PD-L1

*nivo = nivolumab; ipi = ipilimumab, chimio = chimiothérapie, mo = mois
Dans le sous-groupe des patients atteints d'une maladie de stade I/II à l'inclusion dans l'étude, le risque relatif (HR) pour la survie globale (OS) était de 1,58 (IC à 95%: 0,88, 2,84), avec une survie globale (OS) médiane de 21 mois dans le groupe nivolumab et ipilimumab (n = 35) et de 23 mois dans le groupe chimiothérapie (n = 42). Dans le sous-groupe des patients atteints d'une maladie de stade III/IV, le risque relatif (HR) pour la survie globale (OS) était de 0,66 (IC à 95%: 0,54, 0,81), avec une survie globale (OS) médiane de 18 mois dans le bras nivolumab et ipilimumab (n = 263) et de 13 mois dans le bras chimiothérapie (n = 255). Le risque relatif (HR) pour la survie sans progression (PFS) des patients au stade I/II était de 1,85 (IC à 95%: 1,08, 3,16) et celui des patients au stade III/IV de 0,87 (IC à 95% CI: 0,71, 1,07).
Mélanome non résécable ou métastatique
Étude randomisée de phase 3: comparaison avec la dacarbazine (CA209066)
Une étude randomisée de phase 3 (CA209066) a été menée en double aveugle pour évaluer la tolérance et l'efficacité du nivolumab administré à raison de 3 mg/kg dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique). L'étude incluait des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) présentant un mélanome de stade III ou IV avéré, portant le gène BRAF de type sauvage, naïf de tout traitement. Les patients souffrant d'une forme aiguë de maladie auto-immune, de mélanome oculaire, de métastases cérébrales actives, de métastases leptoméningées, d'une forme aiguë ou chronique de l'hépatite B ou C, d'une infection connue au VIH ou du SIDA étaient exclus de l'étude.
Au total, 418 patients ont été randomisés dans deux groupes de traitement: traitement par nivolumab (n = 210) à raison de 3 mg/kg de masse corporelle toutes les deux semaines par administration intraveineuse de 60 minutes ou traitement par dacarbazine (n = 208) à raison de 1000 mg/m² de surface corporelle toutes les trois semaines. Les patients ont été inclus quel que soit leur statut PD-L1. Le traitement a été poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. En cas de progression de la maladie, les patients tirant un bénéfice du traitement et ne présentant pas d'effets secondaires importants pouvaient poursuivre le traitement, à la discrétion du médecin investigateur. Les tumeurs ont été évaluées conformément aux critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), version 1.1, d'abord 9 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année, puis toutes les 12 semaines. Le critère d'évaluation principal était la survie globale (overall survival, OS). Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie sans progression (progression-free survival, PFS) évaluée par les médecins investigateurs et le taux de réponse objective (objective response rate, ORR).
Les deux groupes de patients présentaient des caractéristiques comparables à l'inclusion. L'âge moyen était de 65 ans (de 18 à 87 ans) et la population de patients étudiée était composée à 59% d'hommes et à 99,5% d'individus de type caucasien. La plupart des patients présentaient un indice de performance du groupe coopératif d'experts en oncologie de la côte est des Etats-Unis (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) de 0 (64%) ou 1 (34%). Au début de l'étude, 61% des patients présentaient une maladie de stade M1c. 74% des patients souffraient d'un mélanome cutané et 11% d'un mélanome muqueux; 35% des patients présentaient un mélanome PD-L1 positif (> 5% d'expression au niveau de la membrane cellulaire tumorale). 16% des patients avaient bénéficié d'un traitement adjuvant antérieur, le plus fréquemment à base d'interféron (9%). 4% des patients avaient des antécédents de métastases cérébrales et 37% présentaient à l'inclusion un taux de LDH supérieur à la limite supérieure de la normale (LSN).
Le nivolumab a entraîné une amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS) par comparaison avec la dacarbazine, avec un risque relatif (hazard ratio, HR) de 0,42 (IC à 99,79%: 0,25; 0,73; p < 0,0001). L'OS médiane n'a pas été atteinte pour le nivolumab et elle était de 10,8 mois (IC à 95%: 9,3; 12,1) pour la dacarbazine. Le taux de survie à 1 an estimé était de 73% (IC à 95%: 66; 79) pour le nivolumab et de 42% (IC à 95%: 33; 51) pour la dacarbazine.
Le bénéfice observé en termes de survie globale était cohérent sur l'ensemble des sous-groupes de patients. Le bénéfice en termes de survie était en outre indépendant d'une expression PD-L1 supérieure ou inférieure à un seuil d'expression membranaire tumorale de PD-L1 de 5 ou 10%.
Le nivolumab a par ailleurs entraîné une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (PFS) par comparaison avec la dacarbazine, avec un risque relatif exprimé en hazard ratio de 0,43 (IC à 95%: 0,34; 0,56; p< 0,0001). La PFS médiane était de 5,1 mois (IC à 95%: 3,5; 10,8) pour le nivolumab et de 2,2 mois (IC à 95%: 2,1; 2,4) pour la dacarbazine. Les taux de PFS estimés pour le nivolumab étaient de 48% à 6 mois (IC à 95%: 41; 55) et de 42% à 12 mois (IC à 95%: 34; 49).
L'ORR évalué par le médecin investigateur à l'aide des critères RECIST 1.1 était significativement plus élevé dans le groupe nivolumab que dans le groupe dacarbazine (rapport des cotes [odds ratio] de 4,06 [IC à 95%: 2,52; 6,54]; p < 0,0001). L'ORR était de 40% (84/210; IC à 95%, 33,3; 47,0) sous nivolumab et 13,9% (29/208; IC à 95% 9,5; 19,4) sous dacarbazine. On observait une réponse complète (RC) chez 16 patients (7,6%) traités par nivolumab. La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte pour le nivolumab (entre 0+ et 12,5+ mois).
Étude randomisée de phase 3: comparaison avec la chimiothérapie (CA209037)
Une étude randomisée de phase 3 (CA209037) a été menée en ouvert pour évaluer la tolérance et l'efficacité du nivolumab administré à raison de 3 mg/kg dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique). L'étude incluait des patients adultes ayant présenté une progression de la maladie pendant ou après un traitement par ipilimumab et, en cas de mutation BRAF-V600 positive, pendant ou après un traitement antérieur par inhibiteur de la protéine kinase BRAF. Les patients souffrant d'une forme aiguë de maladie auto-immune, d'un mélanome oculaire, d'une forme aiguë ou chronique de l'hépatite B ou C, d'une infection connue au VIH ou du SIDA, ou ceux ayant présenté des effets indésirables sévères lors d'un traitement antérieur par ipilimumab (de grade 4 selon la classification CTCAE v4.0) (à l'exception des cas résolus de nausées, fatigue, réactions liées à la perfusion ou endocrinopathies) étaient exclus de l'étude.
En tout, 405 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 et traités par nivolumab (n = 272), à raison de 3 mg/kg de masse corporelle toutes les 2 semaines par administration intraveineuse de 60 minutes, ou traités par chimiothérapie (n = 133). La chimiothérapie était basée selon l'appréciation du médecin investigateur sur dacarbazine (1000 mg/m² de surface corporelle toutes les 3 semaines) ou sur carboplatine (AUC 6 toutes les 3 semaines) et paclitaxel (175 mg/m² toutes les 3 semaines). La randomisation des patients était stratifiée selon les statuts BRAF et PD-L1 et la meilleure réponse à un traitement antérieur par ipilimumab. Les tumeurs ont été évaluées 9 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année, puis toutes les 12 semaines. Les co-critères principaux d'efficacité étaient l'ORR confirmé, établi selon les critères RECIST 1.1 par un comité d'évaluation radiologique indépendant (Independent Radiology Review Committee, IRRC) et la comparaison de l'OS sous nivolumab et sous chimiothérapie. Les autres critères d'efficacité incluaient le délai de réponse ainsi que la durée de la réponse.
Au moment de l'analyse initiale, on a évalué les résultats de 120 patients traités par nivolumab et de 47 patients traités par chimiothérapie, tous ayant bénéficié d'un suivi minimum de 6 mois. L'ORR basé sur une réponse objective confirmée conforme aux critères de l'IRRC était de 31,7% (38/120; IC à 95%: 23,5; 40,8) dans le groupe traité par nivolumab et de 10,6% (5/47; IC à 95%: 3,5; 23,1) dans le groupe traité par chimiothérapie. Sur les 38 patients traités par nivolumab qui avaient présenté une réponse avérée, 36 répondaient encore au traitement au moment de l'analyse. On dénombrait quatre cas de réponse complète dans le groupe nivolumab. Les données relatives à la survie globale n'étaient pas matures au moment de l'analyse. Au suivi minimal de 24 mois, l'ORR parmi tous les patients randomisés était de 27,2% (IC à 95%: 22,0; 32,9) dans le groupe traité par nivolumab et de 9,8% (IC à 95%: 5,3; 16,1) dans le groupe traité par chimiothérapie. La durée médiane de réponse était de 31,9 mois (intervalle: 1,4+-31,9) et de 12,8 mois (intervalle: 1,3+-13,6+), respectivement.
Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre nivolumab et la chimiothérapie lors de l'analyse préliminaire de survie globale et le suivi à 24 mois. L'analyse de survie globale n'a pas été ajustée pour tenir compte des effets des thérapies ultérieures, dont 54 (41%) patients du groupe de chimiothérapie ayant reçu ensuite un traitement par anti-PD1. Dans le groupe nivolumab, le nombre de patients avec augmentation du LDH (51,5%) et métastases cérébrales (20,2%) a été plus élevé que dans le groupe chimiothérapie (augmentation du LDH, 38,3%, métastases cérébrales, 13,5%).
Étude randomisée de phase 3 comparant le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le nivolumab en monothérapie par rapport à l'ipilimumab (CA209067)
Une étude randomisée de phase 3 (CA209067) a été menée en double aveugle pour évaluer la tolérance et l'efficacité du traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) par l'association nivolumab 1 mg/kg et ipilimumab 3 mg/kg ou par nivolumab 3 mg/kg en monothérapie vs ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie. L'étude incluait des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) souffrant d'un mélanome de stade III ou IV avéré, non résécable, indépendamment de l'expression de PD-L1. Les patients devaient présenter un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Des patients qui n'avaient reçu aucun traitement anticancéreux systémique antérieur contre leur mélanome non résécable ou métastatique ont été inclus dans l'étude. Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur était permis dans la mesure où il était terminé depuis au moins 6 semaines au moment de la randomisation. Les patients souffrant d'une maladie autoimmune active, d'un mélanome oculaire ou uvéal, de métastases cérébrales actives, de métastases leptoméningées, d'une forme aiguë ou chronique de l'hépatite B ou C ou d'une infection connue au VIH ou du SIDA étaient exclus de l'étude.
Au total, 945 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement d'association par nivolumab et ipilimumab (n = 314), le nivolumab en monothérapie (n = 316) ou l'ipilimumab en monothérapie (n = 315). Les patients de la branche du traitement d'association ont reçu du nivolumab à raison de 1 mg/kg pendant 60 minutes et de l'ipilimumab à raison de 3 mg/kg pendant 90 minutes, par administration intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis du nivolumab à raison de 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines. Les patients de la branche nivolumab en monothérapie ont reçu du nivolumab à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Les patients de la branche comparative ont reçu de l'ipilimumab à raison de 3 mg/kg, ainsi qu'un placebo en lieu et place du nivolumab par administration intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis le placebo toutes les 2 semaines. La randomisation était stratifiée selon les statuts d'expression de PD-L1 et de BRAF et selon la stadification M de la classification proposée par l'American Joint Committee of Cancer (AJCC). Le traitement a été poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé et arrêté dès lors que le patient ne le tolérait plus. Les tumeurs ont été évaluées 12 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année, puis toutes les 12 semaines. Les co-critères d'évaluation principaux étaient la survie sans progression (PFS) et l'OS. L'ORR et le délai de réponse étaient également analysés. L'étude visait à déterminer si l'expression de PD-L1 constituait un biomarqueur prédictif des co-critères d'évaluation principaux.
Les caractéristiques initiales étaient globalement comparables entre les trois groupes. L'âge moyen était de 61 ans (de 18 à 90 ans) et la population de patients étudiée était composée à 65% d'hommes et à 97% d'individus de type caucasien. Les patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 (73%) ou 1 (27%). La majorité des patients présentaient une maladie de stade IV (93%) selon la classification AJCC et 58% relevaient du stade M1c au début de l'étude. 22% des patients avaient reçu un traitement adjuvant antérieur. 32% des patients présentaient un mélanome à mutation BRAF positive; 26,5% un mélanome PD-L1 positif (≥5% d'expression au niveau de la membrane cellulaire tumorale). 4% des patients présentaient des antécédents de métastases cérébrales et 36% des taux de LDH supérieurs à la normale à l'inclusion.
Au suivi minimal de 9 mois, le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont démontré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (PFS) par rapport à l'ipilimumab. Le hazard ratio (HR) était de 0,42 (IC à 99,5%: 0,31; 0,57; p < 0,0001) et 0,57 (IC à 99,5%: 0,43; 0,76; p < 0,0001) respectivement. La PFS médiane était de 11,5 mois (IC à 95%: 8,9; 16,7) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab, 6,9 mois (IC à 95%: 4,3; 9,5) pour le nivolumab en monothérapie et 2,9 mois (IC à 95%: 2,8; 3,4) pour l'ipilimumab. Les taux de PFS à 6 mois étaient respectivement de 62% (IC à 95%: 56; 67), 52% (IC à 95%: 46; 57) et 29% (IC à 95%: 24; 34). Les taux de PFS à 9 mois étaient respectivement de 56% (IC à 95%: 50; 61), 45% (IC à 95%: 40; 51) et 21% (IC à 95%: 17; 26). Au suivi minimal de 28 mois, le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont démontré une amélioration statistiquement significative de la survie globale par rapport à l'ipilimumab. Le HR était 0,55 (IC à 98%: 0,42; 0,72; p< 0,0001) et 0,63 (IC à 98%: 0,48; 0,81; p< 0,0001), respectivement. La survie globale médiane n'a pas été atteinte pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et pour le nivolumab en monothérapie (IC à 95%: 29,1; NE). La survie globale médiane avec l'ipilimumab était de 20,0 mois (IC à 95%: 17,1; 24,6). Les taux de survie globale à 12 mois étaient respectivement de 73% (IC à 95%: 68; 78), 74% (IC à 95%: 69; 79) et 67% (IC à 95%: 61; 72). Les taux de survie globale à 24 mois étaient respectivement de 64% (IC à 95%: 59; 69), 59% (IC à 95%: 53; 64) et 45% (IC à 95%: 39; 50). Le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont par ailleurs démontré une amélioration de l'ORR évalué par le médecin investigateur par rapport à l'ipilimumab. Le rapport des cotes (odds ratio) était de 6,5 (IC à 95%: 3,8; 11,1) et 3,5 (IC à 95%: 2,1; 6,0). L'ORR était de 59% (185/314; IC à 95%: 53,3; 64,4) pour le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab, 45% (141/316; IC à 95%: 39,1; 50,3) pour le nivolumab en monothérapie et 19% (60/315; IC à 95%: 14,9; 23,8) pour l'ipilimumab. On observait une réponse complète chez 54 patients (17%), 47 patients (15%) et 14 patients (4%) respectivement.
La durée médiane de réponse n'était pas encore atteinte au moment de l'analyse, avec un suivi minimal de 28 mois, dans le groupe nivolumab-ipilimumab (NE); elle était de 31 mois (IC à 95% 31; NE) dans le groupe nivolumab et de 18 mois (IC à 95% 8,3; NE) dans le groupe Ipilimumab. Il y a eu une réponse continue dans les branches de l'étude comme suit: 67% (124/185) des patients ayant répondu au nivolumab en association avec l'ipilimumab, 67% (94/141) des patients ayant répondu au nivolumab en monothérapie et 50% (30/60) des patients ayant répondu à l'ipilimumab en monothérapie. Les résultats constatés concernant la survie globale, la PFS et l'ORR dans la branche du traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et dans la branche nivolumab en monothérapie étaient constants dans tous les sous-groupes de patients. Un avantage pouvait être démontré indépendamment du statut BRAF ou du niveau d'expression de PD-L1. Comparativement à l'ensemble de la population de l'étude, aucune différence n'a été observée en termes de profil de tolérance en fonction du statut BRAF et du niveau d'expression de PD-L1.
Étude randomisée de phase 2 comparant le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab au traitement par ipilimumab (CA209069)
Une étude randomisée de phase 2 (CA209069) a été menée en double aveugle pour évaluer la tolérance et l'efficacité du traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) par l'association nivolumab et ipilimumab en comparaison avec l'ipilimumab en monothérapie. Les principaux critères d'inclusion et le plan d'étude étaient similaires à ceux de l'étude CA209067. Les patients ont été inclus indépendamment de l'expression de PD-L1. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était l'ORR estimé par le médecin investigateur selon la classification RECIST 1.1 chez les patients présentant un mélanome non résécable ou métastatique porteurs du gène BRAFsauvage. La survie sans progression (PFS) constituait un critère d'évaluation secondaire chez ces mêmes patients.
Au total, 142 patients ont été randomisés, 95 dans la branche de l'association nivolumab/ipilimumab et 47 dans la branche ipilimumab. Les caractéristiques de la population d'étude à l'inclusion étaient généralement équilibrées d'un groupe de traitement à l'autre, à l'exception des antécédents de métastases cérébrales (4% dans la branche nivolumab en association avec ipilimumab et aucun cas dans la branche ipilimumab), des cas de mélanome acral ou muqueux (respectivement 8% et 21% des cas) et des cas de mélanome cutané (respectivement 84% et 62% des cas). 77% des patients présentaient un mélanome à gène BRAF de type sauvage et 23% un mélanome à gène BRAF muté (positif).
Sur les 72 patients présentant un mélanome à gène BRAF de type sauvage traités par nivolumab en association avec ipilimumab, 44 (61%) ont démontré une amélioration statistiquement significative de l'ORR, contre 4 patients traités par ipilimumab sur 37 (11%). Le rapport des cotes (odds ratio) était de 13 (IC à 95%: 4; 54; p< 0,0001). On a observé une réponse complète chez 16 patients (22%) traités par nivolumab en association avec ipilimumab et aucune chez les patients du groupe ipilimumab. Au suivi minimal de 11 mois, le nivolumab en association avec l'ipilimumab a entraîné une amélioration statistiquement significative de la PFS par comparaison avec l'ipilimumab, avec un hazard ratio de 0,40 (IC à 95%: 0,23; 0,68; p=0,0006). La PFS médiane des patients présentant le gène BRAF de type sauvage n'était pas atteinte dans le groupe nivolumab/ipilimumab et s'élevait à 4,4 mois (IC à 95%: 2,8; 5,8) pour l'ipilimumab. Les taux de PFS à 6 mois étaient respectivement de 68% (IC à 95%: 55; 77) et 31% (IC à 95%: 16; 47). À 12 mois, les taux de PFS estimés s'élevaient respectivement à 55% (IC à 95%: 42; 66) et 22% (IC à 95%: 9; 39). Au suivi minimal de 36 mois, le nivolumab en association avec l'ipilimumab avait entraîné une amélioration de la survie globale par comparaison avec l'ipilimumab. Le HR était 0,62 (IC à 95%: 0,35; 1,10). La survie globale médiane n'avait pas été atteinte (IC à 95%: 29,3; NE) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et était de 32,9 mois (IC à 95%: 10,3; NE) pour l'ipilimumab. Les taux de survie globale à 12 mois étaient respectivement de 78% (IC à 95%: 66; 86) et 62% (IC à 95%: 44; 75). Les taux de survie globale à 24 mois étaient respectivement de 68% (IC à 95%: 56; 78) et 53% (IC à 95%: 36; 68). Les taux de survie globale à 36 mois étaient respectivement de 61% (IC à 95%: 49; 71) et 44% (IC à 95%: 28; 60).
Sur les 44 patients présentant le gène BRAF de type sauvage randomisés dans la branche de traitement par l'association nivolumab et ipilimumab et ayant démontré une réponse objective, 36 (82%) répondaient encore au traitement au moment de la mise à jour de l'analyse, avec un suivi minimal de 11 mois.
Chez les 38 patients présentant un mélanome à gène BRAF de type sauvage ayant arrêté le traitement par l'association nivolumab et ipilimumab en raison d'effets secondaires indésirables, l'ORR confirmé s'élevait à 71% (27/38), parmi lesquels 26% (10/38) présentaient une réponse complète (RC).
Traitement adjuvant du mélanome après résection complète
Étude randomisée de phase 3 comparant le nivolumab au placebo (CA20976K)
La sécurité et l'efficacité de nivolumab 480 mg en monothérapie pour le traitement de patients avec mélanome entièrement réséqué ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III, randomisée, en double aveugle (CA20976K). L'étude a inclus des patients adultes avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1 et un mélanome histologiquement confirmé, entièrement réséqué, de stade IIB ou IIC (American Joint Committee on Cancer, 8e édition). Les conditions d'inclusion dans l'étude comprenaient une résection complète du mélanome primitif (R0) et une biopsie négative des ganglions sentinelles dans les 12 semaines avant la randomisation. Les patients ont été inclus indépendamment de leur statut tumoral PD-L1. Les patients atteints de mélanome oculaire/uvéal ou muqueux, souffrant d'une maladie autoimmune antérieure ou présentant une pathologie nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (≥10 mg/j de prednisone ou équivalent) ou tout autre traitement immunosuppresseur, ainsi que les patients ayant subi un traitement du mélanome antérieur (à l'exception de patients ayant subi une intervention chirurgicale), et les patients ayant déjà reçu un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire ont été exclus de l'étude.
Au total 790 patients ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit le nivolumab (n = 526), administré toutes les 4 semaines par voie intraveineuse pendant 30 minutes à la dose de 480 mg, ou le placebo (n = 264) pendant 1 an maximum ou jusqu'à récidive de la maladie ou apparition de toxicités inacceptables. La randomisation des patients a été stratifiée selon le stade T de la 8e édition de l'AJCC (T3b vs T4a vs T4b). Les tumeurs ont été évaluées toutes les 26 semaines pendant les années 1 à 3, puis toutes les 52 semaines du mois 36 au mois 60.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans récidive (recurrence-free survival, RFS). La RFS, évaluée par le médecin de l'étude, était définie comme la période de temps entre la randomisation et la première récurrence de la tumeur (métastases locales, régionales ou distantes), la survenue d'un nouveau mélanome primaire ou le décès de toute cause, selon la première éventualité. Les critères secondaires étaient la survie globale (OS) et la survie sans métastases à distance (DMFS).
Les caractéristiques initiales étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de 62 ans (entre 19 et 92 ans), 61% étaient des hommes et 98% de type caucasien. Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (94%) ou 1 (6%). Soixante pour cent présentaient un mélanome de stade IIB et 40%un stade IIC.
Une analyse intermédiaire primaire prédéfinie (durée de suivi minimum de 8 mois) a montré une amélioration statistiquement significative de la RFS pour le nivolumab comparé au placebo, avec un HR de 0,42 (IC à 95%: 0,30, 0,59; p< 0,0001).
L'OS n'avait pas encore été formellement évaluée au moment de cette analyse. Lors du suivi médian de 24 mois environ, le nombre total de décès était de 21 (4,0%) dans le groupe nivolumab et de 16 (6,1%) dans le groupe placebo. Le nombre de décès rapportés dans les 30 et 100 jours après la dernière dose était similaire dans les deux groupes de traitement.
Étude randomisée de phase 3 comparant le traitement par nivolumab 3 mg/kg vs ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)
La sécurité et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie pour le traitement de patients avec mélanome entièrement réséqué ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III, randomisée, en double aveugle (CA209238). Les patients adultes (18 ans ou plus) ayant un statut de performance ECOG de 0 ou 1, atteints d'un mélanome de stade IIIB/C ou stade IV selon les critères de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7e édition, histologiquement confirmé et complètement réséqué chirurgicalement, ont été inclus dans l'étude. Les patients ont été inclus indépendamment de leur statut tumoral PD-L1. Les patients atteints de mélanome oculaire/uvéal, souffrant d'une maladie autoimmune antérieure ou présentant une pathologie nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (≥10 mg/j de prednisone ou équivalent) ou tout autre traitement immunosuppresseur, ainsi que les patients ayant subi un traitement du mélanome antérieur (à l'exception de patients ayant subi une intervention chirurgicale, ayant reçu une radiothérapie adjuvante après une résection neurochirurgicale de lésions du système nerveux central et ayant terminé un traitement adjuvant par interféron ≥6 mois avant la randomisation), ont été exclus de l'étude.
Au total, 906 patients ont été randomisés pour recevoir soit le nivolumab 3 mg/kg (n = 453), administré toutes les 2 semaines, soit l'ipilimumab 10 mg/kg (n = 453), administré toutes les 3 semaines (4 doses), puis toutes les 12 semaines à partir de la semaine 24 et jusqu'à 1 an. La randomisation des patients était stratifiée selon l'expression tumorale PD-L1 (≥5% et < 5%/indéterminée) et le stade de la maladie selon le système de classement de l'AJCC. Les tumeurs ont été évaluées toutes les 12 semaines pendant les 2 premières années, puis tous les 6 mois. Le critère d'efficacité primaire était la survie sans récidive (recurrence-free survival, RFS). La RFS, évaluée par le médecin de l'étude, était définie comme la période de temps entre la randomisation et la première récurrence de la tumeur (métastases locales, régionales ou distantes), la survenue d'un nouveau mélanome primaire ou le décès quelle que soit sa cause.
Les caractéristiques initiales étaient équilibrées entre les groupes. L'âge médian était de 55 ans (entre 18 et 86 ans) et la population de patients étudiée était composée à 58% d'hommes et à 95% d'individus de type caucasien. Le statut de performance ECOG à l'inclusion dans l'étude (valeur initiale) était de 0 (90%) ou 1 (10%). La majorité des patients étaient au stade III (81%, stade IIIB 34%, stade IIIC 47%) et 19% étaient au stade IV. 42% des patients étaient porteurs de la mutation V600 du gène BRAF et 45% présentaient un mélanome à gène BRAF de type sauvage. Le statut BRAF de 13% des patients était indéterminé. 48% des patients avaient des ganglions lymphatiques macroscopiques et 32% présentaient une ulcération de la tumeur. 34% des patients avaient une expression tumorale PD-L1 ≥5% selon les tests cliniques de l'étude. La répartition des patients dont l'expression tumorale PD-L1 était quantifiable était équilibrée entre les groupes. Le niveau d'expression tumorale de PD-L1 a été mesuré à l'aide du test PD-L1 PharmDx IHC 28-8.
Après un suivi minimal d'environ 24 mois, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la RFS pour les patients du bras nivolumab par rapport au bras ipilimumab 10 mg/kg, dans l'ensemble de la population randomisée. Le hazard ratio était de 0,66 (IC à 95%: 0,54; 0,81; test log-rank stratifié valeur p< 0,0001). La RFS médiane estimée (IC à 95%) était de 30,8 mois (30,75; NE) dans le bras nivolumab et de 24,1 mois (16,56; NE) dans le bras ipilimumab. Les taux de RFS (IC à 95%) après 12, 18 et 24 mois étaient de 70,4% (65,9; 74,4), 65,8% (61,2; 70,0) et 62,2% (57,9; 67,0) pour nivolumab et de 60,0% (55,2; 64,5), 53,0% (48,1; 57,6) et 50,2% (45,3; 54,8) pour ipilimumab. Le bénéfice en termes de RFS était cohérent dans tous les sous-groupes, y compris l'expression tumorale PD-L1, le statut BRAF et le stade de la maladie.
L'analyse de survie globale est toujours en cours.
Posologie de 480 mg toutes les 4 semaines dans le mélanome
Étude randomisée de phase 3 de nivolumab + ipilimumab vs nivolumab en monothérapie CA209915)
Dans le bras nivolumab en monothérapie de l'étude, un total de 917 patients atteints d'un mélanome de stade IIIb/c/d ou de stade IV complètement réséqué ont reçu un traitement adjuvant du nivolumab 480 mg toutes les 4 semaines. Le principal critère d'efficacité était la survie sans récidive. Avec un suivi minimum de 24 mois, le traitement par nivolumab à la dose de 480 mg toutes les 4 semaines a permis d'obtenir des taux de survie sans récidive de 74,3%, 68,3% et 64,6% à 12, 18 et 24 mois, respectivement, ce qui correspond aux taux de survie sans récidive rapportés dans l'étude CA209238 (nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines).
Carcinome à cellules rénales
Étude randomisée de phase 3 comparant le traitement par nivolumab vs évérolimus (CA209025)
La sécurité et l'efficacité du nivolumab 3 mg/kg en monothérapie pour le traitement du carcinome à cellules rénales (CCR) avancé a été étudié dans une étude de phase 3 randomisée en ouvert (CA209025). Des patients adultes (18 ans ou plus) ont été inclus dans l'étude, chez lesquels une progression de la maladie a été constatée pendant ou à la suite d'une ou de deux thérapies anti-angiogéniques, mais pas plus de 3 thérapies systémiques précédentes. Une autre exigence était un score de performance de Karnofsky (Karnofsky Performance Score, KPS) ≥70%. Les patients ont été inclus dans cette étude indépendamment de leur statut PD-L1. Les patients ayant des antécédents ou actuellement des métastases cérébrales, un pré-traitement avec un inhibiteur de la mTOR (cible mammalienne de la rapamycine), une maladie auto-immune active ou un état de santé exigeant une immunosuppression systémique, ont été exclus de l'étude.
Les patients ont été randomisés dans le bras nivolumab, qui est administré par voie intraveineuse à une dose de 3 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines pendant 60 minutes, ou le bras évérolimus, qui est administré par voie orale à une dose de 10 mg/jour. Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était présent ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. Des évaluations tumorales ont été faites 8 semaines après la randomisation, puis durant la première année, toutes les 8 semaines, et ensuite toutes les 12 semaines jusqu'à ce qu'il y ait une progression ou un arrêt du traitement, en fonction de ce qui se produisait plus tard. Les évaluations de la tumeur ont été poursuivies chez les patients ayant terminé le traitement pour des raisons autres qu'une progression de la maladie. Un traitement après progression définie par un médecin d'étude selon les critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), version 1.1, a été autorisé si le bénéfice clinique était évident et que la substance d'essai était tolérée, selon le médecin de l'étude. Le critère principal d'efficacité était la survie globale (OS). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le taux de réponse objectif (TRO) évalué par l'investigateur et la survie sans progression (SSP).
En tout, 821 patients ont été randomisés pour recevoir du nivolumab (n = 410) ou de l'évérolimus (n = 411). Les caractéristiques à l'entrée dans l'étude étaient généralement équilibrées dans les deux groupes. L'âge médian était de 62 ans (entre 18 et 88) avec 40% ≥65 ans et 9% ≥75 ans. La majorité des patients étaient des hommes (75%) et d'origine caucasienne (88%), de même tous les groupes à risque selon le Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) étaient représentés et 34% et 66% des patients avaient un KPS de respectivement 70 à 80% et 90 à 100%. La majorité des patients (72%) avait suivi préalablement un traitement antiangiogénique. Le temps médian entre le diagnostic initial et la randomisation était de 2,6 ans à la fois dans le groupe nivolumab et dans le groupe évérolimus. La durée médiane de traitement a été de 5,5 mois (intervalle de 0 à 29,6+ mois) dans le groupe de patients sous nivolumab et 3,7 mois (intervalle de 6 jours à 25,7+ mois) dans le groupe de patients sous évérolimus.
Le nivolumab a montré une amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS) en comparaison à évérolimus au moment de l'analyse intermédiaire prédéfinie avec la présence de 398 événements (70% du nombre prévu d'événements pour l'analyse finale). Le hazard ratio était de 0,73 (IC de 98,52%: 0,57; 0,93; Test log rang stratifé p = 0,0018). La médiane de OS était de 25 mois (IC de 95%: 21,7; NE) pour le nivolumab et de 19,6 mois (IC de 95%: 17,6; 23,1) pour l'évérolimus. Le taux de OS (IC de 95%) après 6 mois et 12 mois était de 89,2% (85,7; 91,8) respectivement 76,0% (71,5; 79,9) pour le nivolumab; et 81,2% (77,0; 84,7) respectivement 66,7% (61,8; 71,0) pour l'évérolimus. Le bénéfice en OS était indépendant du statut d'expression de la PD-L1.
Le TRO évalué par le médecin de l'étude en utilisant les critères RECIST 1.1, s'élevait à 25,1% (103/410, IC de 95%: 21,0; 29,6) dans le groupe nivolumab et à 5,4% (22/411, IC de 95%: 3,4; 8,0) dans le groupe évérolimus (Test de Cochran-Mantel Haenszel p< 0,0001). Quatre patients ont présenté une réponse complète dans le groupe nivolumab et deux patients dans le groupe évérolimus. La SSP médiane était de 4,6 mois (IC de 95%: 3,71; 5,39) pour le nivolumab et de 4,4 mois (IC de 95%: 3,71; 5,52) pour l'évérolimus.
Étude randomisée de phase 3 comparant le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab vs sunitinib (CA209214)
La sécurité et l'efficacité de 3 mg/kg de nivolumab en association avec 1 mg/kg d'ipilimumab pour le traitement du carcinome à cellules rénales avancé ont fait l'objet d'une étude randomisée en ouvert de phase 3 (CA209214). Celle-ci a inclus des patients adultes (18 ans ou plus) atteints d'un carcinome à cellules rénales non traité, avancé ou métastatique, un statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥70% et du tissu tumoral à disposition pour le test PD-L1. La population d'efficacité primaire comprend des patients au profil de risque intermédiaire/défavorable, présentant 1 facteur de risque prédictif ou plus sur 6 selon les critères de l'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (moins d'un an écoulé entre le moment du diagnostic initial du carcinome à cellules rénales et la randomisation; KPS < 80%; hémoglobine inférieure au taux normal; calcium sérique corrigé supérieur à 10 mg/dL; thrombocytes supérieurs au taux normal; nombre total de neutrophiles supérieur au taux normal). Les patients étaient inclus dans l'étude indépendamment de leur statut PD-L1. Les patients ayant eu ou présentant actuellement des métastases cérébrales, une pathologie auto-immune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique étaient exclus de l'étude. Les patients ont été stratifiés selon le nombre de points prédictifs (risque favorable vs intermédiaire vs défavorable selon les critères IMDC) et par région (US vs Canada/Europe vs reste du monde).
Les patients ont été randomisés pour recevoir soit le nivolumab en association avec l'ipilimumab, suivi de nivolumab en monothérapie, soit le sunitinib. Dans le bras nivolumab/ipilimumab, ils recevaient, pendant la phase en association, 3 mg/kg de nivolumab pendant 60 min et 1 mg/kg d'ipilimumab pendant 30 min toutes les 3 semaines pour 4 doses, par voie intraveineuse; pendant la phase en monothérapie subséquente, ils recevaient 3 mg/kg de nivolumab toutes les 2 semaines par voie intraveineuse. Dans le bras sunitinib, ils recevaient chaque jour 50 mg de sunitinib pendant 4 semaines par voie orale, suivis de 2 semaines de pause par cycle. Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était présent ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. Les évaluations tumorales ont été faites pour la première fois 12 semaines après la randomisation et toutes les 6 semaines la première année, toutes les 12 semaines par la suite, jusqu'à ce qu'il y ait une progression ou un arrêt du traitement, en fonction de ce qui se produisait plus tard. La poursuite du traitement après une progression évaluée par l'investigateur selon les critères Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1 était autorisée lorsqu'une utilité clinique était manifeste et lorsque, selon l'avis de l'investigateur, la préparation à l'essai était bien tolérée. Les critères d'évaluation primaires étaient la survie globale (OS), le taux de réponse objective (ORR) et la survie sans progression (PFS), avec un alpha attribué de 0,04, 0,001 et 0,009, respectivement, chez les patients au profil de risque intermédiaire/défavorable. L'ORR et la PFS ont été déterminés par une commission d'examen radiologique indépendante (Independent Radiological Review Committee; IRRC).
Au total, 847 patients atteints d'un carcinome à cellules rénales au profil de risque intermédiaire/défavorable ont reçu soit le nivolumab en association avec l'ipilimumab (n = 425), soit le sunitinib (n = 422). Les caractéristiques initiales générales étaient équilibrées dans les deux groupes. L'âge médian était de 61 ans (entre: 21–85), 38% ayant ≥65 ans et 8% ayant ≥75 ans. La majorité était des hommes (73%) et d'origine européenne (87%); 31% et 69% des patients avaient un KPS de 70 à 80% et 90 à 100% respectivement. La période médiane écoulée entre le premier diagnostic et la randomisation, pour le groupe nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg comme pour le groupe sunitinib, était de 0,4 an. La durée médiane du traitement était de 7,9 mois (entre: 1 jour–21,4+ mois) pour les patients recevant nivolumab + ipilimumab et de 7,8 mois (entre: 1 jour–20,2+ mois) chez ceux recevant le sunitinib. 29% des patients ont pu poursuivre le traitement par nivolumab + ipilimumab après une progression de la maladie.
Avec un suivi minimal de 17,5 mois, l'étude a montré chez les patients au profil de risque intermédiaire/défavorable (n = 847) randomisés pour recevoir nivolumab + ipilimumab une OS et un ORR supérieurs et une amélioration du PFS par rapport au sunitinib. Le Hazard Ratio (HR) pour l'OS était de 0,63 (IC à 99,8%: 0,44; 0,89; valeur p stratifiée du test log-rank bilatéral < 0,0001) au moment de l'analyse intérimaire planifiée pour l'OS. L'OS médiane n'a pas été atteinte dans le groupe nivolumab + ipilimumab (IC à 95%: 28,2; NA) et était de 25,9 mois (IC à 95%: 22,1; NA) dans le groupe sunitinib. Le taux d'OS (IC à 95%) après 6 et 12 mois était de 89,5% (86,1; 92,1) et 80,1% (75,9; 83,6), respectivement, pour nivolumab + ipilimumab; et de 86,2% (82,4; 89,1) et 72,1% (67,4; 76,2), respectivement, pour sunitinib. Le bénéfice de survie a été observé indépendamment du statut d'expression du PD-L1.
L'ORR confirmée, évaluée par l'IRRC au moyen des critères RECIST v1.1, était de 41,6% (IC à 95%: 36,9; 46,5) dans le groupe nivolumab + ipilimumab et de 26,5% (IC à 95%: 22,4; 31,0) pour le groupe sunitinib, avec une différence stratifiée en termes d'ORR de 16,0% (IC à 95%: 9,8; 22,2; Le test DerSimonian-Laird p< 0,0001). Une réponse complète (complete response, CR) a été atteinte chez 40 (9,4%) patients dans le groupe nivolumab + ipilimumab et 5 (1,2%) patients dans le groupe sunitinib. Le HR pour la PFS selon l'IRRC était de 0,82 (IC à 99,1%: 0,64; 1,05; valeur p stratifiée du test log-rank bilatéral = 0,0331) et favorisait nivolumab + ipilimumab par rapport au sunitinib. La différence n'a pas atteint la significativité statistique. La PFS médiane était de 11,6 mois (IC à 95%: 8,71; 15,51) dans le groupe nivolumab + ipilimumab et de 8,4 mois (IC à 95%: 7,03; 10,81) pour le groupe sunitinib, ce qui représente une différence de 3,2 mois pour la PFS moyenne.
Étude randomisée, de phase 3, portant sur le nivolumab en association avec le cabozantinib ou le sunitinib (CA2099ER)
Dans le cadre d'une étude randomisée et ouverte de phase 3 (CA2009ER), on a analysé la sécurité et l'efficacité de nivolumab 240 mg en association avec le cabozantinib 40 mg pour le traitement de première ligne du carcinome à cellules rénales (CCR) avancé/métastatique. L'étude comportait des patients adultes (18 ans ou plus) atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé, non résécable ou métastatique, avec des composants à cellules claires, un indice de Karnofsky (KPS) ≥70% et une maladie mesurée selon les critères RECIST version 1.1, indépendamment de leur statut PD-L1 ou de leur groupe de risque IDMC. Les patients présentant un carcinome à cellules rénales non claires n'ont pas fait partie de l'étude pivot. Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur était autorisé, lorsque celui-ci ne contenait aucun principe actif précis contre le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) ou les récepteurs VEGF. Le traitement devait également être terminé au moins 6 mois avant la randomisation. Les patients exclus de l'étude étaient: ceux avec une maladie auto-immune ou d'autres affections qui requièrent une immunosuppression systémique, les patients qui ont déjà reçu un traitement avec des anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, les patients présentant une pression artérielle élevée mal contrôlée malgré un traitement antihypertenseur, des patients présentant des métastases cérébrales actives, des patients présentant des insuffisances surrénales non contrôlées, des patients présentant une invasion tumorale dans les gros vaisseaux sanguins (dans le tube gastro-intestinal ou les voies respiratoires supérieures), les patients présentant une fistule gastro-intestinale (perforation ou obstruction), les patients présentant une maladie cardiovasculaire sévère, les patients sujets aux saignements ou avec des traitements anticoagulants et les patients sous traitement concomitant contenant des inducteurs ou inhibiteurs CYP3A4 puissants. Les patients ont été stratifiés selon leur score IDMC, leur expression tumorale PD-L1 ou leur région.
Au total, 651 patients ont été randomisés et ont reçu soit du nivolumab 240 mg (n = 323) par injection intraveineuse toutes les deux semaines en association avec du cabozantinib 40 mg une fois par jour par voie orale ou bien du sunitinib (n = 328) 50 mg par jour, par voie orale, pendant 4 semaines, suivi de 2 semaines de pause. Le traitement s'est poursuivi jusqu'à une progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Le nivolumab a été administré jusqu'à 24 mois. Selon le point de référence, la première mesure de la tumeur a été effectuée 12 semaines (±7 jours) après la randomisation. Les mesures de tumeur suivantes ont été effectuées toutes les 6 semaines (±7 jours) jusqu'à la semaine 60, puis toutes les 12 semaines (±14 jours) jusqu'à l'apparition d'une progression radiographique et la confirmation par un examen central indépendant en aveugle (BICR). Le critère d'efficacité primaire était la PFS, déterminé par l'intermédiaire du BICR. Parmi les autres critères d'efficacité figurent l'OS et l'ORR comme critères secondaires importants selon le test statistique hiérarchique.
Les caractéristiques de référence étaient en général équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de 61 ans (plage: 28-90) dont 38,4% de plus de 65 ans et 9,5% de plus de 75 ans. La majorité des patients étaient des hommes (73,9%), blancs (81,9%) et 23,2% et 76,5% des patients avaient un KPS de référence entre 70 et 80% et 90% et 100% respectivement. Le score pronostique IMDC (selon IRT) était de 0 (profil de risque favorable) chez 22,4% des patients, compris entre 1 et 2 (profil de risque intermédiaire) chez 57,8% des patients et compris entre 3 et 6 (profil de risque défavorable) chez 19,8% des patients. Alors que 95,4% des patients inscrits présentaient un carcinome à cellules rénales métastatique, l'affection était localement avancée dans 4,5% des cas. La durée de traitement médiane était de 14,3 mois (plage: 0,2-27,3 mois) chez les patients traités au nivolumab et au cabozantinib et de 9,2 mois (plage: 0,8-27,6 mois) chez les patients traités au sunitinib.
Lors d'un suivi minimal (follow-up) de 10,6 mois, l'étude a montré un avantage significatif d'un point de vue statistique pour les critères PFS, OS et ORR pour les patients qui ont été randomisés dans le groupe nivolumab en association avec le cabozantinib, par rapport au sunitinib. Chez les patients présentant un profil de risque intermédiaire/défavorable, la PFS médiane selon le BICR était de 16,6 mois (IC à 95%: 11,17; 22,93) dans le groupe nivolumab + cabozantinib et de 7,1 mois (IC à 95%: 5,68; 8,90) dans le groupe sunitinib (HR = 0,48; IC à 95%: 0,37, 0,61). Les résultats de la PFS concernaient au total 114 des 249 patients (45,8%) dans le groupe nivolumab + cabozantinib et 156 des 256 patients (61%) dans le groupe sunitinib. La HR pour l'OS était de 0,56 (IC à 95%: 0,40, 0,79).
L'OS médiane n'a pas été atteinte (NE) dans le groupe nivolumab + cabozantinib et n'a pas été atteinte (NE) dans le groupe sunitinib (IC à 95%: 19,68; NE). Les résultats de l'OS concernaient au total 57 des 249 patients (22,9%) du groupe nivolumab + cabozantinib et 88 des 256 patients (34,4%) du groupe sunitinib. L'ORR évalué et confirmé par le BICR selon RECIST v1.1 était de 52,2% (IC à 95%: 45,8; 58,6) dans le groupe nivolumab + cabozantinib et de 23,0% (IC à 95%: 18,0; 28,7) dans le groupe sunitinib.
Dans une analyse actualisée avec un suivi minimal de 25,4 mois, la durée médiane du traitement était de 21,8 mois (plage: 0,2-42,0 mois) dans le groupe nivolumab + cabozantinib et de 8,9 mois (plage: 0,5-41,4 mois) dans le groupe sunitinib. Chez les patients présentant un profil de risque intermédiaire/défavorable, la PFS médiane selon le BICR était de 16,4 mois (IC à 95%: 11,20; 19,32) dans le groupe nivolumab + cabozantinib et de 7,1 mois (IC à 95%: 5,68; 8,90) dans le groupe sunitinib (HR = 0,51; IC à 95%: 0,41, 0,64). Le HR pour l'OS était de 0,66 (IC à 95%: 0,50, 0,85) avec une OS médian de 37,6 mois (IC à 95%: 32,53; N.A.) dans le groupe nivolumab + cabozantinib et de 29,0 mois (IC à 95%: 23,39; 36,17) dans le groupe sunitinib. L'ORR selon le BICR était de 52,6% (IC à 95%: 46,2; 58,9) dans le groupe nivolumab + cabozantinib et de 23,8% (IC à 95%: 18,7; 29,5) dans le groupe sunitinib.
Lymphome de Hodgkin classique
La sécurité et l'efficacité du nivolumab à la dose de 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du LHc récidivant ou réfractaire suite à une ASCT et traitement par brentuximab védotine ont été évaluées dans une étude en cohortes multiples de phase II, à un seul bras, menée en ouvert, multicentrique et mondiale (CA209205).
80 patients ont été inclus dans la cohorte B et recevaient, après une ASCT et un traitement par brentuximab védotine, du nivolumab en monothérapie toutes les 2 semaines à une dose de 3 mg/kg par intraveineuse pendant 60 minutes. Les premières évaluations tumorales ont été menées 9 semaines après le début du traitement et ont été poursuivies ensuite jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'interruption du traitement.
Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse globale (overall response rate, ORR), déterminé par un comité d'examen radiologique indépendant (Independent Radiological Review Committee, IRRC). La durée de la réponse constituait un autre critère d'évaluation de l'efficacité. Au moment de la soumission des données, le suivi n'était pas encore clôturé.
L'âge médian était de 37 ans (entre 18 et 72 ans). La majorité des patients étaient des hommes (64%). L'indice fonctionnel ECOG à l'inclusion était de 0 (52,5%) ou 1 (47,5%). 49% des patients avaient reçu ≥5 cycles thérapeutiques systémiques préalables. 92,5% des patients avaient une ASCT antérieure et 7,5% avaient ≥2 ASCT antérieures. La durée médiane de la greffe la plus récente jusqu'à la première dose du traitement à l'étude était de 3,4 ans (dispersion: 0,2-19,0).
Dans la cohorte B de cette étude, 68% (IC à 95%: 56; 78) des patients ont atteint une réponse objective, dont 8% (IC à 95%: 3; 16) une rémission complète et 60% (IC à 95%: 48; 71) une rémission partielle. La durée de réponse médiane était de 13,1 mois (IC à 95%: 8,7; NE; dispersion: 0,0+; 14,2+). Le temps médian jusqu'à la réponse a été signalé comme étant de 2,1 mois (dispersion: 1,6; 11,1) avec une durée de suivi médiane de 15,4 mois (dispersion: 1,9; 18,5).
CA209039 était une étude de soutien de phase Ib, multidose et avec augmentation de la dose, menée en ouvert et multicentrique portant sur le nivolumab en cas de malignités hématologiques récidivantes/réfractaires chez 23 patients LHc qui étaient traités par le nivolumab en monothérapie à une dose de 3 mg/kg, dont 15 patients avaient reçu précédemment un traitement par brentuximab védotine comme traitement de secours suite à une ASCT, ce qui était comparable à la cohorte B de l'étude CA209205. Les premières évaluations tumorales ont été menées 4 semaines après le début du traitement et ont été poursuivies ensuite jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'interruption du traitement. Le critère d'évaluation principal était l'ORR jugé par le médecin investigateur, qui était évalué rétrospectivement par l'IRRC.
Dans cette étude, 9 des 15 patients (60%) avec un traitement préalable par brentuximab védotine comme traitement de secours après une ASCT avaient atteint une réponse objective, qui a été classée comme rémission partielle dans tous les cas.
Carcinome épidermoïde de la tête et du cou
La sécurité et l'efficacité du nivolumab à la dose de 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETC) métastatique ou récidivant ont été étudiés dans une étude de phase 3 randomisée en ouvert (CA209141). L'étude incluait des patients (âgés de 18 ans et plus), chez lesquels avait eu lieu une progression de la maladie pendant ou après un traitement préalable à base de platine et présentant un score de performance de 0 ou 1. Le traitement préalable à base de platine était administré en tant que traitement adjuvant, néo-adjuvant, primaire, récidive ou métastase. Les patients étaient inclus indépendamment de leur statut vis-à-vis du PD-L1 et du virus du papillome humain (VPH). Les patients atteints de maladie auto-immune active, de maladies nécessitant une immunosuppression, de carcinome du nasopharynx récurrent ou métastatique, de carcinome épidermoïde d'histologie primaire inconnue ou d'histologie salivaire, avec tumeurs d'histologie non squameuse (par ex. mélanome de la muqueuse), ou avec des métastases cérébrales non traitées étaient exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient inclus s'ils avaient retrouvé l'état neurologique initial (référence) au moins 2 semaines avant l'entrée dans l'étude, et que les corticoïdes avaient été soit arrêtés, soit à une dose stable ou décroissante < 10 mg équivalent de prednisone par jour.
Un total de 361 patients ont été randomisés pour recevoir soit nivolumab (n = 240), 3 mg/kg administrés par voie intraveineuse en 60 minutes toutes les 2 semaines, soit sous un autre traitement au choix du médecin de l'étude (Investigator's Choice), consistant en soit cétuximab (n = 15), 400 mg/m2 en dose de charge suivi de 250 mg/m2 de façon hebdomadaire, ou méthotrexate (n = 52), 40 à 60 mg/m2 de façon hebdomadaire, ou docétaxel (n = 54), 30 à 40 mg/m2 de façon hebdomadaire. La randomisation était stratifiée en fonction d'un traitement préalable par cétuximab. Le traitement était poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré par le patient. Une évaluation de la tumeur était effectuée à 9 semaines après la randomisation selon les Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1, puis toutes les 6 semaines. La poursuite du traitement après une progression initiale déterminée par l'investigateur selon RECIST version 1.1 était également autorisée pour les patients recevant du nivolumab, si le bénéfice clinique paraissait évident et si le médicament était toléré selon l'investigateur. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (OS). Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité comprenaient la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur, et le taux de réponse objective (ORR).
Les caractéristiques à l'inclusion dans l'étude étaient similaires dans les deux groupes. L'âge médian était de 60 ans (plage: 28–83) dont 31% des patients étaient âgés de ≥65 ans et 5% étaient âgés de ≥75 ans. La plupart des patients étaient des hommes (83%) et d'origine caucasienne (83%). Le statut de performance ECOG à l'inclusion dans l'étude (référence) était 0 (20%) ou 1 (78%). 77% étaient des fumeurs actifs ou anciens fumeurs, 90% étaient au stade IV de la maladie, et 66% présentaient deux lésions ou plus. La proportion de patients ayant reçu 1, 2 ou 3 et plus traitements préalables était de 45%, 34% et 20%. 25% étaient VPH-16 positifs.
Après un suivi d'au moins 11,4 mois, l'étude montrait une amélioration statistiquement significative de l'OS chez les patients randomisés dans le bras nivolumab par comparaison à l'Investigator's Choice. Le rapport de risque était de 0,71 (IC à 95%: 0,55; 0,90; test de log-rank stratifié valeur p = 0,0048). L'OS médiane était de 7,72 mois (IC à 95%: 5,68; 8,77) pour le nivolumab et de 5,06 mois (IC à 95%: 4,04; 6,24) pour l'Investigator's Choice. Le taux d'OS (IC à 95%) après 3 mois, 6 mois, 12 mois et 18 mois était de 71,3% (65,1; 76,6), 56,5% (49,9; 62,5), 34,0% (28,0; 40,1) et 21,5% (16,2; 27,4) pour le nivolumab; et de 74,2% (65,4; 81,1), 43,0% (34,0; 51,7), 19,7% (13,0; 27,3) et 8,3% (3,6; 15,7) pour l'Investigator's Choice. Dans le groupe nivolumab, les patients qui présentaient une expression tumorale de PD-L1 selon tous les niveaux d'expression prédéfinis, bénéficiaient d'une probabilité plus importante de survie plus longue par comparaison avec le groupe du Investigator's Choice. L'amplitude de l'avantage de survie était homogène pour le niveau d'expression PD-L1 ≥1%, ≥5% et ≥10%.
La PFS médiane était de 2,04 mois (IC à 95%: 1,91; 2,14) pour le nivolumab et de 2,33 mois (IC à 95%: 1,97; 3,12) pour l'Investigator's Choice. Le taux de PFS (IC à 95%) après 3 mois, 6 mois et 12 mois était de 37,0% (30,7; 43,3), 21,0% (15,9; 26,6) et 9,5% (6,0; 13,9) pour le nivolumab et de 42,4% (33,2; 51,3), 11,1% (5,9; 18,3) et 2,5% (0,5; 7,8) pour l'Investigator's Choice. Le ORR déterminé par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1 était de 13,3% (32/240, IC à 95%: 9,3; 18,3) dans le groupe nivolumab et de 5,8% (7/121, IC à 95%: 2,4; 11,6) dans le groupe Investigator's Choice. Six patients ont présenté une réponse complète dans le groupe nivolumab et un patient dans le groupe Investigator's Choice. La durée de réponse médiane était de 9,7 mois (2,8; 20,3+) pour le nivolumab et de 4,0 mois (1,5+; 8,5+) pour l'Investigator's Choice.
Les appréciations des patients (patient-reported outcomes, PROs) étaient recueillies au moyen de trois questionnaires: le QLQ-C30 de l'EORTC, le QLQ-H&N35 de l'EORTC et le EQ-5D, version à 3 niveaux. Sur 15 semaines de suivi, les patients traités par nivolumab rapportaient des résultats généralement stables, alors que les patients du groupe Investigator's Choice rapportaient des aggravations cliniquement significatives au niveau fonctionnel (par ex. fonction corporelle, fonction de rôle, fonction sociale) et état de santé ainsi qu'une augmentation de la symptomatologie (par ex. fatigue, dyspnée, perte d'appétit, douleurs, problèmes sensoriels, problèmes de relations sociales). Les résultats de questionnaires patients dans le cadre d'un schéma en ouvert doivent être interprétés avec prudence.
Cancer colorectal
Étude de phase 3 en ouvert portant sur le nivolumab en association avec l'ipilimumab vs chimiothérapie chez des patients atteints de CRC métastatique avec dMMR ou MSI-H sans pré-traitement (CA209-8HW)
La sécurité et l'efficacité du nivolumab 240 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines pour 4 doses maximum, suivis de nivolumab 480 mg en monothérapie toutes les 4 semaines pour le traitement de première ligne des cancers colorectaux métastiques et non résécables avec statut dMMR ou MSI-H connu ont été évaluées dans une étude en ouvert de phase 3 randomisée et à plusieurs bras (CA209-8HW). Le statut dMMR ou MSI-H a été déterminé selon la méthode de référence locale par PCR, NGS ou IHC. L'évaluation centralisée du statut MSI-H par test PCR (Idylla MSI) et le statut dMMR par IHC (Omnis MMR) a été réalisée rétrospectivement sur des échantillons tumoraux qui avaient été utilisés pour la détermination locale du statut dMMR/MSI-H. Les patients dont le statut dMMR/MSI-H a été confirmé au niveau central par PCR ou IHC ont constitué la population d'efficacité primaire. Les patients présentant des métastases symptomatiques, une maladie auto-immune active, sous traitement systémique par corticostéroïdes ou immunosuppresseurs ou qui avaient été traités par un inhibiteur de point de contrôle immunitaire ont été exclus de l'étude. La randomisation a été stratifiée en fonction de la localisation de la tumeur (gauche vs droite). Les patients dans le bras chimiothérapie pouvaient recevoir le nivolumab en association avec l'ipilimumab après progression évaluée par le BICR.
Au total, 303 patients atteints de CRC métastatique non prétraités ont été randomisés dans l'étude, 202 patients sous nivolumab en association avec l'ipilimumab et 101 patients sous chimiothérapie. Parmi ceux-ci, 255 avaient un statut dMMR/MSI-H confirmé au niveau central, 171 dans le bras nivolumab en association avec l'ipilimumab et 84 dans le bras chimiothérapie. Les patients dans le bras nivolumab plus ipilimumab ont reçu du nivolumab 240 mg en association avec de l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines pour 4 doses maximum, suivis de nivolumab 480 mg toutes les 4 semaines. Les patients du bras chimiothérapie ont reçu un protocole mFOLFOX6 (oxaliplatine, leucovorine et fluorouracile) avec ou sans bevacizumab ou cetuximab: oxaliplatine 85 mg/m2, leucovorine 400 mg/m2 et fluorouracile 400 mg/m2 en bolus, suivis de fluorouracile 2400 mg/m2 sur 46 heures toutes les 2 semaines; le bevacizumab 5 mg/kg ou le cetuximab 500 mg/m2 pouvaient être administrés toutes les 2 semaines avant le protocole mFOLFOX. Les patients pouvaient également recevoir un protocole FOLFIRI (irinotécan, leucovorine et fluorouracile), avec ou sans bevacizumab ou cetuximab: irinotécan 180 mg/m2, leucovorine 400 mg/m2 et fluorouracile 400 mg/m2 en bolus, suivi de fluorouracile 2400 mg/m2 sur 46 heures toutes les 2 semaines; le bevacizumab 5 mg/kg ou le cetuximab 500 mg/m2 pouvaient être administrés toutes les 2 semaines avant le protocole FOLFIRI. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou, dans le cas du nivolumab plus ipilimumab, pendant 24 mois au maximum. Les patients du bras nivolumab plus ipilimumab ayant dû interrompre le traitement combiné en raison d'un effet indésirable attribué à l'ipilimumab ont pu poursuivre le traitement par nivolumab en monothérapie. Selon les critères RECIST 1.1, le nivolumab avec ou sans ipilimumab pouvait être administré au-delà d'une progression de la maladie, si le médecin traitant estimait qu'il y avait un bénéfice clinique et que le traitement était toléré. Le nivolumab avec ou sans ipilimumab a été poursuivi au-delà de la progression radiologique chez 37,5% des patients. Les évaluations tumorales selon les critères RECIST 1.1 ont été réalisées toutes les 6 semaines au cours des 24 premières semaines, puis toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 96, puis toutes les 16 semaines jusqu'à la semaine 146 et toutes les 24 semaines par la suite.
L'âge médian des patients randomisés était de 63 ans (intervalle: 21 à 87), avec 46% âgés de ≥65 ans et 18% de ≥75 ans; 46% des patients étaient de sexe masculin et 86% étaient d'origine caucasienne. Tous les patients avaient un cancer métastatique au début de l'étude. L'indice de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (54%) ou 1 (46%). La tumeur était localisée à droite chez 68% des patients et à gauche chez 32%. Parmi les 223 patients dont le statut était connu, 39 présentaient un syndrome de Lynch confirmé. Les caractéristiques à l'inclusion des patients avec un statut dMMR/MSI-H confirmé étaient cohérentes avec celles de tous les patients randomisés. Sur les 101 patients randomisés dans le bras chimiothérapie, 88 ont reçu au moins 1 dose de chimiothérapie expérimentale, dont 58% l'association contenant de l'oxaliplatine et 42% l'association contenant de l'irinotécan. En outre, 66 patients ont reçu un traitement ciblé, soit du bevacizumab (64%), soit du cetuximab (11%).
Le critère d'efficacité principal était la PFS selon les critères RECIST 1.1 et évaluée par le BICR. Les critères d'efficacité supplémentaires étaient l'ORR évalué par le BICR et l'OS.
L'étude a atteint son critère d'évaluation principal lors de l'analyse intermédiaire prévue et a montré une amélioration statistiquement significative de la PFS chez les patients présentant un statut dMMR/MSI-H confirmé au niveau central avec le nivolumab en association avec l'ipilimumab par rapport à la chimiothérapie.
Avec un suivi médian de 31,5 mois (intervalle: 6,1 à 48,4 mois; suivi défini comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de clôture des données), une progression de la maladie a été observée chez 48 des 171 patients présentant un statut dMMR/MSI-H confirmé au niveau central dans le bras nivolumab plus ipilimumab (28%) et chez 52 des 84 patients présentant un statut dMMR/MSI-H dans le bras chimiothérapie (62%). Le HR pour la PFS était de 0,21 (IC à 95%: 0,14; 0,32, valeur de p < 0,0001), la PFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras nivolumab plus ipilimumab (IC à 95%: 38,4; NA) et était de 5,9 mois (IC à 95%: 4,4; 7,8) dans le bras chimiothérapie.
Au moment de l'analyse intermédiaire, les autres critères d'évaluation n'ont pas été testés en raison de la stratégie de test hiérarchique. À la date de clôture des données cliniques du 12 octobre 2023, 22,0% des patients étaient décédés dans le bras nivolumab plus ipilimumab, tandis que ce pourcentage était de 42,0% dans le bras chimiothérapie.
Étude en ouvert portant sur le nivolumab en monothérapie ou en association avec l'ipilimumab dans le traitement du CCR métastatique dMMR ou MSI-H après chimiothérapie préalable à base de fluoropyrimidine (CA209-142)
La sécurité et l'efficacité du nivolumab, à la dose de 3 mg/kg en monothérapie et à la dose de 3 mg/kg en association avec 1 mg/kg d'ipilimumab dans le traitement du cancer colorectal métastatique avec dMMR ou MSI-H, ont été étudiées dans une étude de phase 2, non comparative, multi cohorte, en ouvert, (CA209142). Dans l'étude, ont été inclus des patients adultes (18 ans ou plus) avec un statut dMMR ou MSI-H déterminé localement, ayant présenté une progression pendant ou à la suite de ou après une intolérance à un traitement précédant par fluoropyrimidine et oxaliplatine ou irinotécan. Les patients ont été inclus dans l'étude indépendamment de leur statut tumoral PD-L1. Les patients présentant des métastases cérébrales actives, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude.
Nivolumab en monothérapie (cohortes m1 et m2)
Au total, 74 patients ont reçu 3 mg/kg de nivolumab par voie intraveineuse pendant 60 min toutes les 2 semaines. Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. L'évaluation tumorale selon RECIST, version 1.1, a été réalisée toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 24, puis toutes les 12 semaines. L'évaluation de l'efficacité comprenait le taux de réponse objective (ORR) établi par un comité d'évaluation radiologique indépendant (IRRC), la durée et le délai de réponse, la PFS et l'OS.
L'âge médian était de 53 ans (intervalle: 26-79) avec 23% à un âge ≥65 ans et 5% à un âge ≥75 ans, 59% des patients étaient de sexe masculin et 88% étaient d'origine caucasienne. L'indice de performance ECOG à l'inclusion de l'étude était de 0 (43%) ou 1 (55%), 16% des patients étaient positifs pour la mutation BRAF, 35% positifs pour la mutation KRAS et 31% présentaient le syndrome de Lynch. 15%, 30%, 30% et 24% des patients avaient reçu précédemment 1, 2, 3 ou 4 (ou plus) lignes de traitement. 42% des patients avaient déjà reçu un traitement par un inhibiteur de l'EGFR.
Dans cette étude incluant un suivi minimal de 15,7 mois environ, 33,8% (IC à 95%: 23,2; 45,7) des patients ont montré une réponse objective. Parmi eux, 9,5% ont atteint une réponse complète (RC) et 24,3% une réponse partielle (RP). Le délai médian avant réponse était de 2,76 mois (répartition: 1,2; 19,8). La PFS médiane était de 6,6 mois (IC à 95%: 3,0; NE). Les taux de survie après 6 et 12 mois étaient de 83,3% (IC à 95%: 72,4; 90,1) et 72,0% (IC à 95%: 60,0; 80,9). Parmi les 25 patients ayant présenté des réponses confirmées selon l'évaluation IRRC, 20 (80%) ont montré une réponse durable au moment de l'analyse. Les réponses confirmées ont été observées indépendamment des statuts de mutation BRAF et KRAS et du niveau d'expression tumorale PD-L1.
Dans une analyse actualisée avec un suivi minimal de 66,2 mois, 37,8% (IC à 95%: 26,8; 49,9) des patients ont atteint une réponse objective confirmée, dont 17,6% ont atteint une réponse complète. La PFS médiane était toujours de 6,6 mois (IC à 95%: 4,1; 30,7) et le taux de PFS après 60 mois était de 29,3% (IC à 95%: 18,8; 40,5). La survie globale médiane était de 44,2 mois (IC à 95%: 20,9; 75,1) et le taux de survie après 60 mois était de 45,9% (IC à 95%: 34,3; 56,8).
Nivolumab en association avec ipilimumab (cohortes c1 et c2)
Au total, 119 patients ont reçu le traitement combiné (nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg le même jour toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, suivi de nivolumab 3 mg/kg toutes les deux semaines). Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. L'évaluation tumorale a été réalisée toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 24, puis toutes les 12 semaines. L'évaluation de l'efficacité comprenait le taux de réponse objective (ORR) établi par un comité d'évaluation radiologique indépendant (IRRC), la durée de réponse et le délai jusqu'à la réponse, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS).
L'âge médian des 119 patients était de 58 ans (intervalle: 21-88) avec 32% de ≥65 ans et 9% de ≥75 ans, 59% des patients étaient de sexe masculin et 92% étaient d'origine caucasienne. L'indice de performance ECOG à l'inclusion de l'étude était de 0 (45%) ou 1 (55%) et 29% présentaient le syndrome de Lynch. De ces 119 patients, 69% avaient précédemment reçu un traitement par fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan; 23%, 36%, 24% et 16% des patients avaient reçu 1, 2, 3 ou 4 (ou plus) lignes de traitement antérieures. 29% des patients avaient déjà reçu un traitement par un inhibiteur de l'EGFR.
Dans cette étude incluant un suivi médian de 25,4 mois environ (suivi minimal de 21,4 mois), l'ORR, établi par l'IRRC, a été observé chez 65 (54,6%) patients (IC à 95%: 45,2; 63,8). Une réponse complète (CR) a été observée chez 13 patients (10,9%) et une réponse partielle (PR) chez 52 patients (43,7%). La durée de la réponse n'a pas encore été atteinte (plage: 1,9; 33,4+ mois). Le délai médian jusqu'à la réponse était de 2,9 mois (plage: 1,1; 33,4). La PFS et l'OS médiane n'ont pas été atteints. Les taux de PFS après 12 et 24 mois étaient de 68,4% (IC à 95%: 59,1; 76,0) respectivement 60,0% (IC à 95%: 50,1; 68,6). Les taux de survie après 12 et 24 mois étaient de 84,9% (IC à 95%: 77,1; 90,2) respectivement 74,4% (IC à 95%: 65,4; 81,4). Parmi les 65 patients ayant présenté une réponse confirmée selon l'évaluation IRRC, 53 (81,5%) ont montré une réponse durable au moment de l'analyse. Les réponses confirmées ont été observées indépendamment des statuts de mutation BRAF et KRAS.
Dans une analyse actualisée avec un suivi minimal de 60 mois, 62,2% (IC à 95%: 52,8; 70,9) des patients ont atteint une réponse objective confirmée, dont 26,9% ont atteint une réponse complète. La PFS médiane n'a pas été atteinte et le taux de PFS après 60 mois était de 53,2% (IC à 95%: 43,1; 62,2). La survie globale médiane n'a pas été atteinte et le taux de survie après 60 mois était de 67,9% (IC à 95%: 58,7; 75,5).
Carcinome urothélial
Étude randomisée ouverte de phase 3 sur le nivolumab en association avec la chimiothérapie vs chimiothérapie (CA209901)
La sécurité et l'efficacité du nivolumab en association avec une chimiothérapie à base de cisplatine/gemcitabine, suivie d'une monothérapie par nivolumab, avec une durée maximale de traitement allant jusqu'à 24 mois à compter de la première dose de nivolumab, ont été évaluées dans l'étude randomisée ouverte CA209901 chez des patients atteints d'un carcinome urothélial non résécable ou métastatique et éligibles au cisplatine.
Ont été inclus dans l'étude des patients (âgés de 18 ans ou plus) présentant une preuve histologique ou cytologique d'un carcinome urothélial métastatique ou non résécable chirurgicalement, avec atteinte du bassinet rénal, de l'uretère, de la vessie ou de l'urètre. Un traitement systémique préalable du CU métastatique ou non résécable chirurgicalement n'était pas autorisé. Une chimiothérapie néoadjuvante antérieure ou une chimiothérapie adjuvante antérieure à base de platine après une cystectomie radicale était autorisée si la récidive survenait ≥12 mois après la fin du traitement. Une thérapie intravésicale préalable était autorisée si elle était terminée au moins 4 semaines avant le début du traitement de l'étude. Une radiothérapie (avec ou sans chimiothérapie) à visée curative était autorisée si le traitement était terminé ≥12 mois avant le début de l'étude. Une radiothérapie à visée palliative était autorisée à condition qu'elle soit terminée au moins 2 semaines avant le début du traitement.
608 patients ont été randomisés pour recevoir soit le nivolumab en association avec une chimiothérapie à base de cisplatine/gemcitabine (n = 304), soit une chimiothérapie à base de cisplatine/gemcitabine (n = 304). La randomisation était stratifiée selon le statut d'expression tumorale de PD-L1 (≥1% vs < 1% ou indéterminé), déterminé par le test PD-L1 IHC 28-8 PharmDx, et les métastases hépatiques (oui vs non). L'âge médian était de 65 ans (fourchette de 32 à 86), avec 49% des patients ≥65 ans et 11% des patients ≥75 ans; la majorité des patients étaient caucasiens (72%) et de sexe masculin (77%). Le statut de performance ECOG au début de l'étude était de 0 (53%) ou 1 (46%). 36,3% des patients avaient un niveau d'expression tumorale de PD-L1 ≥1%, 63,7% un niveau d'expression tumorale de PD-L1< 1%. Au total, 92 patients (49 dans le groupe nivolumab associé à une chimiothérapie à base de cisplatine/gemcitabine et 43 dans le groupe chimiothérapie à base de cisplatine/gemcitabine) sont passés du cisplatine au carboplatine après au moins un cycle de cisplatine.
La durée médiane du traitement fut plus longue dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie (7,4 mois) que dans le groupe chimiothérapie (3,7 mois). Dans le bras chimiothérapie, la maladie a progressé chez 191 des 304 patients et 124 patients ont ensuite reçu un traitement ICI PD-(L)1 (traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire PD1/PDL-1) (124/304, 40,8%). Les données de l'étude CA209901 ne permettent pas de comparer le traitement de première ligne par nivolumab associé au cisplatine et à la gemcitabine avec un traitement séquentiel consistant en une chimiothérapie standard de première ligne suivie d'un traitement de deuxième ligne par un inhibiteur de point de contrôle immunitaire PD-(L)1.
Chez tous les patients randomisés, les critères d'efficacité principaux étaient l'OS et la PFS. Avec un suivi médian de 7,4 mois, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'OS et de la PFS chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥1% traités par nivolumab plus chimiothérapie suivie de nivolumab (n = 112) par rapport à la chimiothérapie seule (n = 109). Le HR pour l'OS était de 0,74 (IC à 95%: 0,52, 1,04) pour les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥1%, avec une OS médiane de 25,1 mois (IC à 95%: 17,3, 35,6) pour le nivolumab plus chimiothérapie (n = 112), et de 15,3 mois (IC à 95: 11,7, 24,9) pour la chimiothérapie (n = 109). Le HR pour la PFS était de 0,58 (IC à 95%: 0,4, 0,8) pour les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥1%, avec une PFS médiane de 8,1 mois (IC à 95%: 7,1, 11,4) pour le nivolumab plus chimiothérapie (n = 112), et de 6,1 mois (IC à 95%: 5,8, 7,6) pour la chimiothérapie (n = 109).
Étude de phase 2 à un seul bras CA209275
La sécurité et l'efficacité du nivolumab à la dose de 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ont été étudiées dans une étude de phase 2 multicentrique, en ouvert, à un seul bras (CA209275). Dans l'étude ont été inclus des patients adultes (18 ans ou plus) ayant présenté une progression pendant ou à la suite d'une chimiothérapie à base de platine pour une maladie avancée ou métastatique ou dans un délai de 12 mois suivant ou pendant un traitement néo-adjuvant ou adjuvant par une chimiothérapie à base de platine. Les patients ont été inclus dans l'étude indépendamment de leur statut tumoral PD-L1. Les patients présentant des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude.
Au total, 270 patients ont reçu 3 mg/kg de nivolumab par voie intraveineuse pendant 60 min toutes les 2 semaines. L'efficacité a été évaluée chez ces patients dans le cadre d'un suivi médian de 24,5 mois (suivi minimal de 21,3 mois). Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. Des évaluations tumorales ont été effectuées pour la première fois 8 semaines après le début du traitement, puis toutes les 8 semaines pendant 48 semaines, et ensuite toutes les 12 semaines jusqu'à la progression ou l'arrêt du traitement, selon ce qui survenait le plus tardivement. Les évaluations tumorales ont été poursuivies chez les patients ayant arrêté le traitement pour d'autres raisons qu'une progression de la maladie. La poursuite du traitement, après une progression initiale évaluée par l'investigateur selon RECIST version 1.1, était autorisée tant que, selon le jugement de l'investigateur, le patient avait un bénéfice clinique, ne présentait pas de progression rapide de la maladie et tolérait le traitement à l'étude. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse objectif (ORR) selon RECIST 1.1, jugé par un comité d'évaluation radiologique indépendant (IRRC), avec un IC bilatéral à 95% selon la méthode de Clopper-Pearson. En outre, la durée de réponse (DOR), déterminée par un IRRC, a été analysée de manière exploratoire. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité comprenaient la survie sans progression (PFS) évaluée par un IRRC selon RECIST 1.1, et la survie globale (OS). L'âge médian était de 66 ans (intervalle: 38-90) avec 55% de patients âgés de ≥65 ans et 14% âgés de ≥75 ans. La majorité des patients étaient d'origine caucasienne (86%) et de sexe masculin (78%). L'indice de performance ECOG à l'inclusion de l'étude était de 0 (54%) ou de 1 (46%); 96,7% des patients présentaient une maladie métastatique et 3,3% une maladie non résécable localement avancée. 84,1% des patients présentaient des métastases viscérales, dont 27,8% des métastases hépatiques. 76% avaient une tumeur primitive du tractus urinaire inférieur et 24% une tumeur primitive du tractus urinaire supérieur. 34,2% des patients avaient reçu un traitement à base de platine (27,5% ayant reçu du cisplatine et 6,7% du carboplatine) dans un contexte néo-/adjuvant et 65,8% dans un contexte métastatique en dernier traitement antérieur, qui avait été associé à des récidives ou des progressions. Parmi tous les patients traités, 29,3% avaient reçu au moins deux chimiothérapies systémiques antérieures pour une maladie métastatique. Parmi les patients présentant une maladie métastatique, 43,7% avaient reçu précédemment du cisplatine et 30% du carboplatine (7,4% avaient reçu les deux).
L'ORR a été de 20% (IC à 95%: 15,7; 25,7); 17 (6,3%) patients ont atteint une réponse complète (CR). Une réponse objective a été observée indépendamment du niveau d'expression tumorale de PD-L1 à l'inclusion et mesurée à l'aide du kit de test validé PD-L1 PharmDx IHC de Dako (ORR de 16% pour PD-L1< 1%, 26% pour PD-L1 ≥1% et 31% pour PD-L1 ≥5%). La durée de réponse médiane a été de 17,7 mois (intervalle: 1,8+-26,2+ mois), 17 patients montrant une réponse constante à la date de l'analyse des données. La PFS médiane a été de 1,94 mois (IC à 95%: 1,87; 2,33). Le taux de PFS a été de 17,5% (IC à 95%: 13,2; 22,4) à 12 mois et de 7,9% (IC à 95%: 4,4; 12,8) à 24 mois. L'OS médiane a été de 8,6 mois. Le taux d'OS a été de 40,3% (IC à 95%: 34,4; 46,2) à 12 mois et de 29,4% (IC à 95%: 23,9; 35,1) à 24 mois. Le symbole «+» indique une observation censurée.
Utilisation d'Opdivo chez les patients atteints d'un carcinome urothélial avec facteurs de pronostic défavorables, prétraités par une chimiothérapie à base de platine
Les médecins doivent prendre en compte l'effet retardé du traitement par des inhibiteurs du checkpoint immunitaire avant de commencer un traitement par Opdivo chez les patients présentant des facteurs de pronostic défavorables ou une maladie agressive. Au vu des données issues d'autres études avec les inhibiteurs du checkpoint immunitaire et en raison du schéma non contrôlé de l'étude CA209275, on ne peut exclure une mortalité plus élevée chez les patients ayant des facteurs de pronostic défavorables ou une maladie agressive au cours des premiers mois de traitement par Opdivo par rapport à la période sous chimiothérapie. Les facteurs pouvant être associés à une mortalité précoce sont une maladie progressant rapidement sous ou après la chimiothérapie antérieure (c.-à-d. une progression < 3 mois après la fin du traitement) et des métastases hépatiques.
Étude de phase 1/2 CA209032
CA209032 était une étude en cohortes multiples de phase 1/2 en ouvert, comprenant une cohorte de 78 patients avec des critères d'inclusion comparables à ceux de l'étude CA209275 et traités par 3 mg/ml de nivolumab en monothérapie pour un carcinome urothélial. Au cours d'un suivi minimal de 24 mois, l'ORR évalué par l'investigateur a été de 25,6% (IC à 95%: 16,4; 36,8). La durée de réponse médiane n'a pas été atteinte (intervalle: 4,41-30,4+). L'OS médiane a été de 10,04 mois (IC à 95%: 7,26; 18,56) et les taux d'OS de 46,2% (IC à 95%: 34,8; 56,7) à 12 mois et de 37,0% (IC à 95%: 26,4; 47,6) à 24 mois.
Traitement adjuvant du carcinome urothélial invasif musculaire (CUIM)
Étude de phase 3 CA209274
La sécurité et l'efficacité du nivolumab en monothérapie pour le traitement adjuvant du carcinome urothélial invasif musculaire ont été étudiées dans une étude multicentrique, randomisée, contrôlée par placebo, de phase 3 en double aveugle (CA209274). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) ayant subi une résection radicale du carcinome urothélial invasif musculaire (CUIM) provenant de la vessie ou du tractus urothélial supérieur (bassinet rénal ou urètre) et présentant un risque élevé de récidive. Les critères CUIM pour le classement pathologique définissant des patients à haut risque étaient ypT2-ypT4a ou ypN+ pour les patients ayant reçu un traitement néo-adjuvant par chimiothérapie au cisplatine et pT3-pT4a ou pN+ pour les patients adultes n'ayant pas reçu de chimiothérapie néo-adjuvante au cisplatine et pour les patients non éligibles à la chimiothérapie au cisplatine ou l'ayant refusée. L'étude a inclus des patients avec indice fonctionnel ECOG de 0 ou 1 (2 pour les patients non éligibles à un traitement néo-adjuvant au cisplatine), indépendamment de leur statut PD-L1. Les patients atteints d'une maladie auto-immune active, confirmée ou suspectée, ainsi que les patients ayant reçu, dans les 28 jours précédant la première administration du traitement expérimental, une chimiothérapie, une radiothérapie, des agents biologiques contre le cancer, une thérapie intravésicale ou un traitement expérimental étaient exclus de l'étude.
Au total, 709 patients ont été randomisés pour recevoir soit le nivolumab 240 mg (n = 353) administrés toutes les deux semaines, soit un placebo (n = 356) administré toutes les deux semaines. Le traitement a été poursuivi pendant un an au maximum jusqu'à l'apparition d'une récidive ou d'une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut nodal pathologique (N+ vs N0/x avec < 10 ganglions lymphatiques distants contre N0 avec ≥10 ganglions lymphatiques distants), du statut d'expression tumorale de PD-L1 (≥1% vs < 1%/indéterminé) et après chimiothérapie adjuvante au cisplatine. Les évaluations de la tumeur ont été effectuées toutes les 12 semaines jusqu'à la semaine 96, toutes les 16 semaines jusqu'à la semaine 160, puis toutes les 24 semaines pour un maximum de 5 ans. Les critères d'évaluation principaux de l'efficacité étaient la survie sans maladie (disease-free survival, DFS) chez tous les patients randomisés et la DFS chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥1%. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité incluaient la survie globale (overall survival, OS).
L'âge médian était de 67 ans (plage de 30 à 92 ans), 76% des patients étaient des hommes et 76% étaient blancs. 21% des patients avaient un cancer urothélial du tractus supérieur, 43% avaient reçu un traitement néo-adjuvant antérieur au cisplatine, 47% étaient N+ lors de la résection radicale. Les patients avaient un indice fonctionnel ECOG de 0 (63%) ou 1 (35%).
Parmi les 709 patients, 40% avaient un niveau d'expression tumorale de PD-L1 ≥1%, 59% un niveau d'expression tumorale de PD-L1< 1% et 1% un niveau d'expression tumorale de PD-L1 indéterminé, non évaluable ou non rapporté. L'expression tumorale de PD-L1 a été déterminée par le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
Après un suivi minimal (Follow-up, FU) de 6,3 mois (FU médian 22,1 mois), l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la DFS chez les patients randomisés dans le groupe nivolumab avec une expression tumorale de PD-L1 ≥1% comparativement aux patients du groupe placebo. Le HR pour la DFS était de 0,55 (IC à 98,72%: 0,35; 0,85, valeur de p pour le log-rank test stratifié = 0,0005). La DFS médiane n'a pas été atteinte pour le nivolumab (IC à 95%: 21,19; N.E.) et, pour le placebo, elle était de 8,41 mois (IC à 95%: 5,59, 21,19).
Adénocarcinome gastrique, de la jonction œsogastrique et de l'œsophage distal
Étude randomisée de phase 3 CA209-649 – Traitement de l'adénocarcinome gastrique, de la jonction œsogastrique et de l'œsophage distal avancé ou métastatique
La sécurité d'emploi et l'efficacité du nivolumab 240 mg toutes les deux semaines, ou 360 mg toutes les trois semaines, associé à une chimiothérapie ont été évaluées dans une étude randomisée de phase 3 en ouvert. L'étude incluait des patients adultes (18 ans ou plus) atteints d'un adénocarcinome gastrique, de la jonction œsogastrique et de l'œsophage distal non traité, avancé ou métastatique et n'ayant pas encore reçu de traitement systémique (inhibiteurs de HER2 inclus). Les patients avaient un indice fonctionnel ECOG de 0 ou 1 et ont été inclus indépendamment de leur niveau d'expression tumorale du PD-L1. L'expression tumorale du PD-L1 a été déterminée avec le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Les patients avec tumeurs HER2-positives confirmées ou des métastases non traitées du système nerveux central et les patients traités par anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 ou un autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des cellules T ou des voies de signalisation du point de contrôle, ont été exclus de l'étude. La randomisation était stratifiée en fonction du statut d'expression tumorale du PD-L1 (≥1% vs < 1% ou indéterminé), de la situation géographique (Asie vs USA vs reste du monde), de l'indice fonctionnel ECOG (0 vs 1) et du protocole de chimiothérapie. La chimiothérapie consistait en FOLFOX (fluorouracile, leucovorine et oxaliplatine) et CapeOX (capécitabine et oxaliplatine).
1581 patients ont été randomisés sur le nivolumab associé à une chimiothérapie (n = 789) ou sur une chimiothérapie (n = 792). Les patients du groupe nivolumab plus chimiothérapie ont reçu soit le nivolumab 240 mg, par voie intraveineuse pendant 30 minutes associé au protocole FOLFOX (oxaliplatine 85 mg/m2, leucovorine 400 mg/m2 et fluorouracile 400 mg/m2 par voie intraveineuse le jour 1 et le fluorouracile 1200 mg/m2 par voie intraveineuse les jours 1 et 2) toutes les deux semaines ou le nivolumab 360 mg par voie intraveineuse pendant 30 minutes associé au protocole CapeOX (oxaliplatine 130 mg/m2 par voie intraveineuse le jour 1 et la capécitabine 1000 mg/m2 par voie orale deux fois par jour les jours 1-14) toutes les trois semaines.
Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, l'apparition de toxicités inacceptables ou jusqu'à 24 mois pour le nivolumab. Une monothérapie par nivolumab 240 mg toutes les deux semaines, 360 mg toutes les trois semaines ou 480 mg toutes les 4 semaines était autorisée jusqu'à 24 mois après l'instauration du traitement chez les patients traités par nivolumab plus chimiothérapie, chez lesquels la chimiothérapie avait été arrêtée. L'évaluation tumorale a été réalisée toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 48 incluse, et toutes les 12 semaines ensuite.
Les critères d'évaluation principaux de l'efficacité étaient la survie sans progression (PFS) selon le Blinded Independent Central Review (BICR) et la survie globale (OS) chez les patients avec un score combiné positif (CPS) de PD-L1 ≥5 sur la base du test PD-L1 IHC 28-8 pharmDX. Les critères secondaires comprenaient l'OS, la PFS et l'ORR chez les patients avec un CPS ≥10 et chez tous les patients randomisés.
Les caractéristiques initiales étaient généralement équilibrées dans les deux groupes. L'âge médian était de 62 ans (plage: 18 – 90 ans), avec 42% âgés > 65 ans. 72% des patients étaient des hommes, 25% étaient des Asiatiques et 68% étaient des Blancs. 41% des patients avaient un indice fonctionnel ECOG initial de 0 et 59% des patients de 1. Les localisations des tumeurs étaient réparties comme suit: estomac (68,1%), jonction œsogastrique (19,0%) et œsophage (12,9%).
Après un suivi minimal de 24,0 mois, le nivolumab associé à la chimiothérapie a montré une amélioration cliniquement pertinente de l'OS et de la PFS chez les patients ayant un CPS du PD-L1 ≥10, avec une réduction du risque de décès (33%) par rapport à la chimiothérapie (HR 0,66; IC à 95%: 0,56; 0,78).
L'estimation de Kaplan-Meier de l'OS médiane était de 15,0 mois (IC à 95%: 13,73; 16,66) dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie et de 10,9 mois (IC à 95%: 9,82; 11,89) dans le groupe chimiothérapie. Dans le groupe de traitement nivolumab plus chimiothérapie, le taux d'OS après 24 mois était de 33,1% (IC à 95%: 28,32; 37,97) et de 19,1% (IC à 95%: 15,22; 23,21) pour la chimiothérapie.
La PFS médiane était de 8,3 mois (IC à 95%: 7,00; 9,72) dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie et de 5,8 mois (IC à 95%: 5,45; 6,87) dans le groupe chimiothérapie. Le taux de PFS après 24 mois était de 19,9% (IC à 95%: 15,54; 24,61) dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie et de 11,1% (IC à 95%: 7,81; 15,01) pour le groupe chimiothérapie.
Étude randomisée de phase 3 ONO-4538-12/CA209-316 – Traitement d'un carcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique avancé ou récidivant après deux traitements antérieurs ou plus
La sécurité d'emploi et l'efficacité de la monothérapie par nivolumab pour le traitement d'un carcinome gastrique avancé ou récidivant (incluant le carcinome de la jonction œsogastrique) ont été étudiées dans une étude de phase 3 randomisée, menée en double aveugle (ONO-4538-12/CA209316). L'étude a inclus des patients adultes ayant reçu deux traitements antérieurs ou plus et dont le cancer s'était avéré réfractaire au traitement standard, ou ayant présenté une intolérance au traitement standard. Les patients avaient un indice fonctionnel ECOG de 0 ou 1 et ont été inclus quel que soit leur niveau d'expression de PD-L1. Les patients avec antécédent de maladie auto-immune chronique ou récidivante, pneumopathie interstitielle ou fibrose pulmonaire, métastases cérébrales symptomatiques, diverticulite ou ulcérations gastro-intestinales symptomatiques ont été exclus de l'étude. (Voir la rubrique «Mises en garde et précautions» pour les autres critères d'exclusion).
Au total, 493 patients ont été randomisés pour recevoir soit le nivolumab par voie intraveineuse (n = 330), 3 mg/kg en 60 minutes toutes les 2 semaines, soit un placebo.
La randomisation était stratifiée en fonction de la localisation géographique (Japon vs Corée vs Taïwan), l'indice fonctionnel ECOG (0 vs 1) et le nombre d'organes avec métastases (≤1 vs ≥2). Les patients traités par nivolumab présentant une progression du cancer selon les critères RECIST version 1.1 ont été autorisés à poursuivre le traitement jusqu'à une deuxième évaluation de la progression selon les critères RECIST, à condition qu'ils obtiennent un bénéfice clinique, qu'ils supportent le nivolumab et qu'ils présentent un indice fonctionnel ECOG stable. Les évaluations de la tumeur ont eu lieu toutes les 6 semaines pendant la première année, toutes les 12 semaines ensuite. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (OS, overall survival). Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient la survie sans progression (PFS, progression-free survival) évaluée par le médecin investigateur et le taux de réponse objective (ORR, objective response rate).
Les caractéristiques initiales étaient équilibrées entre les groupes. L'âge médian était de 62 ans (plage: 20–83 ans) dans le groupe nivolumab, avec 141 patients sur 330 (42,7%) ayant ≥65 ans et 30 patients sur 330 (9,1%) ayant ≥75 ans. La majorité des patients étaient des hommes et 99,7% étaient asiatiques. Les caractéristiques de la maladie étaient équilibrées entre les groupes. Dans le groupe nivolumab, 41% des patients avaient un cancer en récidive, 82,4% un carcinome gastrique et 9,1% un carcinome de la jonction œsogastrique comme localisation primitive du cancer et 71% présentaient un score ECOG de 1. Tous les patients avaient reçu au moins deux traitements antérieurs et la plupart des patients traités par le nivolumab avaient reçu auparavant un traitement par fluoropyrimidine (99,7%), platine (94,2%) ou taxane (86,1%).
Après un suivi minimal d'environ 6 mois, le nivolumab avait entraîné une survie globale supérieure dans l'ensemble de la population randomisée, avec une diminution significative du risque de décès (37%) comparativement au placebo (risque relatif RR 0,63 [IC à 95%: 0,51; 0,78], test log-rank stratifié, unilatéral, p < 0,0001). L'évaluation de Kaplan-Meier de l'OS médiane était de 5,26 mois (IC à 95%: 4,60; 6,37) dans le groupe nivolumab et de 4,14 mois (IC à 95%: 3,42; 4,86) dans le groupe placebo. Le taux d'OS (IC à 95%) après 6 mois était de 46,1% (40,5; 51,4) pour le nivolumab et de 34,7% (27,4; 42,1) pour le placebo. La survie sans progression médiane était de 1,61 mois (IC à 95%: 1,54; 2,30) pour le nivolumab et de 1,45 mois (IC à 95%: 1,45; 1,54) pour le placebo. Le taux de PFS après 6 mois était de 20,2% (IC à 95%: 15,7; 25,1) pour le nivolumab et de 6,8% (IC à 95%: 3,3; 11,8) pour le placebo. Le taux de réponse, évalué par le médecin investigateur selon les critères RECIST v.1.1, dans le groupe nivolumab, était de 11,2%. La durée médiane de réponse a été de 9,53 mois (IC à 95%: 6,14; 9,82).
L'efficacité a aussi été étudiée dans une étude de phase 1/2 ouverte distincte (CA209032), réalisée en Europe et aux États-Unis, incluant 42 patients traités par le nivolumab à 3 mg/kg en raison d'un carcinome gastrique (16/42; 38%) ou de la jonction œsogastrique (26/42; 62%) et ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs. Une activité clinique a été observée après un suivi minimal de 8 mois.
Carcinome épidermoïde de l'œsophage
La sécurité et l'efficacité du nivolumab 3 mg/kg toutes les deux semaines en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines et du nivolumab 240 mg toutes les deux semaines en association avec une chimiothérapie ont été évaluées dans une étude ouverte de phase 3, randomisée et contrôlée par traitement actif (CA209648).
Cette étude a inclus des patients adultes présentant un CEO précédemment non traité, non résécable, avancé, récidivant ou métastatique. Les patients ont été inclus quel que soit leur statut tumoral PD-L1. Les patients devaient présenter un carcinome épidermoïde ou adénosquameux de l'œsophage non candidat à une radiochimiothérapie ni à une résection. Une chimiothérapie, une radiothérapie ou une radiochimiothérapie antérieure adjuvante, néo-adjuvante ou définitive était autorisée à condition qu'elle ait été administrée dans le cadre d'un traitement à visée curative avant l'inclusion dans l'étude. Les patients présentant un indice fonctionnel initial ≥2, des métastases cérébrales symptomatiques, une maladie auto-immune active, sous traitement systémique par corticostéroïdes ou immunosuppresseurs, ainsi que les patients à haut risque d'hémorragie ou de fistule en raison d'une invasion tumorale apparente des organes situés à proximité de l'œsophage ont été exclus de l'étude clinique. La randomisation a été stratifiée selon le statut tumoral PD-L1 (≥1% vs < 1% ou indéterminé), la région (Asie orientale vs reste de l'Asie vs reste du monde), l'indice fonctionnel ECOG (0 vs 1) et le nombre d'organes avec métastases (≤1 vs ≥2). Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (PFS) (selon le BICR) et la survie globale (OS) chez les patients avec expression tumorale de PD-L1 ≥1%. Les critères d'évaluation secondaires des tests hiérarchiques préspécifiés incluaient l'OS, la PFS (selon le BICR) et le taux de réponse objective (ORR) (selon le BICR) chez tous les patients randomisés.
Au total, 970 patients ont été randomisés pour recevoir le nivolumab en association avec l'ipilimumab (n = 325), le nivolumab en association avec une chimiothérapie (n = 321) ou une chimiothérapie (n = 324). Les patients du bras nivolumab plus ipilimumab ont reçu le nivolumab 3 mg/kg toutes les deux semaines en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines. Les patients du bras nivolumab plus chimiothérapie ont reçu le nivolumab 240 mg toutes les deux semaines les Jours 1 et 15, le fluorouracile 800 mg/m2/j en intraveineuse les Jours 1 à 5 (pendant 5 jours) et le cisplatine 80 mg/m2 en intraveineuse le Jour 1 (un cycle de 4 semaines). Les patients du bras chimiothérapie ont reçu le fluorouracile 800 mg/m2/jour par voie intraveineuse les Jours 1 à 5 (pendant 5 jours) et le cisplatine 80 mg/m2 en intraveineuse le Jour 1 (un cycle de 4 semaines). Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie, intolérance ou au maximum 24 mois. Les patients du bras nivolumab plus ipilimumab ayant dû interrompre le traitement d'association en raison d'un effet indésirable attribué à l'ipilimumab ont pu poursuivre le traitement par nivolumab en monothérapie. Les patients du bras nivolumab plus chimiothérapie ayant dû arrêter le fluorouracile ou le cisplatine ont pu poursuivre le traitement avec les autres composants. Les évaluations tumorales selon les critères RECIST v1.1 ont eu lieu toutes les 6 semaines jusqu'à la Semaine 48 puis toutes les 12 semaines.
Les caractéristiques initiales étaient globalement comparables dans les trois groupes. L'âge médian était de 64 ans (entre 26-90 ans) et 46,6% des patients avaient ≥65 ans; 82,2% des patients étaient des hommes; 70,6% étaient asiatiques et 25,6% étaient blancs. Les patients présentaient un carcinome épidermoïde (98,0%) ou adénosquameux (1,9%) de l'œsophage confirmé par histologie.
Le statut tumoral PD-L1 à l'inclusion était positif pour 48,8% des patients, défini comme une expression de PD-L1 dans ≥1% des cellules tumorales, négatif pour 50,7% des patients et non défini pour 0,5% des patients. L'indice fonctionnel ECOG à l'inclusion était de 0 (46,9%) ou de 1 (53,6%).
Le nivolumab en association avec une chimiothérapie vs chimiothérapie
Au moment de l'analyse préspécifiée, avec un suivi minimum de 12,9 mois, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'OS et de la PFS pour les patients avec expression tumorale de PD-L1 ≥1%. Le risque relatif (HR) pour l'OS était de 0,54 (IC à 95%: 0,41, 0,71; p < 0,0001). L'OS médiane était de 15,4 mois (IC à 95%: 11,9, 19,5) pour le nivolumab plus chimiothérapie et de 9,1 mois (IC à 95%: 7,7, 10,0) pour la chimiothérapie. L'HR pour la PFS était de 0,65 (IC à 95%: 0,49, 0,86) avec une PFS médiane de 6,9 mois (IC à 95%: 5,7, 8,3) pour le nivolumab plus chimiothérapie et de 4,4 mois (IC à 95%: 2,9, 5,8) pour la chimiothérapie. Le taux de réponse objective (ORR) selon le BICR pour l'expression tumorale de PD-L1 ≥1% (non testé formellement) était de 53% pour le nivolumab plus chimiothérapie et de 20% pour la chimiothérapie. La durée médiane de réponse a été de 8,4 mois (IC à 95%: 6,9, 12,4) pour le nivolumab plus chimiothérapie et de 5,7 mois (IC à 95%: 4,4, 8,67) pour la chimiothérapie.
Le nivolumab en association avec l'ipilimumab vs chimiothérapie
Au moment de l'analyse préspécifiée, avec un suivi minimum de 13,1 mois, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'OS pour les patients avec expression tumorale de PD-L1 ≥1%. L'HR pour l'OS était de 0,64 (IC à 95%: 0,49, 0,84; p = 0,0010). L'OS médiane était de 13,7 mois (IC à 95%: 11,2, 17,0) pour le nivolumab plus ipilimumab et de 9,1 mois (IC à 95%: 7,7, 10,0) pour la chimiothérapie. L'HR pour la PFS (non statistiquement significatif) était de 1,02 (IC à 95%: 0,78, 1,34) avec une PFS médiane de 4,0 mois (IC à 95%: 2,4, 4,9) pour le nivolumab plus ipilimumab et de 4,4 mois (IC à 95%: 2,9, 5,8) pour la chimiothérapie.
Le taux de réponse objective (ORR) selon le BICR (non testé formellement) était de 35,4% pour le nivolumab plus ipilimumab et de 20% pour la chimiothérapie. La durée médiane de réponse a été de 11,8 mois (IC à 95%: 7,1, 27,4) pour le nivolumab plus ipilimumab et de 5,7 mois (IC à 95%: 4,4, 8,7) pour la chimiothérapie.
Dans le traitement de première ligne du CEO, un nombre plus élevé de cas de décès a été observé au cours des 4 premiers mois sous nivolumab en association avec l'ipilimumab comparativement à la chimiothérapie.
Traitement adjuvant du cancer de l'œsophage ou de la jonction œsogastrique
La sécurité et l'efficacité du nivolumab en monothérapie pour le traitement adjuvant du cancer de l'œsophage (CO) ou du cancer de la jonction œsogastrique (CJOG) ont été évaluées dans une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (CA209577). L'étude a inclus des patients adultes ayant reçu une radiochimiothérapie (RCT) suivie d'une résection complète du cancer avant la randomisation. En outre, une maladie résiduelle pathologique, confirmée par l'investigateur, avec au moins ypN1 ou ypT1, devait être présente. Les patients qui n'avaient pas reçu de RCT concomitante avant la chirurgie ou qui présentaient un cancer de stade IV résécable ont été exclus de l'étude. Les patients ont été inclus indépendamment de leur statut tumoral PD-L1.
Au total, 794 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit 240 mg de nivolumab (n = 532) soit un placebo (n = 262). Les patients du groupe nivolumab ont reçu le nivolumab par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines pendant 16 semaines. Ensuite, à partir de la semaine 17, ils ont reçu une perfusion de 480 mg par voie intraveineuse durant 30 minutes toutes les 4 semaines. Les patients du groupe placebo ont reçu le placebo en perfusions de 30 minutes selon le même schéma posologique que le nivolumab. La randomisation était stratifiée selon le statut tumoral PD-L1 (≥1% vs < 1% ou indéterminé ou non évaluable), le statut du nœud lymphatique pathologique (positif ≥ypN1 vs négatif ypN0), et l'histologie (carcinome épidermoïde vs adénocarcinome). Le traitement a été poursuivi pendant une durée totale d'1 an maximum. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans maladie (disease-free survival, DFS) selon l'évaluation de l'investigateur. Un critère d'évaluation secondaire important de l'efficacité était la survie globale (overall survival, OS). Les patients sous traitement ont été soumis à une procédure d'imagerie toutes les 12 semaines pendant 2 ans pour détecter une récidive de la tumeur, et au moins un examen a été effectué tous les 6 à 12 mois pendant les années 3 à 5.
Les caractéristiques au début du traitement étaient généralement équilibrées dans les deux groupes. L'âge médian était de 62 ans (entre 26 et 86 ans) avec 36% de patients âgés de ≥65 ans et 5% âgés de ≥75 ans. La majorité des patients étaient blancs (82%) et de sexe masculin (85%). Le statut de performance ECOG au début du traitement était de 0 (58%) ou 1 (42%). Les caractéristiques de la maladie au début du traitement étaient équilibrées dans les deux groupes. Sur tous les patients traités, 70,9% avaient un adénocarcinome histologiquement confirmé et 20% un carcinome épidermoïde. 59,8% des patients étaient atteints d'un CO et 40,2% d'un CJOG.
Après un suivi minimum de 6,2 mois et un suivi médian de 24,4 mois, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la DFS pour les patients randomisés dans le groupe nivolumab comparativement aux patients du groupe placebo. Le Hazard Ratio (HR) était de 0,69 (IC à 96,4%: 0,56; 0,86; valeur de p du test log-rank stratifié < 0,0003). La DFS médiane (IC à 95%) était de 22,4 mois (16,6; 34,0) dans le groupe nivolumab et de 11,0 mois (8,3; 14,3) dans le groupe placebo. Un avantage en termes de DFS a été observé indépendamment du statut PD-L1 de la tumeur.
Dans le sous-groupe des patients atteints d'un adénocarcinome (n = 563), le HR pour la DFS était de 0,75 (IC à 95%: 0,59, 0,96) avec une DFS médiane de 19,35 mois dans le groupe nivolumab et de 11,10 mois dans le groupe placebo. Dans le sous-groupe comprenant le carcinome épidermoïde (n = 230), le HR pour la DFS était de 0,61 (IC à 95%: 0,42; 0,88) avec une DFS médiane de 29,73 mois dans le groupe nivolumab et de 11,04 mois dans le groupe placebo. Dans le sous-groupe des patients atteints d'un CO (n = 462), le HR pour la DFS était de 0,61 (IC à 95%: 0,47; 0,78) avec une DFS médiane de 29,98 mois dans le groupe nivolumab et de 8,34 mois dans le groupe placebo. Dans le sous-groupe des patients atteints d'un CJOG (n = 332), le HR pour la DFS était de 0,87 (IC à 95%: 0,63; 1,21) avec une DFS médiane de 22,41 mois dans le groupe nivolumab et de 20,63 mois dans le groupe placebo.
Sécurité et efficacité chez les patients âgés
Dans l'ensemble, aucune différence en termes de tolérance et d'efficacité n'a été signalée entre les sujets âgés (≥65 ans) et jeunes (< 65 ans).
Les données afférentes aux patients à partir de 65 ans atteints d'un lymphome de Hodgkin classique sont trop limitées pour pouvoir tirer une conclusion pour la population de patients.
Chez les patients âgés de 75 ans ou plus atteints du MPM, un taux accru d'effets indésirables graves et d'arrêts du traitement en raison d'effets indésirables (68% et 35%, respectivement) a été observé en comparaison avec tous les patients qui ont reçu OPDIVO en association avec l'ipilimumab (54% et 28%, respectivement).