Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du Nivolumab a été étudiée pour Opdivo seul et en association avec l'ipilimumab par le biais de méthodes de pharmacocinétique de population.
Absorption
Aucune information.
Distribution
Aucune information.
Métabolisme
La voie métabolique du nivolumab n'a pas été caractérisée. Le nivolumab étant un anticorps monoclonal entièrement humain de la classe des IgG4, on s'attend à ce qu'il soit dégradé en petits peptides et acides aminés via des voies cataboliques au même titre que les IgG endogènes.
Élimination
OPDIVO en monothérapie: La pharmacocinétique (PK) du nivolumab en monothérapie a été étudiée chez des patients ayant reçu une ou plusieurs doses d'OPDIVO en perfusion intraveineuse de 60 minutes toutes les 2 ou 3 semaines dans une plage posologique allant de 0,1 à 20 mg/kg. La clairance du nivolumab (CL) diminue avec le temps, avec une réduction maximale moyenne [% coefficient de variation (CV%)] de 26 (32,6%) par rapport aux valeurs initiales, ce qui résulte en une moyenne géométrique de la clairance à l'état d'équilibre (CLss) (CV%) de 7,91 mL/h (46%) chez les patients atteints de tumeurs métastatiques; la diminution du CLss n'est pas considérée comme cliniquement significative. La clairance géométrique moyenne chez les patients atteints de mélanome entièrement réséqué est de 24% inférieure à celle des patients atteints de mélanome métastatique à l'état d'équilibre. Chez les patients atteints d'un mélanome entièrement réséqué, la clairance du nivolumab ne diminue pas avec le temps. La moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) (CV%) est de 6,6 L (24,4%) et la moyenne géométrique de la demi-vie d'élimination (t1/2) est de 25 jours (55,4%). Les concentrations de nivolumab à l'état d'équilibre ont été atteintes après 12 semaines d'administration à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, et l'accumulation systémique était 3,7 fois plus élevée. L'exposition au nivolumab augmente proportionnellement à la dose de nivolumab dans la plage posologique de 0,1 à 10 mg/kg administrée toutes les deux semaines. L'exposition prévue au nivolumab après une perfusion intraveineuse de 30 minutes est comparable à celle observée après une perfusion intraveineuse de 60 minutes.
OPDIVO en association avec ipilimumab: Lors de l'administration de nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, la CL a augmenté de 29%, alors que la clairance de l'ipilimumab a augmenté de 9%, ce qui n'est pas considéré comme cliniquement pertinent. Lorsque le nivolumab à 3 mg/kg a été administré en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, la clairance du nivolumab a augmenté de 17% et celle de l'ipilimumab a augmenté de 18%, ce qui n'est pas considéré comme cliniquement pertinent.
Lorsqu'il est administré en association avec l'ipilimumab, la CL du nivolumab a augmenté de 20% en présence d'anticorps anti-nivolumab, et la clairance de l'ipilimumab a augmenté de 5,7% en présence d'anticorps anti-ipilimumab. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents.
OPDIVO en association avec l'ipilimumab et 2 cycles de chimiothérapie: Lors de l'administration de nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines en combinaison avec l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines et une chimiothérapie, la CL du nivolumab a diminué d'environ 10% et la CL de l'ipilimumab a augmenté d'environ 22%, ce qui n'est pas considéré comme cliniquement pertinent.
Cinétique pour certains groupes de patients
Une analyse PK de population n'a pas permis d'indiquer une clairance différente (CL) du nivolumab en fonction de l'âge, du sexe, de la race, du type de tumeur solide, de la taille de la tumeur et de l'insuffisance hépatique. Bien que l'indice ECOG, le débit de filtration glomérulaire (DFG) à la référence, l'albumine et le poids corporel avaient des effets sur la clairance du nivolumab, ces effets ont été considérés comme cliniquement non pertinents. La clairance du nivolumab chez les patients LHc était quelque 32% inférieure par rapport à ceux atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique. La clairance de référence du nivolumab chez les patients atteints de mélanome sous traitement adjuvant après résection complète était environ 40% plus faible et la clairance à l'état d'équilibre était environ 20% plus faible que chez les patients atteints de mélanome avancé. Ces baisses de la clairance sont considérées comme cliniquement non pertinentes.
Troubles de la fonction hépatique
L'effet d'une insuffisance hépatique sur la CL du nivolumab a été évalué chez des patients avec différents types de tumeurs présentant une insuffisance hépatique légère* (n = 351) et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée* (n = 10) comparé aux patients présentant une fonction hépatique normale* (n = 3096) dans des analyses pharmacocinétiques de population. Il n'y a pas eu de différence cliniquement importante de la CL du nivolumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les patients présentant une fonction hépatique normale. Des résultats similaires ont été observés chez les patients atteints de CHC (légère altération de la fonction hépatique: n = 152; altération modérée de la fonction hépatique: n = 13). Le nivolumab n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère* (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
* selon la définition des critères de l'insuffisance hépatique du National Cancer Institute:
·normale: bilirubine totale et ASAT ≤ LSN
·légère: bilirubine totale 1,0 x à 1,5 x LSN ou ASAT > LSN
·modérée: bilirubine totale > 1,5 x à 3 x LSN et quel que soit le taux d'ASAT
·sévère: bilirubine totale > 3 x LSN et quel que soit le taux d'ASAT
Troubles de la fonction rénale
L'effet d'une insuffisance rénale sur la CL du nivolumab a été évalué chez des patients présentant une insuffisance rénale légère* (n = 1399), modérée* (n = 651), ou sévère* (n = 6) comparé à des patients présentant une fonction rénale normale* (n = 1354) dans des analyses pharmacocinétiques de population. Il n'y a pas eu de différence de CL du nivolumab cliniquement importante entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et les patients présentant une fonction rénale normale. Les données chez les patients avec une insuffisance rénale grave sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
* Définitions
·normale: DFG ≥90 ml/min/1,73 m2
·légère: DFG < 90 et ≥60 ml/min/1,73 m2
·modérée: DFG < 60 et ≥30 ml/min/1,73 m2
·sévère: DFG < 30 et ≥15 ml/min/1,73 m2