Effets indésirablesLes effets indésirables associés au nivolumab ou au nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques sont des effets indésirables d'origine immunologique. La plupart, dont des effets graves, ont été résolus après l'instauration d'un traitement approprié ou l'arrêt du nivolumab (voir «Description des certains effets indésirables» ci-dessous).
Nivolumab en monothérapie
Résumé du profil de sécurité
Dans l'ensemble des données regroupées concernant le nivolumab en monothérapie dans différents types de tumeurs (n = 5018) les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) ont été: fatigue (42,8%), douleurs de l'appareil locomoteur (26,7%), diarrhées (25,2%), rash (23,5%), nausées (22,1%), toux (20,6%), prurit (19,3%), diminution de l'appétit (17%), arthralgie (16,3%), constipation (15,8%), dyspnée (15,4%), douleurs abdominales (15,3%), infection des voies respiratoires supérieures (14,2%), pyrexie (13%), vomissements (12,6%), céphalées (12,1%) et œdèmes (10%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
Sur la base de toutes les données disponibles, le profil de sécurité du nivolumab 480 mg administré toutes les 4 semaines était comparable à celui du nivolumab 240 mg administré toutes les 2 semaines ou 3 mg/kg toutes les 2 semaines, à l'exception d'un taux accru d'hypothyroïdie (12,7% vs 8,7%) et d'hyperthyroïdie (9,1% vs 3,9%).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab en monothérapie pour les tumeurs métastasées (n = 5018), sont présentés dans le Tableau 2. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100); rares (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rares (< 1/10'000).
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Tableau 2: Effets indésirables avec nivolumab en monothérapie
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Nivolumab en monothérapie
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Infections et infestations
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Très fréquents
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Infection des voies respiratoires supérieures (14,2%)
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Fréquents
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Pneumoniea, bronchite
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Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
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Rares
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Lymphadénite histiocytaire nécrosante (lymphadénite de Kikuchi)
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Affections hématologiques et du système lymphatique
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Très fréquents
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Diminution du nombre de lymphocytes (37,5%)e, diminution de l'hémoglobine (33,2%)e, diminution du nombre de leucocytes (14,6%)e, diminution du nombre de neutrophiles (12,6%)a,e, diminution du nombre de thrombocytes (11,7%)e
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Occasionnels
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Éosinophilie
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Inconnus
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Anémie hémolytique auto-immuneg
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Affections du système immunitaire
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Fréquents
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Réaction liée à la perfusionf, hypersensibilité (y compris des réactions anaphylactiques)
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Occasionnels
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Sarcoïdose
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Inconnus
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Rejet de greffe d'organe solideg, maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)g, lymphohistiocytose hémophagocytaireg
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Affections endocriniennes
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Très fréquents
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Hyperglycémie (28,9%)e, hypoglycémie (10,2%)e
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Fréquents
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Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
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Occasionnels
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Insuffisance surrénalej, hypopituitarisme, hypophysite, diabète sucré, acidocétose diabétique, thyroïdite
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Troubles du métabolisme et de la nutrition
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Très fréquents
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Diminution de l'albumine (19,9%)e, hyponatrémie (26,3%)e, hyperkaliémie (19,2%)e, diminution de l'appétit (17%), hypocalcémie (16,2%)e, hypomagnésémie (14,0%)e, hypokaliémie (10,6%)e
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Fréquents
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Perte de poids, déshydratation, hypermagnésémiee, hypernatrémiee, hypercalcémiee
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Occasionnels
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Acidose métabolique
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Affections du système nerveux
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Très fréquents
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Céphalées (12,1%)
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Fréquents
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Neuropathie périphérique, vertiges
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Occasionnels
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Polyneuropathie, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens)
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Rares
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Syndrome de Guillain-Barré, démyélinisation, syndrome myasthénique, encéphalitea,k
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Inconnus
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Myélite transverseg
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Affections oculaires
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Fréquents
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Vision trouble, sécheresse des yeux
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Occasionnels
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Uvéite
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Inconnus
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Syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradag
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Affections cardiaques
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Fréquents
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Tachycardie
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Occasionnels
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Arythmie (incluant arythmie ventriculaire), myocarditea,b, affections péricardiquesh, fibrillation auriculaire
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Affections vasculaires
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Fréquents
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Hypertension
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Occasionnels
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Vascularite
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
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Très fréquents
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Toux (20,6%), dyspnée (15,4%)a
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Fréquents
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Pneumoniea, épanchement pleural
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Occasionnels
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Infiltration pulmonaire
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Affections gastro-intestinales
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Très fréquents
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Diarrhées (25,2%), nausées (22,1%), élévation des lipases (22,1%)e, élévation de l'amylase (19,3%)e, constipation (15,8%), douleurs abdominales (15,3%), vomissements (12,6%)
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Fréquents
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Colitea, stomatite, sécheresse buccale
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Occasionnels
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Pancréatite, gastrite
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Rares
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Ulcère duodénal, insuffisance pancréatique exocrine, maladie cœliaque
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Affections hépatobiliaires
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Très fréquents
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Élévation des ASAT (28,4%)e, élévation de la phosphatase alcaline (23,9%)e, élévation des ALAT (22,8%)e
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Fréquents
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Élévation de la bilirubine totalee
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Occasionnels
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Hépatite
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Rares
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Cholestase
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané
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Très fréquents
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Rash (23,5%)c, prurit (19,3%)
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Fréquents
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Vitiligo, sécheresse cutanée, érythème, alopécie
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Occasionnels
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Érythème multiforme, psoriasis, acné rosacée, urticaire
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Rares
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Nécrolyse épidermique toxiquea,b, syndrome de Stevens-Johnsona
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Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
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Très fréquents
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Douleurs de l'appareil locomoteur (26,7%)d, arthralgie (16,3%)
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Fréquents
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Arthrite
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Occasionnels
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Pseudopolyarthrite rhizomélique, myosite (incluant polymyosite)a
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Rares
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Myopathie, rhabdomyolysea,b, syndrome de Sjögren
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Affections du rein et des voies urinaires
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Très fréquents
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Élévation de la créatinine (26,8%)e
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Fréquents
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Insuffisance rénale (incl. insuffisance rénale aiguë)a
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Rares
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Néphrite tubulo-interstitielle
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration
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Très fréquents
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Fatigue (42,8%), pyrexie (13%)
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Fréquents
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Douleurs, douleurs thoraciques, œdèmesi
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Les fréquences des effets indésirables indiquées dans le Tableau 2 peuvent ne pas être entièrement attribuables au nivolumab seul, mais peuvent inclure des contributions de la maladie sous-jacente.
a Des cas d'issue fatale ont été rapportés dans les essais cliniques achevés ou encore en cours.
b Comprend les cas rapportés dans des études en dehors de l'ensemble des données regroupées.
c «Rash» est un terme composite incluant rash macropapulaire, rash érythémateux, rash prurigineux, rash folliculaire, rash maculaire, rash morbiliforme, rash papulaire, rash pustuleux, rash papulosquameux, rash vésiculaire, rash général, rash exfoliatif, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme et exanthème médicamenteux.
d Douleurs de l'appareil locomoteur est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur musculo-squelettique à la poitrine, troubles musculo-squelettiques, myalgie, douleur à la nuque, douleur aux extrémités, douleur à la colonne vertébrale.
e Les fréquences sont basées sur le nombre de patients avec un changement dans les valeurs biologiques de tous les degrés par rapport à la valeur initiale, indépendamment de la causalité et en se basant sur le nombre de patients pour lesquels des changements dans les valeurs biologiques ont été rapportés.
f Des réactions à la perfusion ont été plus souvent observées dans l'étude portant sur le LHc qu'en cas de tumeurs solides. Nous attirons l'attention à ce sujet sur la sous-rubrique «Réactions à la perfusion» dans la rubrique «Description des effets indésirables sélectionnés - nivolumab en monothérapie».
g Cas après la commercialisation (voir «Mises en garde et précautions»)
h Affections péricardiques est un terme composite qui inclut péricardite, épanchement péricardique, tamponnade et syndrome de Dressler.
i Œdèmes est un terme composite qui inclut œdème généralisé, œdème périphérique, gonflements périphériques et gonflements.
j Inclut insuffisance surrénale, insuffisance corticosurrénale secondaire et insuffisance corticosurrénale aiguë
k Y compris l'encéphalite et l'encéphalite limbique
Nivolumab en association avec l'ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie)
Résumé du profil de sécurité
Mélanome
Dans l'ensemble de données regroupées concernant le nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans le cas du mélanome (n = 448), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (62%), rash (57%), diarrhée (52%), nausées (42%), prurit (40%), pyrexie (36%), douleurs de l'appareil locomoteur (29%), vomissements (29%), toux (28%), diminution de l'appétit (26%), céphalées (26%), douleurs abdominales (25%), arthralgie (23%), dyspnée (23%), constipation (21%), hypothyroïdie (18%), infection des voies respiratoires supérieures (18%), colite (15%), vertiges (13%), et perte de poids (12%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
Parmi les 313 patients qui ont été traités avec le nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans l'étude CA209067, 154 (49%) ont connu la première apparition d'effets indésirables de grade 3-4 pendant la phase initiale de traitement combiné. Parmi les 147 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement en phase monothérapie, 47 (32%) ont connu au moins un effet indésirable de grade 3-4 pendant la phase monothérapie.
CCR, CRC, MPM et CEO
Dans l'ensemble des données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg ou 240 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg dans le CCR, le CRC, le MPM et le CEO (n = 1549), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (45%), rash (35%), diarrhée (33%), douleurs de l'appareil locomoteur (32%), prurit (26%), nausées (25%), pyrexie (23%), toux (22%), diminution de l'appétit (20%), arthralgie (19%), hypothyroïdie (19%), dyspnée (18%), anémie (18%), constipation (18%), douleurs abdominales (18%), vomissements (16%), infection des voies respiratoires supérieures (14%), céphalées (13%), œdème (13%), pneumonie (10%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2). Des effets indésirables de grade 3-5 sont survenus chez 64% des patients sous nivolumab en association avec l'ipilimumab.
CBNPC
Dans l'ensemble de données concernant le nivolumab 360 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg et 2 cycles de chimiothérapie dans le cadre du CBNPC (n = 358), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (51%), nausées (34%), diarrhée (31%), diminution de l'appétit (31%), douleurs musculosquelettiques (31%), rash (30%), prurit (24%), constipation (23%), toux (21%), dyspnée (20%), vomissements (20%), hypothyroïdie (17%), arthralgie (17%), pyrexie (16%), douleurs abdominales (13%), alopécie (12%), vertiges (11%) et pneumonie (10%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2). La durée médiane du traitement était de 6,1 mois (plage: 0,0 à 24,4 mois) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et de 2,5 mois (plage: 0,0 à 67,7 mois) pour la chimiothérapie seule.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg pour le mélanome (n = 448), ceux traités par nivolumab 3 mg/kg ou 240 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg pour le CCR, le CRC, le MPM et le carcinome épidermoïde de l'œsophage (CEO) (n = 1549) et ceux traités par nivolumab 360 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg et une chimiothérapie à base de platine (n = 358) sont présentés dans le tableau 3. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100); rares (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rares (< 1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
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Tableau 3: Effets indésirables avec nivolumab en association avec l'ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie)
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Nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg en cas de mélanome*
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Nivolumab 3 mg/kg ou 240 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg dans le CCR*, le CRC*, le MPM** et le CEO**
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Nivolumab 360 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg et une chimiothérapie dans le CBNPC***
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Infections et infestations
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Très fréquents
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Infection des voies respiratoires supérieures (18%)
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Infection des voies respiratoires supérieures (14%), pneumonie (10%)
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Pneumonie (10%)
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Fréquents
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Pneumonie, bronchite
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Infection urinaire, bronchite
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Conjonctivite, infection des voies respiratoires supérieures
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Occasionnels
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Méningite aseptique
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Affections hématologiques et du système lymphatique
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Très fréquents
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Diminution de l'hémoglobine (50,7%)e, diminution du nombre de lymphocytes (41,1%)e, diminution du nombre de neutrophiles (15,1%)e, diminution du nombre de leucocytes (14,1%)e, diminution du nombre de thrombocytes (12,1%)e
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Diminution de l'hémoglobine (44%)e, diminution du nombre de lymphocytes (39%)e, diminution du nombre de thrombocytes (13%)e, diminution du nombre de leucocytes (12%)e, diminution du nombre de neutrophiles (12%)e
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Diminution de l'hémoglobine (72%)e, diminution du nombre de lymphocytes (43%)e, diminution du nombre de neutrophiles (42%)e, diminution du nombre de leucocytes (39%)e, diminution du nombre de thrombocytes (26%)e
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Fréquents
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Éosinophilie
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Éosinophilie
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Neutropénie fébrile, éosinophilie
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Inconnus
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Anémie hémolytique auto-immunef
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Anémie hémolytique auto-immunef
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Anémie hémolytique auto-immunef
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Affections du système immunitaire
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Fréquents
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Réaction à la perfusion, hypersensibilité (y compris réaction anaphylactique)
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Réaction liée à la perfusion, hypersensibilité
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Réaction liée à la perfusion, hypersensibilité
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Occasionnels
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Sarcoïdose
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Rares
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Sarcoïdose
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Inconnus
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Rejet de greffe d'organe solidef, maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)f, lymphohistiocytose hémophagocytairef
|
Rejet de greffe d'organe solidef, lymphohistiocytose hémophagocytairef
|
Rejet de greffe d'organe solidef, maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)f, lymphohistiocytose hémophagocytairef
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Affections endocriniennes
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Très fréquents
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Hypothyroïdie (18%)
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Hyperglycémie (47%)e, hypoglycémie (14%)e hypothyroïdie (19%)
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Hyperglycémie (48%)e, hypoglycémie (16%)e, hypothyroïdie (17%)
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Fréquents
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Insuffisance surrénale, hypopituitarisme, hypophysite, hyperthyroïdie, thyroïdite, hyperglycémiee, diabète sucréb
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Hyperthyroïdie, insuffisance surrénale, hypophysite, diabète sucré, hypopituitarisme
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Hyperthyroïdie, insuffisance surrénale, hypophysite, thyroïdite, augmentation de l'hormone thyréostimulante
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Occasionnels
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Acidocétose diabétiqueb
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Insuffisance rénale secondaire, acidocétose diabétique, troubles thyroïdiens auto-immune
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Hypopituitarisme, hypoparathyroïdie
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Rares
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Hypoparathyroïdie
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Troubles du métabolisme et de la nutrition
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Très fréquents
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Hyponatrémiee (43,8%), hypocalcémie (32,8%)e, diminution de l'appétit (26%), hypokaliémie (20%)e, hypercalcémie (17,3%)e, perte de poids (12%)
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Hyponatrémie (38%)e, hyperkaliémie (27%)e, hypocalcémie (26%)e, diminution de l'appétit (20%), hypokaliémie (13%)e, hypercalcémie (13%)e
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Hyponatrémie (43%)e, hypomagnésémie (34%)e, hypocalcémie (32%)e, diminution de l'appétit (31%), hyperkaliémie (25%)e, hypokaliémie (18%)e, hypercalcémie (14%)e, hypermagnésémie (12%)e
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Fréquents
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Déshydratation, hypermagnésémiee, hypernatrémiee, hyperkaliémiee
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Hypernatrémiee, perte de poids, hypermagnésémiee, hypophosphatémie, déshydratation
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Déshydratation, hypoalbuminémie, hypophosphatémie, hypernatrémie
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Occasionnels
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Acidose métabolique
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Affections du système nerveux
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Très fréquents
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Céphalées (26%), vertiges (13%)
|
Céphalées (13%)
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Vertiges (11%)
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Fréquents
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Neuropathie périphérique
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Vertiges, neuropathie périphérique, paresthésie
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Neuropathie périphériques
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Occasionnels
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Syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie, névrite, neuropathie péronière, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens), encéphalite
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Encéphalitea, polyneuropathie, parésie faciale, myasthénie grave
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Polyneuropathie, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens), encéphalite
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Inconnus
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Myélite transversef
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Myélite transversef
|
Myélite transversef
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Affections oculaires
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Fréquents
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Uvéite, vision trouble
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vision trouble, conjonctivite
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Sécheresse oculaire, vision trouble
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Occasionnels
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|
Uvéite
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Épisclérite
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Inconnus
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Syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradaf
|
|
Syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradaf
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Affections cardiaques
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Fréquents
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Tachycardie
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Tachycardie
|
Tachycardie, fibrillation auriculaire
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Occasionnels
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Arythmie (incluant arythmie ventriculaire)a, myocarditea,b, fibrillation auriculaire
|
Arythmie (incluant arythmie ventriculaire), myocardite
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Bradycardie
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Inconnus
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Péricarditef
|
Péricarditef
|
Péricarditef
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Affections vasculaires
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Fréquents
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Hypertension
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Hypertension
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Hypertension
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
| |
Très fréquents
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Toux (28%), dyspnée (23%)
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Toux (22%), dyspnée (18%)
|
Toux (21%), dyspnée (20%)
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Fréquents
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Pneumoniea, épanchement pleural
|
Pneumoniea, épanchement pleurala
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Pneumonie, épanchement pleural
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Affections gastro-intestinales
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Très fréquents
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Diarrhée (52%), nausées (42%), élévation des lipases (40,9%)e, vomissements (29%), élévation de l'amylase (26%)e, douleurs abdominales (25%), constipation (21%), colite (15%)a
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Élévation de la lipase (41%)e, élévation de l'amylase (34%)e,
diarrhée (33%)g, nausées (25%), constipation (18%), douleurs abdominales (18%), vomissements (16%)
|
Nausées (34%), diarrhée (31%), vomissements (20%), constipation (23%), douleurs abdominales (13%), élévation de la lipase (34%), élévation de l'amylase (33%)
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Fréquents
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Stomatite, pancréatite, sécheresse buccale, gastrite
|
Stomatite, colite, dyspepsie, sécheresse buccale, hémorragie gastro-intestinale, gastrite, pancréatite
|
Stomatite, colite, sécheresse buccale, pancréatite
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Occasionnels
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Perforation intestinalea, duodénite
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|
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Rares
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Insuffisance pancréatique exocrine, maladie cœliaque
|
Insuffisance pancréatique exocrine, maladie cœliaque
|
Insuffisance pancréatique exocrine, maladie cœliaque
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Affections hépatobiliaires
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Très fréquents
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Élévation des ALAT (52,9%)e, élévation des ASAT (49,3%)e, élévation de la phosphatase alcaline (38,3%)e, élévation de la bilirubine totale (12,8%)e
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Élévation des ASAT (39%)e, élévation des ALAT (38%)e, élévation de la phosphatase alcaline (29%)e, élévation de la bilirubine totale (13%)e
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Élévation des ASAT (35%)e, élévation des ALAT (39%)e, élévation de la phosphatase alcaline (34%)e
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Fréquents
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Hépatite
|
Hépatite
|
Hépatite, élévation de la bilirubine totalee
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Occasionnels
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Élévation du taux de gamma-glutamyltransférase
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané
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Très fréquents
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Rash (57%)c, prurit (40%)
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Rash (35%)c, prurit (26%)
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Rash (30%)c, prurit (24%), alopécie (12%)
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Fréquents
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Vitiligo, sécheresse cutanée, érythème, alopécie, urticaire
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Sécheresse cutanée, érythème, alopécie
|
Sécheresse cutanée, érythème, urticaire
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Occasionnels
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Psoriasis, érythème multiforme, lichen scléreux
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Psoriasis, syndrome de Stevens-Johnson
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Rares
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Nécrolyse épidermique toxiquea,b, syndrome de Stevens-Johnsona,b
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Vitiligo
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Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
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Très fréquents
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Douleurs de l'appareil locomoteur (29%)d, arthralgie (23%)
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Douleurs de l'appareil locomoteur (32%)d, arthralgie (19%)
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Douleurs de l'appareil locomoteur (31%)d, arthralgie (17%)
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Fréquents
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Arthrite
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Arthrite, faiblesse musculaire
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Arthrite, spasmes musculaires
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Occasionnels
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Spondylarthropathie, syndrome de Sjögren, myopathie, myosite (incluant polymyosite)a,b, rhabdomyolysea,b
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Myosite, raideur articulaire
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Pseudopolyarthrite rhizomélique, faiblesse musculaire
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Rares
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Rhabdomyolyse, myosite nécrosante
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Affections du rein et des voies urinaires
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Très fréquents
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Élévation de la créatinine (25,2%)e
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Élévation de la créatinine (29%)e
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Élévation de la créatinine (30%)e
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Fréquents
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Insuffisance rénale (y compris lésion rénale aiguë)a
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Insuffisance rénale (y compris lésion rénale aiguë)
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Insuffisance rénale (y compris lésion rénale aiguë)
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Occasionnels
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Néphrite tubulo-interstitielle
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Néphrite tubulaire interstitielle
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Néphrite
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Rares
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Cystite non infectieuse
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration
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Très fréquents
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Fatigue (62%), pyrexie (36%)
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Fatigue (45%), pyrexie (23%), œdème (13%)
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Fatigue (51%), pyrexia (16%)
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Fréquents
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Œdèmes (incluant œdème périphérique), douleurs, douleurs thoraciques
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Douleurs thoraciques, syndrome pseudo-grippal, douleurs, frissons
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Œdèmes (incluant œdèmes périphériques), douleurs thoraciques, frissons
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Occasionnels
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Œdème facial
|
|
* Mélanome, CCR et CRC: nivolumab en association avec l'ipilimumab pour les 4 premières doses, suivi par une monothérapie au nivolumab.
** MPM et CEO: nivolumab toutes les 2 semaines en association avec l'ipilimumab toutes les 6 semaines
*** CBNPC: nivolumab toutes les 3 semaines en association avec l'ipilimumab toutes les 6 semaines et une chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pendant 2 cycles, puis nivolumab toutes les 3 semaines en association avec l'ipilimumab toutes les 6 semaines.
a Des cas d'issue fatale ont été rapportés dans les essais cliniques achevés ou encore en cours.
b Comprend les cas rapportés dans des études en dehors de l'ensemble des données regroupées. La fréquence est basée sur l'exposition dans l'ensemble du programme.
c «Rash» est un terme composite incluant rash macropapulaire, rash érythémateux, rash prurigineux, rash maculaire, rash morbiliforme, rash papulaire, rash vésiculaire, rash général, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse et exanthème médicamenteux.
Les termes additionnels suivants ont été repris pour les effets indésirables regroupés dans le mélanome: rash folliculaire, rash pustuleux, rash papulosquameux, rash exfoliatif, dermatite exfoliative et dermatite psoriasiforme.
Pour les effets indésirables regroupés dans le CCR, le CRC, le MPM et le CEO, les termes additionnels suivants ont été repris: rash folliculaire, rash pustuleux, rash papulosquameux, rash exfoliatif, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme, acné, dermatite de contact, eczéma dishidrotique, eczéma, éruption fixe, érythrodyesthésie palmo-plantaire, exfoliation cutanée, réaction cutanée, syndrome de Steven-Johnson, toxicité cutanée, éruption cutanée toxique et urticaire.
d Douleurs de l'appareil locomoteur est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur musculo-squelettique à la poitrine, troubles musculo-squelettiques, myalgie, douleur à la nuque, douleur aux extrémités, douleur à la colonne vertébrale. Pour les effets indésirables regroupés dans le CCR, le CRC, le MPM et le CEO, les termes additionnels suivants ont été inclus: douleurs au flanc, raideur musculosquelettique, crampes musculaires, contractions musculaires, douleurs thoraciques d'origine non cardiaque et pseudopolyarthrite rhizomélique.
e Les fréquences sont basées sur le nombre de patients présentant une modification des paramètres biologiques de tous grades comparativement à la valeur initiale, indépendamment de la causalité, et sur le nombre de patients signalés comme ayant des modifications des paramètres biologiques.
f Cas après la commercialisation (voir «Mises en garde et précautions»)
g La diarrhée est un terme composite incluant entérite et entérite infectieuse.
h L'hypothyroïdie est un terme composite incluant hypothyroïdie auto-immune, hypothyroïdie d'origine centrale, thyroïdite, thyroïdite auto-immune, thyroïdite chronique.
Le nivolumab en association avec une chimiothérapie
Résumé du profil de sécurité
CEO, CU, CBNPC néoadjuvant et CG/CJOG/COD
Les séries de données concernant le traitement par nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 360 mg toutes les 3 semaines en association avec une chimiothérapie dans le carcinome épidermoïde de l'œsophage (n = 310), en cas de CG/CJOG/COD (n = 782), ou de carcinome urothélial (n = 304), lorsque le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, et celles concernant le traitement par nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines associé avec une chimiothérapie à base de platine pendant 3 cycles en cas de CBNPC résécable (n = 176), au cours duquel 93% des patients avaient reçu les 3 cycles prévus, ont été regroupées.
Dans cet ensemble de données (n = 1572), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: nausées (51%), anémie (45%), fatigue (41%), neuropathie périphérique (34%), baisse de l'appétit (32%), constipation (31%), diarrhée (30%), vomissements (26%), stomatite (19%), douleurs abdominales (19%), rash (19%), douleurs de l'appareil locomoteur (18%), pyrexie (17%), œdèmes (13%), toux (12%) et prurit (11%).
L'incidence des effets indésirables de grade 3-5 était de 75% chez les patients sous nivolumab en association avec une chimiothérapie.
Dans l'étude CA209-901, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des lésions rénales graves (grade 3-4) et aiguës sévères, qui ont été rapportées chez 4,9% respectivement 4,3% des patients recevant nivolumab en association avec cisplatine/gemcitabine, contre 1,0% respectivement 1,4% chez les patients traités par cisplatine/gemcitabine, et qui étaient les effets indésirables les plus fréquemment signalés entraînant l'arrêt du traitement chez 3,0% des patients recevant nivolumab en association avec cisplatine/gemcitabine, contre 1,7% chez les patients traités par cisplatine/gemcitabine. Un patient présentant une atteinte rénale aiguë de grade 3 dans le groupe nivolumab avec cisplatine/gemcitabine a présenté une aggravation avec une issue fatale.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par le nivolumab en association avec une chimiothérapie (n = 1572) sont présentés dans le tableau 4. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100); rares (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rares (< 1/10'000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
|
Tableau 4: Effets indésirables du nivolumab en association avec une chimiothérapie
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|
Nivolumab en association avec une chimiothérapie
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Infections et infestations
| |
Fréquents
|
Infection des voies respiratoires supérieures, pneumonie
| |
Affections hématologiques et du système lymphatique
| |
Très fréquents
|
Diminution du nombre de neutrophiles (71%)a, diminution de l'hémoglobine (70%)a, diminution du nombre de leucocytes (67%)a, diminution du nombre de lymphocytes (61%)a, diminution du nombre de thrombocytes (57%)a
| |
Fréquents
|
Neutropénie fébrile, sepsis
| |
Occasionnels
|
Éosinophilie
| |
Affections du système immunitaire
| |
Fréquents
|
Réaction liée à la perfusion, hypersensibilité
| |
Affections endocriniennes
| |
Très fréquents
|
Hyperglycémie (39%)a, hypoglycémie (13%)a
| |
Fréquents
|
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
| |
Occasionnels
|
Diabète sucré, insuffisance surrénale, hypopituitarisme
| |
Troubles du métabolisme et de la nutrition
| |
Très fréquents
|
Hypocalcémie (40%)a, hyponatrémie (38%)a, hypomagnésémie (39%)a, diminution de l'appétit (32%), hypokaliémie (23%)a, hyperkaliémie (22%)a, hypoalbuminémie (10%)
| |
Fréquents
|
Hypernatrémiea, hypercalcémiea, hypermagnésémie, hypophosphatémie
| |
Affections du système nerveux
| |
Très fréquents
|
Neuropathie périphérique (34%)
| |
Fréquents
|
Céphalées, vertiges, paresthésie
| |
Occasionnels
|
Syndrome de Guillain-Barré
| |
Affections oculaires
| |
Fréquents
|
Sécheresse oculaire, vision trouble
| |
Occasionnels
|
Uvéite
| |
Affections cardiaques
| |
Fréquents
|
Tachycardie, fibrillation auriculaire
| |
Occasionnels
|
Myocardite
| |
Affections vasculaires
| |
Fréquents
|
Hypertension, thrombose, embolies, vascularite
| |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
| |
Très fréquents
|
Toux (12%)
| |
Fréquents
|
Dyspnée, pneumonite
| |
Affections gastro-intestinales
| |
Très fréquents
|
Nausées (51%), augmentation des taux d'amylase (31%)a diarrhées (30%), constipation (31%), vomissements (26%), augmentation des taux de lipase (20%)a, stomatite (19%), douleurs abdominales (19%)
| |
Fréquents
|
Sécheresse buccale, colite
| |
Occasionnels
|
Pancréatite
| |
Fréquence indéterminée
|
Insuffisance pancréatique exocrine, maladie cœliaque
| |
Affections hépatobiliaires
| |
Très fréquents
|
Élévation des ASAT (38%)a, élévation des ALAT (31%)a, élévation de la phosphatase alcaline (29%)a, élévation de la bilirubine totale (15%)a
| |
Occasionnels
|
Hépatite
| |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
| |
Très fréquents
|
Rash (19%)b, prurit (11%)
| |
Fréquents
|
Érythrodysesthésie palmo-plantaire, alopécie, sécheresse cutanée, hyperpigmentation, érythème
| |
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
| |
Très fréquents
|
Douleurs de l'appareil locomoteur (18%)c
| |
Fréquents
|
Arthralgie, faiblesse musculaire
| |
Affections du rein et des voies urinaires
| |
Fréquents
|
Insuffisance rénale (y compris lésions rénales aiguës)
| |
Rare
|
Néphrite
| |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
| |
Très fréquents
|
Fatigue (41%), pyrexie (17,4%), œdème (y compris œdème périphérique) (13%)
|
a Les fréquences sont basées sur le nombre de patients présentant une modification des paramètres biologiques de tous grades comparativement à la valeur initiale, indépendamment de la causalité, et sur le nombre de patients signalés comme ayant des modifications des paramètres biologiques.
b «Rash» est un terme composite incluant rash maculopapulaire, rash exfoliatif, rash vésiculaire, rash érythémateux, rash prurigineux, rash maculaire, rash papulaire, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse et exanthème médicamenteux.
c «Douleurs de l'appareil locomoteur» est un terme composite qui inclut douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs musculosquelettiques dans la poitrine, troubles musculosquelettiques, myalgie, douleurs du cou, douleurs des extrémités, douleurs au sacrum, douleurs rachidiennes.
Nivolumab en association avec le cabozantinib (voir «Posologie/Mode d'emploi»)
Résumé du profil de sécurité
Avant de commencer un traitement par nivolumab en association avec le cabozantinib, veuillez lire l'information professionnelle du cabozantinib.
Dans l'ensemble des données regroupées concernant le nivolumab 240 mg en association avec le cabozantinib 40 mg dans le CCR, les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: diarrhée (64,7%), fatigue (51,3%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (40,0%), inflammation des muqueuses (38,8%), douleurs musculo-squelettiques (37,5%), hypertension (37,2%), rash (36,3%), hypothyroïdie (35,6%), diminution de l'appétit (30,3%), nausées (28,8%), douleurs abdominales (25,0%), dysgueusie (23,8%), infections des voies respiratoires supérieures (20,6%), toux (20,6%), prurit (20,6%), arthralgie (19,4%), vomissements (18,4%), dysphonie (17,8%), céphalées (16,3%), dyspepsie (15,9%), vertiges (14,1%), constipation (14,1%), pyrexie (14,1%), œdèmes (13,4%), crampes musculaires (12,2%), dyspnée (11,6%), protéinurie (10,9%) et hyperthyroïdie (10,0%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment pour le nivolumab en association avec le cabozantinib comparé au nivolumab en monothérapie: diarrhée, érythrodysesthésie palmo-plantaire, hypertension, hypothyroïdie, élévation des ALAT et des ASAT, dysgueusie, inflammations des muqueuses et thromboembolies (voir la liste tabulée des effets indésirables et «Mises en garde et précautions»).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab 240 mg en association avec le cabozantinib 40 mg (n = 320) sont présentés dans le tableau 5. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100); rares (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rares (< 1/10'000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
|
Tableau 5: Effets indésirables avec le nivolumab en association avec le cabozantinib
| |
Infections et infestations
| |
Très fréquents
|
Infection des voies respiratoires supérieures (20,6%)a
| |
Fréquents
|
Pneumonieb
| |
Affections hématologiques et du système lymphatique
| |
Très fréquent
|
Diminution du nombre de lymphocytes (43,9%)x, diminution du nombre de thrombocytes (41,5%)x, diminution du nombre de leucocytes (38,3%)x, diminution de l'hémoglobine (38,3%)x, diminution du nombre de neutrophiles (35,8%)x
| |
Fréquents
|
Éosinophilie
| |
Affections du système immunitaire
| |
Fréquents
|
Hypersensibilité (y compris réaction anaphylactique)
| |
Occasionnels
|
Réaction d'hypersensibilité liée à la perfusion
| |
Affections endocriniennes
| |
Très fréquents
|
Hyperglycémie (44,7%)x, hypothyroïdie (35,6%)c, hypoglycémie (26,0%)x, hyperthyroïdie (10,0%)
| |
Fréquents
|
Insuffisance surrénale
| |
Occasionnels
|
Hypophysite, thyroïdited
| |
Troubles du métabolisme et de la nutrition
| |
Très fréquents
|
Hypophosphatémie (69,7%)x, hypocalcémie (58,0%)x, hypomagnésémie (52,3%)x, hyponatrémie (47,9%)x, hyperkaliémie (38,2%)x, diminution de l'appétit (30,3%), hypokaliémie (21,5%)x, hypermagnésémie (16,6%)x, hypernatrémie (12,0%)x, perte de poids (11,6%), hypercalcémie (10,5%)x
| |
Fréquents
|
Déshydratation, hausse du cholestérol dans le sang, hypertriglycéridémie
| |
Affections du système nerveux
| |
Très fréquents
|
Dysgueusie (23,8%), céphalées (16,3%), vertiges (14,1%)e
| |
Fréquents
|
Neuropathie périphériquef
| |
Occasionnels
|
Encéphalite auto-immune, syndrome de Guillain-Barré, syndrome myasthénique
| |
Affections de l'oreille et du labyrinthe
| |
Fréquents
|
Acouphènes
| |
Affections oculaires
| |
Fréquents
|
Sécheresse des yeuxg, vision trouble
| |
Occasionnels
|
Uvéite
| |
Affections cardiaques
| |
Fréquents
|
Fibrillation auriculaire, tachycardieh
| |
Occasionnels
|
Myocardite
| |
Affections vasculaires
| |
Très fréquents
|
Hypertension (37,2%)i
| |
Fréquents
|
Thrombosej
| |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
| |
Très fréquents
|
Dysphonie (17,8%), dyspnée (11,6%), toux (20,6%)l
| |
Fréquents
|
Pneumopathie inflammatoirek, embolie pulmonaire, épanchement pleural, épistaxis
| |
Affections gastro-intestinales
| |
Très fréquents
|
Diarrhée (64,7%), inflammation des muqueuses (38,8%)m, nausées (28,8%), douleurs abdominales (11,9%)n, vomissements (18,4%), constipation (14,9%), dyspepsie (15,9%)
| |
Fréquents
|
Colite, gastrite, douleurs dans la bouche, sécheresse de la bouche, hémorroïdes
| |
Occasionnels
|
Pancréatitep, perforation intestinaley, glossodynie
| |
Fréquence indéterminée
|
Insuffisance pancréatique exocrine, maladie cœliaque
| |
Affections hépatobiliaires
| |
Très fréquents
|
Élévation des ALAT (79,7%)x, élévation des ASAT (78,5%)x, élévation de la phosphatase alcaline (41,6%)x, élévation des lipases (42,5%)x, élévation de l'amylase (42,1%)x, élévation de la bilirubine totale (17,4%)x
| |
Fréquents
|
Hépatiteq
| |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
| |
Très fréquents
|
Érythrodysesthésie palmo-plantaire (40,0%), rash (36,3%)r, prurit (20,6%)
| |
Fréquents
|
Sécheresse cutanée, alopécie, érythème, changement de la couleur des cheveux
| |
Occasionnels
|
Psoriasis, urticaire
| |
Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et osseuses
| |
Très fréquents
|
Arthralgie (19,4%), crampes musculaires (12,2%), douleurs musculo-squelettiques (37,5%)s
| |
Fréquents
|
Arthritet
| |
Occasionnels
|
Myopathie, ostéonécrose de la mâchoire, fistules
| |
Affections du rein et des voies urinaires
| |
Très fréquents
|
Élévation de la créatinine (40,4%)x, protéinurie (10,9%)
| |
Fréquents
|
Insuffisance rénale, lésion rénale aiguë
| |
Occasionnels
|
Néphrite
| |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
| |
Très fréquents
|
Fatigue (42,5%)u œdèmes (13,4%)v, pyrexie (14,1%)
| |
Fréquents
|
Douleurs, douleurs thoraciquesw
|
Les fréquences des effets indésirables indiquées dans le tableau 5 peuvent ne pas être entièrement attribuables au nivolumab seul, mais peuvent inclure des contributions de la maladie sous-jacente ou du médicament utilisé en association.
a Infection des voies respiratoires supérieures est un terme composite qui inclut rhinopharyngite, pharyngite, rhinite
b La pneumonie inclut la pneumonie nécrosante
c L'hypothyroïdie inclut l'hyperthyroïdie primaire
d La thyroïdite inclut la thyroïdite aiguë
e Les vertiges incluent les vertiges orthostatiques, les étourdissements
f Neuropathie périphérique est un terme composite qui inclut dysesthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensitivo-motrice périphérique, neuropathie périphérique sensitive
g La sécheresse des yeux inclut la xérophtalmie
h La tachycardie inclut la tachycardie sinusale
i L'hypertension inclut l'augmentation de la pression artérielle, l'augmentation de la pression artérielle systolique
j Thrombose est un terme composite qui inclut thrombose de la veine porte, thrombose des veines pulmonaires, thrombose pulmonaire, thrombose de l'aorte, thrombose artérielle, thrombose veineuse profonde, thrombose des veines du bassin, thrombose de la veine cave, thrombose veineuse, thrombose veineuse d'un membre
k La pneumopathie inflammatoire inclut la pneumopathie interstitielle.
l La toux inclut la toux grasse
m Inflammation des muqueuses est un terme composite qui inclut stomatite, aphte, ulcération buccale.
n Les douleurs abdominales incluent l'inconfort abdominal, les douleurs abdominales supérieures et inférieures
o La dyspepsie inclut le reflux gastro-œsophagien
p La pancréatite inclut la pancréatite aiguë
q L'hépatite inclut l'hépatite auto-immune
r Rash est un terme composite qui inclut dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite bulleuse, éruption exfoliative, éruption érythémateuse, éruption folliculaire, éruption maculaire, éruption maculopapuleuse, éruption papulaire, éruption avec démangeaisons
s Douleurs musculo-squelettiques est un terme composite qui inclut douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs musculo-squelettiques dans la poitrine, gêne musculo-squelettique, myalgie, douleurs cervicales, douleurs dans les membres, douleurs dans le rachis
t L'arthrite inclut l'arthrite auto-immune
u La fatigue inclut l'asthénie
v Les œdèmes incluent les œdèmes généralisés, les œdèmes périphériques, le gonflement périphérique
w Les douleurs thoraciques incluent la gêne thoracique, les douleurs thoraciques d'origine non cardiaque
x Les fréquences pour les paramètres de laboratoire reflètent le nombre de patients dont la valeur de laboratoire s'est détériorée par rapport à la valeur de base.
y Des cas d'issue fatale ont été rapportés
Description de certains effets indésirables
|
Pneumonie d'origine immunologique
| |
|
Thérapie
|
Monothérapie
|
Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 3 mg/kg ou 240 mg + Ipi 1 mg/kg
|
Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chimio
|
Nivo 240 mg + Cabo 40 mg
|
Nivo + Chimio
| |
|
#
|
5018
|
448
|
1488
|
358
|
320
|
1572
| |
Incidence
% (#)
|
tous les grades
|
4,1% (207)
|
8,0% (36)
|
7,3% (109)
|
7,5% (27)
|
5,6% (18)
|
4,6% (73)
| |
1-2
|
3,2% (159)
|
6,5% (29)
|
5,2% (77)
|
5,0% (18)
|
4,1% (13)
|
3,4% (54)
| |
3-4
|
0,9% (43)
|
1,5% (7)*
|
2,0% (30)
|
2,2% (8)
|
1,6% (5)
|
1,2% (19)
| |
5
|
< 0,1% (5)
|
0
|
0,1% (2)
|
0,3% (1)
|
0
|
0
| |
Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines)
|
15
0,3-85,1
|
11,57
2,9-54,9
|
11,7
1,1 - 90,3
|
18,14
0,6-85,0
|
26,86
12,3-67,3
|
24,14
1,6-96,9
| |
Interruption permanente
% (#)
|
tous les grades
|
1,5% (76)
|
2% (9)
|
2,7% (40)
|
2,5% (9)
|
2,5% (8)
|
1,8% (28)
| |
Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#)
|
113
|
22
|
52
|
14
|
10
|
39
| |
Dose initiale médiane (mg/kg)
plage (mg/kg)
|
1,02
0,4-25,3
|
1,17
0,4-5,0
|
1,14
0,5-24,6
|
1,05
0,6-3,9
|
1,31
0,7-1,9
|
1,2
0,5-979,1
| |
Durée totale médiane (semaines)
plage (semaines)
|
3,0
0,1-21,3
|
4,21
0,7-106,6
|
2,2
0,1-14,0
|
2,29
0,1-12,4
|
2,57
0,4-7,9
|
2,3
0,1-11,6
| |
Régression complète des symptômes % (#)
|
66,7% (138)
|
91,7% (33)
|
77,1% (84)
|
74,1% (20)
|
77,8% (14)
|
70,1% (51)
| |
Régression des symptômes (semaines)
plage (semaines)
|
7,43
0,1-119,1+
|
6,14
0,3-35,1
|
6,1
0,1+-149,3+
|
5,14
0,1+-61,4+
|
7,5
2,1-60,7+
|
10,4
0,3+-121,3+
| |
* 1 La pneumonie de grade 3 s'est aggravée pendant 11 jours et a été fatale.
+ représente une observation censurée
|
|
Effets indésirables gastro-intestinaux d'origine immunologique
| |
|
Thérapie
|
Monothérapie
|
Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 3 mg/kg ou 240 mg + Ipi 1 mg/kg
|
Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chimio
|
Nivo 240 mg + Cabo 40 mg
|
Nivo + Chimio
| |
|
#
|
5018
|
448
|
1488
|
358
|
320
|
1572
| |
Incidence
% (#)
|
tous les grades
|
25,7% (1292)
|
55,4% (248)
|
34,3% (511)
|
33,0% (118)
|
65,3% (209)
|
31,0% (485)
| |
1-2
|
23,5% (1180)
|
37,7% (169)
|
29,2% (435)
|
25,7% (92)
|
56,56% (181)
|
26,5% (416)
| |
3-4
|
2,2% (112)
|
17,6% (79)
|
5,1% (76)
|
7,0% (25)
|
8,75% (28)
|
4,4% (69)
| |
5
|
0
|
0
|
0
|
0,3% (1)
|
0
|
0
| |
Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines)
|
8,14
0,1-146,1
|
4,79
0,1-121,7
|
9,1
0,1-97,7
|
6,71
0,1-106,0
|
13,0
0,3-110,9
|
4,7
0,1-93,6
| |
Interruption permanente
% (#)
|
tous les grades
|
1,1% (57)
|
16,3% (73)
|
3,4% (50)
|
4,5% (16)
|
2,5% (8)
|
2,0% (31)
| |
Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#)
|
111
|
98
|
75
|
19
|
18
|
31
| |
Dose initiale médiane (mg/kg)
plage (mg/kg)
|
1,01
0,4-5,1
|
1,11
0,3-12,5
|
1,00
0,3-15,6
|
1,24
0,5-11,3
|
0,82
0,4-4,6
|
0,98
0,6-2,9
| |
Durée totale médiane (semaines)
plage (semaines)
|
2,43
0,1-30,7
|
4,29
0,1-130,1
|
2,36
0,1-99,6
|
2,00
0,1-6,1
|
1,57
0,1-8,6
|
2,0
0,13-82,4
| |
Régression complète des symptômes % (#)
|
90,0% (1149)
|
90,3% (223)
|
92,3% (465)
|
93,2% (110)
|
75,5% (157)
|
87,9% (420)
| |
Régression des symptômes (semaines)
plage (semaines)
|
1,86
0,1-134,6+
|
3,0
0,1-159,4+
|
2,3
0,1 - 113,0+
|
1,43
0,1-243,0+
|
11,86
0,1-139,7+
|
1,57
0,1-212,3+
| |
+ représente une observation censurée
|
|
Hépatite d'origine immunologique
| |
|
Thérapie
|
Monothérapie
|
Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 3 mg/kg ou 240 mg + Ipi 1 mg/kg
|
Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chimio
|
Nivo 240 mg + Cabo 40 mg
|
Nivo + Chimio
| |
|
#
|
5018
|
448
|
1488
|
358
|
320
|
1572
| |
Incidence
% (#)
|
tous les grades
|
13,8% (693)
|
35,5% (159)
|
22,2% (331)
|
22,3% (80)
|
45,9% (147)
|
25,1% (395)
| |
1-2
|
9,5% (477)
|
16,1% (72)
|
14,3% (213)
|
15,9% (57)
|
33,1% (106)
|
20,5% (320)
| |
3-4
|
4,3% (215)
|
19,4% (74)
|
7,9% (118)
|
6,4% (23)
|
12,5% (40)
|
4,9% (62)
| |
5
|
< 0,1% (1)
|
0
|
0
|
0
|
0,3% (1)
|
0
| |
Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines)
|
6,29
0,1-132,0
|
6,14
0,1-99,7
|
8,1
0,1-116,7
|
12,29
1,1-96,6
|
8,14
0,1-107,9
|
7,86
0,1-99,0
| |
Interruption permanente
% (#)
|
tous les grades
|
1,3% (66)
|
9,2% (41)
|
4,0% (59)
|
4,5% (16)
|
4,7% (15)
|
1,3% (20)
| |
Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#)
|
94
|
61
|
83
|
16
|
31
|
25
| |
Dose initiale médiane (mg/kg)
plage (mg/kg)
|
1,15
0,4-14,3
|
1,21
0,4-5,2
|
1,21
0,4-24,8
|
1,27
0,6-2,4
|
0,93
0,4-2,6
|
1,11
0,4-2,5
| |
Durée totale médiane (semaines)
plage (semaines)
|
2,43
0,1-22,1
|
4,0
0,1-138,1
|
4,0
0,1-61,0
|
2,64
0,7-9,6
|
2,0
0,1-41,4
|
3,14
0,1-100,6
| |
Régression complète des symptômes % (#)
|
69,0% (474)
|
91,2% (145)
|
80,7% (267)
|
78,2% (61)
|
72,1% (106)
|
71,9% (277)
| |
Régression des symptômes (semaines)
plage (semaines)
|
9,00
0,1-160,6+
|
4,29
0,1-106,9
|
5,9
0,1+ - 143,0+
|
6,14
0,7-247,1+
|
10,29
0,1-92,7+
|
9,0
0,1-240,0+
| |
+ représente une observation censurée
|
Élévation des enzymes hépatiques lors de l'association de nivolumab avec le cabozantinib dans le cas du CCR.
Dans l'étude clinique incluant des patients atteints de CCR non traité, qui ont reçu du nivolumab en association avec le cabozantinib, des événements d'élévation des ALAT (10,1%) et des ASAT (8,2%) de grade 3 et 4 ont été observés plus fréquemment que par rapport au nivolumab en monothérapie chez les patients atteints de CCR avancé. Le délai médian jusqu'à l'apparition d'élévation des ALAT ou des ASAT de grade ≥2 était de 10,1 semaines (entre 2 et 106,6 semaines, n = 85). 26% ont reçu des doses élevées de corticoïdes sur une durée totale médiane de 1,4 semaine (entre 0,9 et 75,3 semaines). Chez les patients présentant une élévation des ALAT ou des ASAT, les valeurs ont reculé au grade 0 ou 1 pour 91% des cas. Le délai médian jusqu'à la résolution était de 2,3 semaines (entre 0,4 et 108,1+ semaines). Chez 45 patients présentant une élévation des ALAT ou des ASAT de grade ≥2 et chez lesquels le traitement par nivolumab (n = 10) ou par cabozantinib (n = 10) ou par les deux médicaments (n = 25) a été repris, des élévations des ALAT ou des ASAT de grade ≥2 sont réapparues chez 3 patients qui ont reçu le nivolumab, chez 4 patients qui ont reçu le cabozantinib et chez 8 patients qui ont reçu à la fois le nivolumab et le cabozantinib.
|
Néphrite et insuffisance rénale d'origine immunologique
| |
|
Thérapie
|
Monothérapie
|
Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 3 mg/kg ou 240 mg + Ipi 1 mg/kg
|
Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chimio
|
Nivo 240 mg + Cabo 40 mg
|
Nivo + Chimio
| |
|
#
|
5018
|
448
|
1488
|
358
|
320
|
1572
| |
Incidence
% (#)
|
tous les grades
|
7,1% (354)
|
10,0% (45)
|
12,2% (181)
|
12,3% (44)
|
19,4% (62)
|
15,5% (244)
| |
1-2
|
6,0% (303)
|
7,14% (32)
|
9,9% (148)
|
9,5% (34)
|
17,2% (55)
|
12,8% (201)
| |
3-4
|
1,0% (50)
|
2,9% (13)
|
2,2% (33)
|
2,8% (10)
|
2,2% (7)
|
2,7% (42)
| |
5
|
0
|
0
|
0
|
0
|
0
|
< 0,1% (1)
| |
Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines)
|
8,29
0,1-127,1
|
9,29
0,9-95,0
|
12,0
0,1 - 102,9
|
14,50
0,1-92,1
|
20,71
0,1-107,0
|
9,07
0,1-108,6
| |
Interruption permanente
% (#)
|
tous les grades
|
0,3% (17)
|
1,1% (5)
|
1,2% (18)
|
1,7% (6)
|
0,6% (2)
|
3,8% (60)
| |
Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#)
|
33
|
5
|
28
|
7
|
3
|
13
| |
Dose initiale médiane (mg/kg)
plage (mg/kg)
|
0,96
0,4-8,3
|
1,52
0,4-6,6
|
0,94
0,3-2,5
|
1,10
0,6-1,6
|
0,91
0,9-1,0
|
1,34
0,5-3,2
| |
Durée totale médiane (semaines)
plage (semaines)
|
1,86
0,1-67,0
|
1,57
0,1-6,9
|
2,5
0,6-25,7
|
1,00
0,3-4,4
|
1,0
1,0-3,1
|
2,04
0,3-4,4
| |
Régression complète des symptômes % (#)
|
68% (236)
|
84,4% (38)
|
74,9% (134)
|
74,4% (32)
|
56,5% (35)
|
66,3% (161)
| |
Régression des symptômes (semaines)
plage (semaines)
|
6,14
0,1-197,7+
|
2,14
0,1-126,7+
|
6,3
0,1-172,1+
|
4,57
0,1-262,1+
|
4,14
0,1-121,9+
|
8,7
0,1+-226,0+
| |
+ représente une observation censurée
|
|
Endocrinopathies d'origine immunologique
| |
|
Thérapie
|
Monothérapie
|
Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 3 mg/kg ou 240 mg + Ipi 1 mg/kg
|
Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chimio
|
Nivo 240 mg + Cabo 40 mg
|
Nivo + Chimio
| |
|
#
|
5018
|
448
|
1488
|
358
|
320
|
1572
| |
Troubles de la fonction thyroïdienne
Incidence
% (#)
|
tous les grades
|
14,4% (723)
|
29,5% (132)
|
24,3% (361)
|
24,0% (86)
|
44,7% (143)
|
13,5% (212)
| |
1-2
|
14,2% (714)
|
27,9% (125)
|
23,1% (344)
|
23,7% (85)
|
43,75% (140)
|
13,4% (211)
| |
3-4
|
0,2% (9)
|
1,6% (7)
|
1,1% (17)
|
0,3% (1)
|
0,9% (3)
|
< 0,1% (1)
| |
5
|
0
|
0
|
0
|
0
|
0
|
0
| |
Hypophysite
Incidence
% (#)
|
tous les grades
|
0,4% (21)
|
8,7% (39)
|
3,4% (50)
|
1,4% (5)
|
0,6% (2)
|
< 0,1% (2)
| |
1-2
|
0,2% (11)
|
6,7% (30)
|
1,6% (24)
|
0,6% (2)
|
0,6% (2)
|
0
| |
3-4
|
0,2% (10)
|
2,0% (9)
|
1,7% (26)
|
0,8% (3)
|
0
|
< 0,1% (2)
| |
5
|
0
|
0
|
0
|
0
|
0
|
0
| |
Hypopituitarisme
Incidence
% (#)
|
tous les grades
|
0,2% (9)
|
1,3% (6)
|
1,5% (23)
|
0,8% (3)
|
0
|
0,6% (10)
| |
1-2
|
0,1% (7)
|
0,6% (3)
|
0,9% (14)
|
0,5% (2)
|
0
|
0,3% (5)
| |
3-4
|
< 0,1% (2)
|
0,7% (3)
|
0,6% (9)
|
0,3% (1)
|
0
|
0,3% (5)
| |
5
|
0
|
0
|
0
|
0
|
0
|
0
| |
Insuffisance surrénale Incidence
% (#)
|
tous les grades
|
0,8% (40)
|
4,2% (19)
|
5,2% (78)
|
4,2% (15)
|
4,4% (14)
|
0,8% (13)
| |
1-2
|
0,6% (29)
|
2,7% (12)
|
3,5% (52)
|
2,8% (10)
|
2,5% (8)
|
0,6% (9)
| |
3-4
|
0,2% (11)
|
1,5% (7)
|
1,7% (26)
|
1,4% (5)
|
1,9% (6)
|
0,3% (4)
| |
5
|
0
|
0
|
0
|
0
|
0
|
0
| |
Diabète sucré Incidence
% (#)
|
tous les grades
|
0,5% (26)
|
1,3% (6)
|
1,8% (27)
|
1,1% (4)
|
0
|
0,6% (10)
| |
1-2
|
0,2% (11)
|
0,2% (1)
|
1,1% (17)
|
0,6% (2)
|
0
|
0,3% (5)
| |
3-4
|
0,3% (15)
|
1,1% (5)
|
0,7% (10)
|
0,6% (2)
|
0
|
0,3% (5)
| |
5
|
0
|
0
|
0
|
0
|
0
|
0
| |
Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines)
|
10,14
0,1-129,1
|
8,0
0,1-118,0
|
9,1
0,1-102,4
|
14,07
1,9-75,4
|
12,14
2,0-89,7
|
14,5
0,1-124,3
| |
Interruption permanente
% (#)
|
tous les grades
|
0,5% (25)
|
2,9% (13)
|
2,2% (28)
|
2,2% (8)
|
1,3% (4)
|
0,7% (11)
| |
Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#)
|
40
|
39
|
80
|
7
|
6
|
11
| |
Dose initiale médiane (mg/kg)
plage (mg/kg)
|
0,87
0,4-2,8
|
1,0
0,4-9,3
|
0,99
0,4-12,9
|
1,01
0,6-1,8
|
1,22
0,5-2,5
|
1,0
0,7-11,2
| |
Durée totale médiane (semaines)
plage (semaines)
|
2,07
0,1-51,1
|
2,86
0,1-14,0
|
1,93
0,1-24,3
|
1,86
0,1-4,4
|
1,0
0,3-10,7
|
1,0
0,3-2,3
| |
Régression complète des symptômes % (#)
|
46,8% (376)
|
43,8% (70)
|
36,3% (163)
|
43,1% (44)
|
35,4% (52)
|
37,9% (89)
| |
Régression des symptômes (semaines)
plage (semaines)
|
56,57
0,14-204,4+
|
N.A.
0,4-155,4+
|
N.A.
0,3-201,6+
|
201,0
0,7-279,3+
|
N.A.
0,9-132,7+
|
N.A.
0,4-233,6+
| |
+ représente une observation censurée
|
|
Effets indésirables cutanés d'origine immunologique
| |
|
Thérapie
|
Monothérapie
|
Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 3 mg/kg ou 240 mg + Ipi 1 mg/kg
|
Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chimio
|
Nivo 240 mg + Cabo 40 mg
|
Nivo + Chimio
| |
|
#
|
5018
|
448
|
1488
|
358
|
320
|
1572
| |
Incidence
% (#)
|
tous les grades
|
38,2% (1915)
|
70,1% (314)
|
48,7% (724)
|
43,9% (157)
|
68,1% (218)
|
31,9% (501)
| |
1-2
|
36,8% (1845)
|
62,05% (278)
|
44,7% (665)
|
39,1% (140)
|
57,2% (183)
|
29,3% (460)
| |
3-4
|
1,4% (70)
|
8,0% (36)
|
4,0% (59)
|
4,7% (17)
|
10,9% (35)
|
2,6% (41)
| |
5
|
0
|
0
|
0
|
0
|
0
|
0
| |
Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines)
|
6,86
0,1-113,3
|
2,0
0,1-131,6
|
4,7
0,1-103,7
|
3,43
0,1-102,4
|
6,21
0,1-98,9
|
8,14
0,1-109,0
| |
Interruption permanente
% (#)
|
tous les grades
|
0,7% (35)
|
0,9% (4)
|
1,0% (15)
|
1,4% (5)
|
2,2% (7)
|
1,0% (16)
| |
Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#)
|
55
|
23
|
51
|
15
|
16
|
28
| |
Dose initiale médiane (mg/kg)
plage (mg/kg)
|
0,88
0,4-363,6
|
0,87
0,3-2,6
|
0,93
0,3-168
|
0,85
0,5-6,8
|
0,97
0,4-4717,0
|
0,96
0,4-320,5
| |
Durée totale médiane (semaines)
plage (semaines)
|
1,93
0,1-53,6
|
1,57
0,3-17,0
|
1,57
0,1-100,3
|
1,29
0,1-3,9
|
1,14
0,6-23,1
|
0,86
0,1-7,4
| |
Régression complète des symptômes % (#)
|
63,6% (1208)
|
65,9% (207)
|
70,4% (509)
|
80,8% (126)
|
63,3% (138)
|
67,2% (336)%
| |
Régression des symptômes (semaines)
plage (semaines)
|
18,14
0,1-192,7+
|
11,4
0,1-150,1+
|
11,7
0,1-195,0+
|
12,14
0,3-303,9+
|
21,14
0,1-130,6+
|
12,3
0,1-258,7+
| |
+ représente une observation censurée
|
|
Réactions à la perfusion d'origine immunologique
| |
|
Thérapie
|
Monothérapie
|
Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 3 mg/kg ou 240 mg + Ipi 1 mg/kg
|
Nivo 360 mg/kg + Ipi 1 mg/kg + Chimio
|
Nivo 240 mg + Cabo 40 mg
|
Nivo + Chimio
| |
|
#
|
5018
|
448
|
1488
|
358
|
320
|
1572
| |
Incidence
% (#)
|
tous les grades
|
4,6% (229)
|
4,2% (19)
|
6,2% (92)
|
8,4% (30)
|
3,4% (11)
|
9,5% (150)
| |
1-2
|
4,3% (215)
|
4,24% (19)
|
5,8% (87)
|
7,5% (27)
|
3,4% (11)
|
8,0% (126)
| |
3-4
|
0,3% (14)
|
0
|
0,3% (5)
|
0,8% (3)
|
0
|
1,5% (24)
| |
5
|
0
|
0
|
0
|
0
|
0
|
0
| |
Délai médian d'apparition (semaines) plage (semaines)
|
2,14
0,1-120,1
|
3,14
0,1-66,0
|
3,1
0,1-98,1
|
3,21
0,1-66,3
|
2,14
0,1-55,7
|
8,2
0,1-86,0
| |
Interruption permanente
% (#)
|
tous les grades
|
0,1% (5)
|
0
|
0,3% (5)
|
0,6% (2)
|
0
|
1,9% (30)
| |
Corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone) (#)
|
36
|
1
|
15
|
6
|
1
|
34
| |
Dose initiale médiane (mg/kg)
plage (mg/kg)
|
1,05
0,4-4,8
|
0,3
0,3-0,3
|
1,25
0,5-16,5
|
0,95
0,5-1,3
|
1,01
1,0-1,0
|
0,97
0,5-2,5
| |
Durée totale médiane (semaines)
plage (semaines)
|
0,14
0,1-23,6
|
0,14
0,1-0,1
|
0,1
0,1-0,3
|
0,21
0,1-0,4
|
0,14
0,1-0,1
|
0,14
0,1-11,1
| |
Régression complète des symptômes % (#)
|
92,1% (211)
|
78,9% (15)
|
92,4% (85)
|
93,3% (28)
|
100% (11)
|
97,3% (146)
| |
Régression des symptômes (semaines)
plage (semaines)
|
0,14
0,1-154,0+
|
0,29
0,1-131,1+
|
0,1
0,1-111,7+
|
0,14
0,1-253,0+
|
0,29
0,1-10,9
|
0,1
0,1-76,1+
| |
+ représente une observation censurée
|
Des réactions à la perfusion ont été plus souvent observées dans l'étude portant sur le LHc qu'avec les tumeurs solides. L'incidence des réactions à la perfusion dans l'étude CA209205 s'élevait à 12,9% (31/240) dans la population totale et 20,0% (16/80) dans la cohorte traitée par nivolumab à la suite d'une GCSA et de brentuximab védotine. Un cas (0,4%) avec un degré de gravité 3-4 a été rapporté.
Encéphalite d'origine immunologique
Un cas d'encéphalite (grade 4) est survenu chez un patient atteint de mélanome (0,2%) traité par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg après 51 jours d'exposition. L'événement a été résolu après l'administration de corticostéroïdes à forte dose.
Chez les patients atteints du CCR, du CRC, du MPM et du CEO traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence d'encéphalite (y compris l'encéphalite limbique) de tous grades a été de 0,7% (11/1488). Des cas de grade 3-4 ont été rapportés chez 0,6% (9/1488) des patients. Deux patients (2/1027) atteints du MPM sont décédés d'une encéphalite (grade 5).
Chez les patients atteints de CBNPC traités par nivolumab 360 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg et une chimiothérapie, l'incidence de l'encéphalite était de 0,6% (2/358) indépendamment du grade.
Parmi les patients ayant reçu nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines en association avec le cabozantinib 40 mg une fois par jour un cas d'encéphalite (grade 1) est survenu chez un patient atteint de CCR (0,3%) après 24 jours d'exposition et un cas d'encéphalite de grade 3 est survenu chez un patient atteint de CCR (0,3%) après 270 jours d'exposition. L'événement de grade 1 n'a pas nécessité de traitement et l'événement de grade 3 a été résolu après l'administration de médicaments immunomodulateurs.
Population pédiatrique
La sécurité du nivolumab en monothérapie (3 mg/kg toutes les 2 semaines) et en association avec l'ipilimumab (nivolumab 1 mg/kg ou 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, suivi de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines) a été évalué chez 97 patients pédiatriques âgés de ≥1 an à < 18 ans (y compris 53 patients âgés de 12 à < 18 ans) atteints de tumeurs solides ou hématologiques récidivantes ou réfractaires, y compris le mélanome avancé, dans l'étude clinique CA209070. Le profil de sécurité chez les patients pédiatriques était généralement similaire à celui observé chez les adultes traités par nivolumab en monothérapie ou en association avec l'ipilimumab. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé.
Les effets indésirables les plus fréquents (rapportés chez au moins 20% des patients pédiatriques) du nivolumab en monothérapie étaient la fatigue (35,9%) et la diminution de l'appétit (21,9%). La majorité des effets indésirables signalés avec le nivolumab en monothérapie étaient de gravité 1 ou 2, tandis que vingt-et-un patients (33%) ont présenté un ou plusieurs effets indésirables de gravité 3 à 4. On ne dispose pas de données sur la sécurité à long terme de l'utilisation du nivolumab chez les adolescents de 12 ans et plus.
Les effets indésirables les plus fréquents (rapportés chez au moins 20% des patients pédiatriques) du traitement par nivolumab en association avec l'ipilimumab étaient la fatigue (33,3%) et l'éruption maculopapuleuse (21,2%). La majorité des effets indésirables signalés pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab étaient de gravité 1 ou 2. Dix patients (30%) ont présenté un ou plusieurs effets indésirables de gravité 3 à 4.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
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