Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, Entresto se dissocie en sacubitril, qui est métabolisé en LBQ657, et en valsartan. Les concentrations plasmatiques maximales respectives sont atteintes après 0,5 heure, 2 heures et 1,5 heure. La biodisponibilité orale absolue de sacubitril et de valsartan est estimée à ≥60% et 23% respectivement.
Le valsartan contenu dans Entresto présente une biodisponibilité plus élevée que le valsartan dans d'autres formulations de comprimés commercialisées; 25,7 mg, 51,4 mg et 102,8 mg de valsartan dans Entresto correspondent à respectivement 40 mg, 80 mg et 160 mg de valsartan dans d'autres formulations de comprimés disponibles sur le marché.
Après administration deux fois par jour d'Entresto, les taux à l'état d'équilibre de sacubitril, LBQ657 et valsartan sont atteints après 3 jours. À l'état d'équilibre, il n'y a pas d'accumulation significative de sacubitril et de valsartan, tandis que l'accumulation du LBQ657 est multipliée par 1,6.
L'administration d'Entresto avec des aliments n'a pas d'influence cliniquement significative sur l'exposition systémique au sacubitril, au LBQ657 et au valsartan. Même si l'administration d'Entresto avec des aliments entraîne une réduction de l'exposition au valsartan, cette réduction n'est pas associée à une baisse cliniquement significative de l'effet thérapeutique. Entresto peut donc être administré indépendamment des repas.
Distribution
Entresto se lie dans une mesure importante aux protéines plasmatiques (94% à 97%). Une comparaison de l'exposition dans le plasma et le LCR a montré que le LBQ657 traverse la barrière hémato-encéphalique dans une faible mesure (0,28%). Le volume de distribution apparent d'Entresto se situe entre 107,8 l et 157,4 l.
Métabolisme
Le sacubitril est transformé rapidement en LBQ657 par l'activité des estérases, LBQ657 n'étant quant à lui pas métabolisé dans une mesure significative. Le valsartan est à peine métabolisé, puisque seuls 20% de la dose environ sont retrouvés en tant que métabolites. Un métabolite hydroxyle a été identifié dans le plasma à une concentration faible (< 10%). La métabolisation du sacubitril et du valsartan ne se faisant que dans une faible mesure via le système enzymatique CYP-450, l'administration concomitante de principes actifs ayant une influence sur le système enzymatique CYP-450 ne devrait pas avoir d'effet sur la pharmacocinétique.
Élimination
Après administration orale, le sacubitril est éliminé dans l'urine à 52–68% (principalement sous forme de LBQ657), le valsartan et ses métabolites l'étant à ~13%; 37–48% du sacubitril (principalement sous forme de LBQ657) et 86% du valsartan et de ses métabolites sont excrétés dans les fèces.
Le sacubitril, le LBQ657 et le valsartan sont éliminés du plasma avec une demi-vie d'élimination moyenne (T1/2) d'env. 1,43 heure, 11,48 heures et 9,90 heures, respectivement.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du sacubitril, du LBQ657 et du valsartan est linéaire dans la plage de doses étudiée (50 à 400 mg d'Entresto).
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés (plus de 65 ans)
L'exposition au LBQ657 et au valsartan est augmentée de 42% et 30% respectivement chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes. Cependant, cette augmentation n'est pas associée à des effets cliniquement pertinents et par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Enfants et adolescents (≥18 ans)
La pharmacocinétique du sacubitril/valsartan a été étudiée chez des patients pédiatriques atteints d'insuffisance cardiaque, âgés de 1 mois à < 1 an et de 1 an à < 18 ans. Il en ressort que le profil pharmacocinétique du sacubitril/valsartan est similaire chez les patients pédiatriques et adultes (voir «Propriétés/Effets»).
Insuffisance rénale
Une corrélation a été observée entre la fonction rénale et l'exposition systémique au LBQ657, mais pas au valsartan. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (60 ml/min/1,73 m2 ≤ DFGe < 90 ml/min/1,73 m2) à modérée (30 ml/min/1,73 m2 ≤ DFGe < 60 ml/min/1,73 m2), l'ASC du LBQ657 a été multipliée par 2. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. Une augmentation de l'ASC du LBQ657 de 2,7 fois a été observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73m2). Chez ces patients, une dose initiale de 50 mg deux fois par jour est recommandée. Il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration d'Entresto à ce groupe de patients.
Entresto est contre-indiqué chez les patients présentant un DFGe < 10 ml/min/1,73m2 (voir «Contre-indications»).
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients dialysés. Cependant, étant donné que le LBQ657 et le valsartan se lient dans une mesure importante aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'une dialyse les élimine efficacement.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, l'exposition au sacubitril a été multipliée respectivement par 1,5 et 3,4, l'exposition au LBQ657 respectivement par 1,5 et 1,9 et l'exposition au valsartan respectivement par 1,2 et 2,1, comparativement aux sujets sains appariés. Aucune adaptation posologique d'Entresto n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) y compris chez les patients atteints de maladies obstructives biliaires. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), les expériences cliniques étant limitées, il est recommandé de commencer par une dose de 50 mg deux fois par jour.
Entresto n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L'utilisation est donc déconseillée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Groupes ethniques
La pharmacocinétique d'Entresto (sacubitril, LBQ657 et valsartan) est comparable chez divers groupes ethniques (blancs, noirs, asiatiques, japonais et autres).
Sexe
La pharmacocinétique d'Entresto (sacubitril, LBQ657 et valsartan) est comparable chez les hommes et les femmes.