Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles (notamment des études portant sur les composants sacubitril et valsartan et/ou sur le sacubitril/valsartan) sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité, le potentiel carcinogène et la fertilité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Carcinogénicité, mutagenèse et toxicité génétique
Les études de carcinogénicité réalisées chez le rat et la souris avec le sacubitril et le valsartan n'ont pas révélé de potentiel cancérigène pour Entresto. Les doses de sacubitril étudiées (dose élevée de 1200 et 400 mg/kg/jour, respectivement, chez la souris et le rat) correspondaient environ à 29 et 19 fois la dose maximale recommandée pour l'être humain (MRHD, maximum recommended human dose) en mg/m2. Les doses de valsartan étudiées (dose élevée de 160 et 200 mg/kg/jour, respectivement, chez la souris et le rat) correspondaient environ à 4 et 10 fois la dose maximale recommandée pour l'être humain en mg/m2.
Dans des études de mutagénicité (test d'Ames) et de clastogénicité (aberration chromosomique (test de micronoyaux in vitro et in vivo sur lymphocytes de sang humain périphérique ou sur cellules CHO [chinese hamster ovary (ovaire de hamster chinois)]) avec Entresto, le sacubitril et le valsartan n'ont révélé aucun effet, que ce soit au niveau génique ou chromosomique.
Fertilité, reproduction et développement
Entresto n'a eu aucun effet sur la fertilité ou le développement embryonnaire précoce chez le rat à une dose pouvant atteindre 150 mg/kg/jour (≤1,0 fois et ≤0,18 fois la MRHD sur la base de l'ASC du valsartan et de LBQ657).
Le traitement par Entresto pendant l'organogenèse a entraîné une augmentation de la létalité embryo-fœtale à des doses ≥100 mg/kg/jour (≤0,72 fois la MRHD sur la base de l'ASC) chez le rat et à des doses ≥10 mg/kg/jour (2 fois et 0,03 fois la MRHD sur la base de l'ASC du valsartan et du LBQ657) chez le lapin. Sur la base d'une incidence faible d'hydrocéphalie fœtale associée à des doses toxiques maternelles, observée chez le lapin à une dose d'Entresto ≥10 mg/kg/jour, Entresto est tératogène.
Chez le lapin, un traitement par sacubitril associé à des doses toxiques maternelles (500 mg/kg/jour; 5,7 fois la MRHD sur la base de l'ASC du LBQ657) pendant l'organogenèse a entraîné une létalité et une toxicité embryo-fœtales (diminution du poids fœtal et retard de l'ossification fœtale). Le sacubitril n'a pas d'effet tératogène chez le rat et le lapin. Chez les rats traités par sacubitril, il n'y a pas eu d'indices de toxicité embryo-fœtale ou de tératogénicité. La dose sans effet nocif observé (No-observed-adverse-effect level, NOAEL) du sacubitril au niveau embryo-fœtal était d'au moins 750 mg/kg/jour chez le rat et de 200 mg/kg/jour chez le lapin (2,2 fois la MRHD sur la base de l'ASC du LBQ657).
Des études de développement prénatal et postnatal réalisées chez le rat à des doses de sacubitril allant jusqu'à 750 mg/kg/jour (2,2 fois la MRHD sur la base de l'ASC) et à des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour (0,86 fois la MRHD sur la base de l'ASC) portent à conclure qu'un traitement par Entresto pendant l'organogenèse, la gravidité et la phase de lactation peut avoir une influence sur le développement et la survie de la progéniture.
Autres résultats précliniques
Sacubitril/valsartan
Les effets d'Entresto sur les concentrations de bêta-amyloïde dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et le tissu cérébral ont été évalués chez des jeunes singes cynomolgus (âgés de 2 à 4 ans) traités pendant deux semaines par Entresto (50 mg/kg/jour). Dans cette étude, Entresto a eu chez les singes cynomolgus un effet pharmacodynamique sur la clairance de l'Aβ du LCR, ce qui a entraîné une élévation de l'Aβ 1–40, 1–42 et 1-38 dans le LCR; aucune élévation correspondante de l'Aβ dans le cerveau n'a été observée. En outre, dans une étude de toxicologie menée chez des singes cynomolgus traités pendant 39 semaines avec 300 mg d'Entresto/kg/jour (donnant lieu à une exposition systémique supérieure à celle atteinte sous 200 mg BID chez l'être humain), il n'y a pas eu d'accumulation de bêta-amyloïde dans le cerveau.
Essais de toxicités chez des animaux juvéniles
Sacubitril
Chez les rats juvéniles (post-partum, jours 7 à 70) traités par le sacubitril, il y a eu une réduction du développement de la masse osseuse et de l'allongement des os liés à l'âge à une exposition d'environ 2 fois l'ASC au métabolite actif du sacubitril, LBQ657, à une dose clinique pédiatrique de sacubitril/valsartan de 3,1 mg/kg, deux fois par jour. Le mécanisme de ces résultats chez le rat juvénile et, par conséquent, la pertinence pour la population pédiatrique chez l'homme ne sont pas connus. Une étude portant sur des rats adultes a montré une influence transitoire minimale sur la densité minérale osseuse. Aucun effet n'a été constaté sur d'autres paramètres pertinents pour la croissance osseuse, ce qui indique que le sacubitril n'a aucun effet important sur les os dans la population adulte de patients et dans des conditions normales. Une légère influence temporaire sur la phase précoce de la consolidation osseuse chez l'adulte due au sacubitril ne peut toutefois pas être exclue.
Valsartan
Chez les rats juvéniles (post-partum, jours 7 à 70) traités par le valsartan, des doses de 1 mg/kg/jour (environ 0,2 fois l'exposition ASC au valsartan à une dose de 3,1 mg/kg de sacubitril/valsartan, deux fois par jour) ont déjà entrainé des modifications rénales durables et irréversibles, en particuler une néphropathie tubulaire (parfois accompagnée d'une nécrose tubulaire) et une dilatation du bassinet. Ces modifications rénales constituent un effet pharmacologique excessif attendu des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et des antagonistes des récepteurs de type 1 de l'angiotensine II. De tels effets ont été observés lors du traitement de rats pendant les 13 premiers jours de vie. Cette période coïncide avec la 36e semaine de grossesse chez l'homme, qui peut parfois s'étendre chez l'homme, jusqu'à 44 semaines après la conception. La maturation fonctionnelle des reins est un processus continu au cours de la première année de vie chez l'homme. C'est pourquoi on ne peut exclure la pertinence clinique chez l'enfant de moins de 1 an; les données précliniques n'indiquent toutefois aucune préoccupation de sécurité pour l'enfant de plus de 1 an.