Propriétés/Effets

Code ATC: C03XA01
Mécanisme d’action
Groupe pharmacothérapeutique: antagonistes de la vasopressine
Le tolvaptan est un antagoniste de la vasopressine bloquant spécifiquement la liaison de l’arginine vasopressine (AVP) aux récepteurs V2 des parties distales du néphron. L’affinité du tolvaptan pour le récepteur V2 humain est 1,8 fois supérieure à celle de l’AVP endogène.
Pharmacodynamique
Les effets pharmacodynamiques du tolvaptan ont été établis chez des volontaires sains et chez des patients atteints de PKRAD présentant une MRC de stade 1 à 4. Les effets sur la clairance de l’eau libre et le volume urinaire se manifestent à tous les stades de la MRC. Des effets plus faibles sont cependant observés aux stades plus avancés, ce qui concorde avec la diminution du nombre de néphrons pleinement fonctionnels. Des réductions aigües du volume rénal total moyen ont également été observées après trois semaines de traitement à tous les stades de la MRC; elles allaient de -4,6% pour la MRC de stade 1 à -1,9% pour la MRC de stade 4.
Efficacité clinique
Le programme clinique de développement des comprimés de tolvaptan pour le traitement de la PKRAD s’est concentré principalement sur une seule étude pivot de phase III, multinationale, randomisée, contrôlée contre placebo, dans laquelle la sécurité et l’efficacité à long terme d’un schéma posologique à doses fractionnées orales de tolvaptan (oscillant entre 60 mg/jour et 120 mg/jour) ont été comparées à celles d’un placebo chez 1’445 patients adultes atteints de PKRAD. Au total, 14 études cliniques portant sur le tolvaptan ont été menées dans le monde pour le traitement de la PKRAD, dont 8 études aux États-Unis, 1 aux Pays-Bas, 3 au Japon, 1 en Corée ainsi que l’étude d'homologation pivot multinationale de phase III.
L’étude pivot de phase III (TEMPO 3:4; 156-04-251) a inclus des patients provenant de 129 centres d’investigation d’Amérique du Nord et du Sud, du Japon, d’Europe et d’autres pays. L’objectif principal de cette étude était d’évaluer l’efficacité à long terme du tolvaptan dans la PKRAD à l’aide du taux de variation (%) du volume rénal total (VRT) chez les patients traités par le tolvaptan par rapport aux patients recevant un placebo. Dans cette étude, au total 1’445 patients adultes (âgés de 18 à 50 ans) atteints de PKRAD débutante avec des signes d’évolution rapide (répondant aux critères modifiés de Ravine, volume rénal total ≥750 ml, clairance estimée de la créatinine ≥ 60 ml/min) ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir le tolvaptan ou un placebo. Les patients ont été traités pendant une durée maximale de trois ans.
Les groupes tolvaptan (n=961) et placebo (n=484) étaient équilibrés en termes de sexe et l’âge moyen était de 39 ans. Les critères d’inclusion ont permis d’identifier les patients qui, à l'instauration du traitement, présentaient une progression précoce de la maladie. À l'instauration du traitement, les patients avaient un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) moyen de 82 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI), 79% des patients présentaient une hypertension et le volume rénal total moyen était de 1’692 ml (972 ml/m après ajustement en fonction de la taille). Environ 35% des patients présentaient une MRC de stade 1, 48% une MRC de stade 2 et 17% une MRC de stade 3 (DFGeCKD-EPI). Ces critères étaient utiles pour inclure dans la population de l’étude les patients dont la maladie progressait rapidement. L’analyse de sous-groupes basée sur des critères de stratification (âge, volume rénal total, DFG, albuminurie, hypertension) indiquait cependant que la présence de tels facteurs de risque à un jeune âge est prédictive d’une progression plus rapide de la maladie.
Les résultats du critère principal d’évaluation, à savoir le taux de variation du volume rénal total chez les patients randomisés dans le groupe tolvaptan (normalisé sous forme de pourcentage) par rapport au taux de variation chez les patients du groupe placebo, étaient statistiquement très significatifs. Le taux d’augmentation du volume rénal total sur trois ans était significativement plus faible chez les patients traités par le tolvaptan que chez ceux ayant reçu le placebo: 2,80% par an contre 5,51% par an (rapport des moyennes géométriques: 0,974; IC à 95%: 0,969 à 0,980; p < 0,0001).
Les critères secondaires d’évaluation prédéfinis ont été analysés de façon séquentielle. Le principal critère d’évaluation secondaire composite (progression de la PKRAD) était le délai de survenue de différents événements de progression clinique:
1) dégradation de la fonction rénale (définie comme une réduction persistante [reproduite pendant au moins deux semaines] de 25% de la réciproque du taux de créatinine sérique pendant le traitement [entre la fin de la titration et la dernière visite réalisée au cours de la période de traitement])
2) douleur rénale cliniquement significative (définie comme un état nécessitant un arrêt de travail, des antalgiques de secours, des narcotiques et anti-nociceptifs, des interventions radiologiques ou chirurgicales)
3) aggravation d’une hypertension
4) aggravation d’une albuminurie
Le taux relatif d’événements liés à la PKRAD a diminué de 13,5% chez les patients traités par le tolvaptan (risque relatif: 0,87; IC à 95%: 0,78 à 0,97; p = 0,0095).
Le résultat du principal critère d’évaluation secondaire composite est essentiellement attribué à des effets sur la dégradation de la fonction rénale et sur la douleur rénale cliniquement significative. La probabilité des événements liés à la fonction rénale étaient inférieure de 61,4% avec le tolvaptan comparé au placebo (risque relatif: 0,39; IC à 95%: 0,26 à 0,57; valeur nominale de p < 0,0001), tandis que la probabilité des événements liés à une douleur rénale étaient inférieure de 35,8% chez les patients traités par tolvaptan (risque relatif: 0,64; IC à 95%: 0,47 à 0,89; valeur nominale de p = 0,007). En revanche, le tolvaptan n’a pas eu d’effets sur la progression de l’hypertension ou de l’albuminurie.
À ce jour, il n’existe pas de données indiquant si le traitement au long cours par le tolvaptan ralentit la perte de la fonction rénale et a un impact sur l’évolution clinique de la PKRAD, notamment en retardant l’apparition d’une insuffisance rénale terminale.
Il n’a pas été effectué de génotypage pour différencier les patients atteints de PKRAD de type 1 et de type 2 et l’on ignore si l’efficacité du tolvaptan est comparable dans ces sous-groupes.
L’essai 156-13-210, multicentrique, internationale, en double aveugle, de phase 3, à retrait randomisé et contrôlé contre placebo, a comparé l’efficacité et la sécurité du tolvaptan (45 mg/jour à 120 mg/jour) par rapport à un placebo chez des patients en mesure de tolérer le tolvaptan pendant une période de titration et de préinclusion de cinq semaines sous tolvaptan. L’étude a utilisé un schéma de retrait randomisé pour enrichir l’étude en patients tolérant le tolvaptan pendant une période de prérandomisation en simple aveugle de 5 semaines, consistant en une période de titration de 2 semaines et une période de préinclusion de 3 semaines. Le schéma a été utilisé pour minimiser l’impact des arrêts précoces et des données manquantes sur les critères d’évaluation de l’étude.
Au total, 1’370 patients (âgés de 18 à 65 ans) atteints d’insuffisance rénale chronique (IRC) ayant un DFGe compris entre 25 ml/min/1,73 m2 et 65 ml/min/1,73 m2 si âgés de moins de 56 ans, ou un DFGe entre 25 ml/min/1,73 m2 et 44 ml/min/1,73 m2, plus une diminution du DFGe > 2,0 ml/min/1,73 m2/an si âgés de 56 à 65 ans, ont été randomisés pour le tolvaptan (n = 683) ou le placebo (n = 687) et traités pendant une période de 12 mois.
Pour les sujets randomisés, le débit moyen de filtration glomérulaire estimé (DFGe) était de 41 ml/min/1,73 m2 (formule IRC-EPI) au début de l’étude et le volume rénal total (Total Kidney Volume; VRT) historique, disponible chez 318 sujets (23 %), de 2’026 ml en moyenne. Environ 5 %, 75 % et 20 % avaient un DFGe d’au moins 60 ml/min/1,73 m2 ou plus (IRC stade 2), ou moins de 60 ml/min/1,73 m2 et plus de 30 ml/min/1,73 m2 (IRC stade 3) ou moins de 30 ml/min/1,73 m2, mais supérieur à 15 ml/min/1,73 m2 (IRC stade 4), respectivement. L’IRC stade 3 peut encore être subdivisée en stade 3a, 30 % (DFGe 45 ml/min/1,73 m2 à moins de 60 ml/min/1,73 m2) et stade 3 b, 45 % (DFGe entre 30 et 45 ml/min/1,73 m2).
Le critère d’évaluation principal de l’étude était la variation du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) entre les valeurs initiales sans traitement et l’évaluation post-traitement. Chez les patients traités par tolvaptan, la réduction du DFGe était significativement inférieure à celle des patients ayant reçu le placebo (p < 0,0001). La différence de la variation du DFGe liée au traitement observée dans cette étude est de 1,27 ml/min/1,73 m2, ce qui représente une réduction de 35 % de la moyenne des moindres carrés du changement de DFGe de -2,34 ml/min/1,73 m2 dans le groupe tolvaptan comparativement à -3,61 ml/min/1,73 m2 dans le groupe placebo, observé sur un an. Le principal critère d’évaluation secondaire était une comparaison de l’efficacité du traitement par tolvaptan par comparaison avec le placebo concernant la réduction du déclin de la pente du DFGe sur l’année, telle que définie par tous les points de mesure dans l’étude. Ces données ont également montré un bénéfice significatif du tolvaptan par rapport au placebo (p < 0,0001).
L’analyse en sous-groupes des critères d’évaluation primaire et secondaire, en fonction du stade de MRC, a mis en évidence que chez les sujets aux stades 2, 3a, 3 b et 4 à l’inclusion, les effets du traitement par rapport au placebo étaient similaires et homogènes.
Une analyse de sous-groupe préspécifiée a suggéré que le tolvaptan avait moins d’effet chez les patients âgés de plus de 55 ans, un petit sous-groupe avec un taux de déclin du DFGe notablement plus lent.