Interactions

Influence d’autres substances sur la pharmacocinétique du tolvaptan
Inhibiteurs du CYP3A
L’administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs modérés (p. ex. amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fosamprénavir, imatinib, vérapamil) ou des inhibiteurs puissants du CYP3A (p. ex. itraconazole, kétoconazole, ritonavir, clarithromycine) augmente l’exposition au tolvaptan. L’administration concomitante de tolvaptan et de kétoconazole a entraîné une augmentation de 440% de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) et une augmentation de 248% de la concentration plasmatique maximale (Cmax) observée du tolvaptan.
L’administration concomitante de tolvaptan et de jus de pamplemousse, un inhibiteur modéré à puissant du CYP3A, a doublé les concentrations maximales de tolvaptan (Cmax). Le tolvaptan ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse.
Si la prise concomitante d’inhibiteurs modérés à puissants du CYP3A est absolument nécessaire, il est recommandé de réduire la dose de tolvaptan (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). La plus grande prudence est recommandée chez les patients traités par des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A, en particulier lorsque les inhibiteurs sont pris plus d’une fois par jour.
Inducteurs du CYP3A et de la P-gp
L’administration concomitante de médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A (p. ex. rifampicine) diminue l’exposition au tolvaptan et son efficacité. L’administration concomitante de tolvaptan et de rifampicine réduit la Cmax et l’AUC du tolvaptan d’environ 85%. Par conséquent, l’administration concomitante de tolvaptan et d’inducteurs puissants du CYP3A et de la P-gp (p. ex. rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénytoïne, carbamazépine et millepertuis) doit être évitée.
Administration concomitante avec des médicaments augmentant la natrémie
Il n’existe pas de données issues d’études contrôlées concernant l’administration concomitante de tolvaptan et de solutions hypertoniques de chlorure de sodium, de formulations orales de sodium et de médicaments augmentant la natrémie. Les médicaments ayant une teneur élevée en sodium, tels que les préparations antalgiques effervescentes et certains médicaments contenant du sodium utilisés dans le traitement des troubles digestifs, peuvent également augmenter la natrémie. L’administration concomitante de tolvaptan et de médicaments augmentant la natrémie peut accroître le risque d’hypernatrémie (voir rubrique «Mises en garde et précautions») et n’est donc pas recommandée.
Diurétiques
Aucune étude approfondie n’a été réalisée avec le tolvaptan en association aux diurétiques dans la PKRAD. Bien que l’administration concomitante de tolvaptan et de diurétiques de l’anse et de diurétiques thiazidiques ne semble pas avoir d’effet synergique ou additif, toutes les classes de médicaments peuvent provoquer une déshydratation sévère qui constitue un facteur de risque d’insuffisance rénale. En cas de signes de déshydratation ou d’insuffisance rénale, des mesures appropriées doivent être prises telles que l’interruption du traitement ou la réduction de la dose de tolvaptan et/ou des diurétiques, l’augmentation de l’apport hydrique, l’évaluation et le traitement d’autres causes éventuelles d’insuffisance rénale ou de déshydratation.
Influence du tolvaptan sur la pharmacocinétique d’autres substances
Substrats du CYP3A
L’administration concomitante de tolvaptan et de substrats du CYP3A peut augmenter l’exposition à ces substrats du CYP3A. Le tolvaptan a augmenté la concentration plasmatique de lovastatine et l’exposition à cette dernière d’un facteur 1,3 à 1,5, tandis qu’il n’a pratiquement pas influencé la concentration plasmatique de l’amiodarone. La prudence est donc de mise lors de l’administration concomitante de tolvaptan et de substrats du CYP3A, notamment lorsqu’il s’agit de substances ayant une fenêtre thérapeutique étroite.
Substrats du CYP2C9
L’administration concomitante de tolvaptan et de warfarine a entraîné une légère augmentation (d’un facteur 1,09) de l’exposition à la warfarine. Un effet d’interaction plus prononcé est possible à la dose thérapeutique maximale de tolvaptan. La prudence est donc de mise lors de l’administration concomitante de tolvaptan et de substrats du CYP2C9 ayant une fenêtre thérapeutique étroite (p. ex. phénytoïne).
Substrats des transporteurs
Substrats de la glycoprotéine P: Les études in vitro indiquent que le tolvaptan est un substrat et un inhibiteur compétitif de la glycoprotéine P (Pgp). Les concentrations de la digoxine à l’état d’équilibre ont été augmentées (1,3 fois pour la concentration plasmatique maximale observée [Cmax] et 1,2 fois pour l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps entre deux administrations [AUCt]) après l’administration concomitante répétée d’une dose de 60 mg de tolvaptan une fois par jour. Les patients recevant de la digoxine ou d’autres substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite (par exemple le dabigatran) doivent donc être traités avec précaution et surveillés afin de rechercher d’éventuels effets majorés pendant le traitement par tolvaptan.
OATP1B1/OAT3/BCRP et OCT1 : Les études in vitro indiquent que le tolvaptan ou son métabolite oxobutyrique peuvent potentiellement inhiber les transporteurs OATP1B1, OAT3, BCRP et OCT1.
L’administration concomitante de tolvaptan (90 mg) et de rosuvastatine (5 mg), un substrat de la BCRP, a augmenté la Cmax et l’ASCt de la rosuvastatine de 54 % et 69 %, respectivement. Si des substrats de la BCRP (par exemple la sulfasalazine) sont administrés en concomitance avec le tolvaptan, les patients doivent être traités avec précaution et surveillés afin de rechercher d’éventuels effets majorés de ces médicaments.
L’administration de rosuvastatine (substrat de l’OATP1B1) ou de furosémide (substrat de l’OAT3) à des sujets sains présentant des concentrations plasmatiques élevées du métabolite acide oxobutyrique (inhibiteur de l’OATP1B1 et de l’OAT3) n’a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la rosuvastatine ou du furosémide.
Les statines fréquemment utilisées dans l’étude pivot de phase III du tolvaptan (p. ex. rosuvastatine et pitavastatine) sont des substrats de l’OATP1B1 ou de l’OATP1B3. Aucune différence dans le profil des effets indésirables n’a cependant été observée au cours de l’étude pivot de phase III réalisée avec le tolvaptan dans la PKRAD.
En cas d’administration concomitante de substrats de l’OCT1 (par exemple la metformine) et de tolvaptan, les patients doivent être traités avec prudence et surveillés pour détecter les effets majorés de ces médicaments.
Antihypertenseurs diurétiques ou non diurétiques
La pression artérielle en position debout n’a pas été mesurée en routine dans les études sur la PKRAD. Par conséquent, un risque d’hypotension orthostatique/posturale due à une interaction pharmacodynamique avec le tolvaptan ne peut pas être exclu.
Administration concomitante avec des analogues de la vasopressine
En plus de son effet sur l’aquarèse rénale, le tolvaptan peut inhiber les récepteurs vasculaires V2 de la vasopressine impliqués dans la libération des facteurs de coagulation (p. ex. facteur de von Willebrand) à partir des cellules endothéliales. Par conséquent, en cas d’administration concomitante avec le tolvaptan, l’action des analogues de la vasopressine tels que la desmopressine peut être diminuée chez les patients qui sont traités par ce type d’analogues pour prévenir ou contrôler des hémorragies. L’administration de Jinarc avec des analogues de la vasopressine n’est pas recommandée.
Consommation de tabac et d’alcool
Les données relatives à la consommation de tabac ou d’alcool dans les études sur la PKRAD sont trop limitées pour déterminer les effets possibles du tabac ou de l’alcool sur l’efficacité et la sécurité du traitement par le tolvaptan dans la PKRAD.