Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, le tolvaptan est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 2 heures environ. La biodisponibilité absolue du tolvaptan est d’environ 56%.
L’administration concomitante de tolvaptan et d’un repas riche en graisses a augmenté les concentrations maximales de tolvaptan d’un facteur allant jusqu’à 2, mais n’a pas modifié l’AUC. Bien que la pertinence clinique de cette observation ne soit pas connue, il est recommandé de prendre la dose matinale à jeun, afin de ne pas accroître inutilement le risque d’augmentation de la concentration maximale (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
Après l’administration orale de doses uniques ³ 300 mg, les concentrations plasmatiques maximales semblent atteindre un plateau, éventuellement lié à une saturation de l’absorption.
Distribution
Le tolvaptan se lie de façon réversible (98%) aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution du tolvaptan est dose-dépendant. Selon un modèle de population, le Vc/F estimé est de 142 l (CV 36%) avec toutes les posologies et de 163 l (CV 34%) avec la dose quotidienne de 120 mg.
Métabolisme Le tolvaptan est essentiellement éliminé sous forme de métabolites, presque exclusivement par le CYP3A. Quatorze métabolites ont été identifiés dans le plasma, les urines et les selles; tous, sauf un, étaient métabolisés par le CYP3A. Il existe en outre d’autres métabolites non encore identifiés en petites quantités. Dans une étude de bilan de masse, l’acide oxobutyrique a été identifié comme le principal métabolite dans le plasma, où il a représenté 52,5% de la radioactivité totale, tandis que le tolvaptan n’a représenté que 2,8% de la radioactivité totale dans le plasma. Tous les autres métabolites sont présents à des concentrations plasmatiques inférieures au tolvaptan. Tous les métabolites identifiés présentent une activité antagoniste nulle ou faible sur les récepteurs V2 humains par rapport au tolvaptan.
Élimination
La demi-vie d’élimination terminale du tolvaptan est d’environ 8 heures et les concentrations de tolvaptan à l’état d’équilibre sont atteintes après la première dose. Le principal métabolite, l’acide oxobutyrique, a une demi-vie de ~180 heures et s’accumule donc fortement à l’état d’équilibre.
Dans une étude de bilan de masse réalisée avec du tolvaptan radiomarqué, 40% de la dose radioactive ont été retrouvés dans les urines. Moins de 1% de la dose a été excrété sous forme de principe actif inchangé dans les urines, le reste ayant été éliminé sous forme de métabolites. 59% de la dose radioactive ont été retrouvés dans les fèces. Dans les fèces, 13,7% de la dose ont été éliminés sous forme de principe actif inchangé, 9% sous forme d’acide hydroxybutyrique (le principal métabolite) et le reste sous forme d’autres métabolites.
Linéarité/non-linéarité
Après administration orale de doses uniques, la Cmax a augmenté de manière moins que doses-proportionnelles, à des doses comprises entre 30 mg et 240 mg, et a atteint un plateau à des doses comprises entre 240 mg et 480 mg. L’AUC augmente de façon linéaire.
Après administration de doses répétées de 300 mg une fois par jour, l’AUC du tolvaptan n’a été augmentée que d’un facteur 6,4 par rapport à l’AUC observée après une dose de 30 mg. La concentration de tolvaptan (AUC) augmente de façon linéaire chez les patients souffrant de PKRAD recevant des doses fractionnées de 30 mg/j, 60 mg/j et 120 mg/j.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L’effet d’une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du tolvaptan a été évalué chez 87 patients présentant des hépatopathies d’étiologies diverses. Aucune modification cliniquement significative de la clairance n’a été observée pour les doses comprises entre 5 mg et 60 mg. Les informations disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sont très limitées.
Une analyse pharmacocinétique de population chez les patients présentant un œdème hépatique a montré que l’AUC du tolvaptan était respectivement 3,1 et 2,3 fois plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh) que chez les volontaires sains.
Troubles de la fonction rénale
Dans une analyse pharmacocinétique de population, les concentrations de tolvaptan étaient plus élevées chez des patients atteints de PKRAD que chez les volontaires sains lorsque la fonction rénale se dégradait et que le DFGe descendait au-dessous de 60 ml/min/1,73 m2. Une diminution du DFGeCKD-EPI de 72,2 à 9,79 (ml/min/1,73 m2) était associée à une réduction de 32% de la clairance corporelle totale.
Patients âgés
L’âge n’a pas d’influence significative sur la clairance du tolvaptan.